Co wywołuje raka wątrobowokomórkowego?

Istnieje wiele znanych czynników rakotwórczych, które mogą powodować nowotwory u zwierząt w eksperymentach, ale ich rola w rozwoju nowotworów u ludzi nie została ustalona. Do takich czynników rakotwórczych należą beta-dimetyloaminoazobenzen (żółty barwnik), nitrozoaminy, aflatoksyna i alkaloidy starca.

Proces karcynogenezy od inicjacji do progresji i rozwoju objawów klinicznych ma wiele etapów. Substancja rakotwórcza wiąże się z DNA za pomocą wiązań kowalencyjnych. Rozwój raka zależy od zdolności komórek gospodarza do naprawy DNA lub tolerancji na karcynogenezę.

Związek z marskością wątroby

Marskość wątroby, niezależnie od jej etiologii, można uznać za stan przedrakowy. Rozrost guzkowy przechodzi w raka. Dysplazja hepatocytów, która objawia się zwiększeniem ich wielkości, polimorfizmem jądrowym i obecnością komórek wielojądrowych, dotyczy grup komórek lub całych węzłów i może być pośrednim etapem rozwoju nowotworu. Dysplazja występuje u 60% pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym na tle marskości wątroby i tylko u 10% pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym bez marskości. W marskości z wysoką aktywnością proliferacyjną hepatocytów istnieje większe ryzyko raka wątroby. Ponadto karcynogeneza może być związana z defektem genetycznym pewnego klonu komórek.

Pierwotne nowotwory wątroby

	Łagodny	Złośliwy
Hepatocytarny	Gruczolak	Rak wątrobowokomórkowy Rak włóknisto-płytkowy Hepatoblastoma
Żółciowy	Gruczolak Torbielakogruczilak Brodawczak	Rak dróg żółciowych Mieszany rak wątrobowo-przewodzący Gruczolakorak torbielowaty
Mezodermalny	Naczyniak krwionośny	Mięsak naczyniowy (hemangioendotelioma) Hemangioendotelioma nabłonkowa Mięsak
Inni	Hamartoma mezenchymalna Lipoma Włókniak

Występowanie pierwotnego raka wątroby na świecie

Obszar geograficzny	Częstotliwość na 100 000 mężczyzn rocznie
Grupa 1
Mozambik	98,2
Chiny	17,0
Republika Południowej Afryki	14.2
Hawaje	7.2
Nigeria	5.9
Singapur	5.5
Uganda	5.5

Grupa 2
Japonia	4.6
Dania	3.4
Grupa 3
Anglia i Walia	3.0
USA	2.7
Chile	2.6
Szwecja	2.6
Islandia	2,5
Jamajka	2,3
Portoryko	2.1
Kolumbia	2.0
Jugosławia	1.9

W jednym badaniu 1073 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, 658 (61,3%) miało również marskość wątroby. Jednak 30% afrykańskich pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym związanym z zapaleniem wątroby typu B nie miało marskości wątroby. W Wielkiej Brytanii około 30% pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym nie rozwinęło marskości wątroby; przeżywalność w tej grupie pacjentów była stosunkowo wysoka.

Istnieją znaczące różnice geograficzne w częstości występowania raka u pacjentów z marskością wątroby. Częstość występowania tej kombinacji jest szczególnie wysoka w Republice Południowej Afryki i Indonezji, gdzie rak rozwija się u ponad 30% pacjentów z marskością wątroby, podczas gdy w Indiach, Wielkiej Brytanii i Ameryce Północnej częstość występowania marskości wątroby i raka wątroby wynosi około 10-20%.

Połączenie z wirusami

W wirusowej chorobie wątroby rak wątrobowokomórkowy rozwija się na tle przewlekłego zapalenia wątroby i marskości. Prawie wszyscy pacjenci z wirusowym rakiem wątrobowokomórkowym mają współistniejącą marskość wątroby. Martwica i zwiększona aktywność mitotyczna hepatocytów przyczyniają się do rozwoju węzłów regeneracyjnych, co w pewnych warunkach prowadzi do dysplazji hepatocytów i rozwoju raka. Chociaż w większości przypadków rak jest poprzedzony regeneracją guzkową i marskością wątroby, guz może również rozwijać się bez współistniejącej marskości. W takich przypadkach, przez analogię do przewlekłego zapalenia wątroby świstaka (wywołanego przez przedstawiciela rodziny hepadnawirusów, który jest bliski wirusowi zapalenia wątroby typu B), martwica i stan zapalny są niezbędnymi warunkami rozwoju raka.

Link do wirusa zapalenia wątroby typu B

Według światowych statystyk, częstość występowania nosicielstwa HBV koreluje z częstością występowania raka wątrobowokomórkowego. Najwyższą częstość występowania raka wątrobowokomórkowego obserwuje się w krajach o największej liczbie nosicieli HBV. Wykazano, że ryzyko raka wątrobowokomórkowego u nosicieli HBV jest wyższe niż w populacji. Udowodniono etiologiczną rolę innych przedstawicieli rodziny hepadnawirusów, takich jak wirus zapalenia wątroby świstaka, w rozwoju raka wątrobowokomórkowego. DNA HBV znajduje się w tkance raka wątrobowokomórkowego.

Karcynogeneza to wieloetapowy proces obejmujący zarówno wirusa, jak i organizm gospodarza. Końcowym rezultatem tego procesu jest dezorganizacja i restrukturyzacja DNA hepatocytów. W zapaleniu wątroby typu B wirus integruje się z chromosomalnym DNA gospodarza, ale molekularny mechanizm rakotwórczego działania HBV pozostaje niejasny. Integracji towarzyszą delecje chromosomowe i translokacje, które wpływają na wzrost i różnicowanie komórek (mutageneza insercyjna). Jednak delecje nie odpowiadają miejscom integracji wirusowego DNA, a w 15% przypadków raka sekwencje genomu wirusowego nie są wykrywane w tkance guza. Wykazano, że integracji DNA HBV z genomem gospodarza nie towarzyszy ani zwiększona ekspresja określonego protoonkogenu, ani delecje określonego regionu genomu niosącego potencjalny antyonkogen. Natura integracji z genomem komórki gospodarza nie jest stała, a genom wirusa u różnych pacjentów może integrować się z różnymi regionami DNA komórki guza.

Antygen X wirusa HBV jest uważany za transaktywator zwiększający szybkość transkrypcji onkogenu.

Białko pre-S otoczki HBV może gromadzić się w ilościach toksycznych wystarczających do wywołania rozwoju guza. Zwiększona produkcja białka pre-S HBV u myszy transgenicznych prowadzi do ciężkiego zapalenia wątroby i regeneracji z późniejszym rozwojem guza. Dysregulacja ekspresji białka otoczki HBV może wynikać z integracji z DNA komórki gospodarza.

Integracja DNA HBV powoduje translokację genów supresorowych guza na chromosomie 17. Tak więc geny supresorowe guza, takie jak onkogen p53 na chromosomie 17, mogą odgrywać ważną rolę w zależnej od HBV hepatokarcynogenezie. Transformujący czynnik wzrostu a (TGF-a) jest nadmiernie ekspresjonowany u 80% pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym. Może działać jako kofaktor. Badania histochemiczne pokazują, że TGF-a jest zlokalizowany w tych samych hepatocytach co HBsAg, ale nie występuje w komórkach nowotworowych.

Najistotniejszym stanem przednowotworowym jest przewlekłe zapalenie wątroby typu B, którego skutkiem jest marskość wątroby. HBV prowadzi do rozwoju raka poprzez integrację, transaktywację, mutacje genów supresorowych nowotworu i wzrost poziomu TGF-a.

U nosicieli HBsAg zakażonych wirusem HDV rak wątrobowokomórkowy występuje rzadziej, prawdopodobnie ze względu na supresyjne działanie wirusa HDV.

Link do wirusa zapalenia wątroby typu C

Istnieje wyraźny związek między częstością występowania zakażenia HCV a rozpowszechnieniem raka wątrobowokomórkowego. W Japonii przeciwciała anty-HCV są wykrywane w surowicy większości pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, a około połowa przypadków ma historię transfuzji krwi. Wyraźną korelację między częstością występowania raka wątrobowokomórkowego i HCV obserwuje się również we Włoszech, Hiszpanii, Republice Południowej Afryki i Stanach Zjednoczonych. Rola HCV w rozwoju raka wątrobowokomórkowego jest niewielka w regionach endemicznych dla zakażenia HBV, takich jak Hongkong. Na wyniki badań epidemiologicznych wpłynęło wprowadzenie dokładniejszych metod diagnostycznych zakażenia HCV niż testy pierwszej generacji. Tak więc częstość występowania zakażenia HCV w raku wątrobowokomórkowym w Republice Południowej Afryki wyniosła 19,5%, a nie 46,1%. W Stanach Zjednoczonych u 43% pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HBsAg-ujemny) wykryto przeciwciała anty-HCV przy użyciu systemów testowych drugiej generacji lub HCV RNA w surowicy i wątrobie. HCV wydaje się odgrywać ważniejszą rolę etiologiczną w rozwoju raka wątrobowokomórkowego niż HBV. Częstość występowania raka wątrobowokomórkowego u pacjentów z przeciwciałami anty-HCV jest 4 razy wyższa niż u nosicieli HBsAg. Rozwój raka wątrobowokomórkowego w zakażeniu HCV nie zależy od genotypu wirusa.

Niska częstość występowania raka wątrobowokomórkowego związanego z HCV w Stanach Zjednoczonych w porównaniu z Japonią jest związana z wiekiem pacjentów. Rak wątrobowokomórkowy rozwija się dopiero 10-29 lat po zakażeniu. W Japonii zakażenie HCV prawdopodobnie wystąpiło głównie we wczesnym dzieciństwie poprzez zastrzyki przy użyciu niejałowych strzykawek. Amerykanie byli zakażani głównie w wieku dorosłym (narkomania, transfuzja krwi), a rak wątrobowokomórkowy nie miał czasu rozwinąć się w ciągu ich życia.

W przeciwieństwie do HBV, HCV jest wirusem zawierającym RNA, nie posiada enzymu odwrotnej transkryptazy i nie jest w stanie zintegrować się z genomem komórki gospodarza. Proces rozwoju raka wątrobowokomórkowego jest niejasny; najwyraźniej zachodzi na tle marskiej transformacji wątroby. Jednak genom HCV można wykryć w guzie i otaczającej tkance wątroby u tych pacjentów.

Może istnieć interakcja między wirusami HBV i HCV w rozwoju raka wątrobowokomórkowego, ponieważ u pacjentów z koinfekcją wirusami HCV i HBV (HBsAg-dodatni) rak wątrobowokomórkowy rozwija się częściej niż u pacjentów z wyłącznie przeciwciałami anty-HCV.

Nosiciele wirusa HCV, podobnie jak nosiciele wirusa HBV, powinni regularnie poddawać się badaniom przesiewowym w kierunku raka wątrobowokomórkowego za pomocą badania ultrasonograficznego i oznaczania stężenia alfa-fetoproteiny (alfa-FP) w surowicy.

Związek ze spożyciem alkoholu

W Europie Północnej i Ameryce Północnej ryzyko rozwoju pierwotnego raka wątrobowokomórkowego jest czterokrotnie wyższe wśród alkoholików, zwłaszcza starszych. Zawsze wykazują objawy marskości wątroby, a sam alkohol nie jest czynnikiem rakotwórczym wątroby.

Alkohol może być współrakotwórczym czynnikiem HBV. Markery zapalenia wątroby typu B są często wykrywane u pacjentów z marskością wątroby powikłaną rakiem wątrobowokomórkowym. Indukcja enzymów stymulowana alkoholem może zwiększyć konwersję współrakotwórczych czynników w czynniki rakotwórcze. Alkohol może również stymulować karcynogenezę z powodu immunosupresji. Alkohol hamuje alkilację DNA zależną od czynników rakotwórczych.

W przypadku raka wątrobowokomórkowego u pacjentów z marskością wątroby spowodowaną alkoholem, DNA HBV jest czasami znajdowane w DNA zdegenerowanych hepatocytów. Jednak rak wątrobowokomórkowy może rozwinąć się u alkoholików nawet w przypadku braku zakażenia HBV (obecnego lub wcześniejszego).

Mykotoksyny

Najważniejszą mykotoksyną jest aflatoksyna, wytwarzana przez grzyb pleśniowy Aspergillus flavis. Ma ona wyraźne działanie rakotwórcze u pstrąga tęczowego, myszy, świnek morskich i małp. Istnieją różnice międzygatunkowe w wrażliwości na rakotwórcze działanie aflatoksyny. Aflatoksyna i inne substancje toksyczne zawarte w pleśni mogą łatwo przedostać się do produktów spożywczych, w szczególności do orzeszków ziemnych i zbóż, zwłaszcza gdy są przechowywane w warunkach tropikalnych.

W różnych częściach Afryki odnotowano dodatnią korelację między poziomami aflatoksyny w diecie a częstością występowania raka wątrobowokomórkowego. Aflatoksyna może działać jako kokarcynogen w wirusowym zapaleniu wątroby typu B.

Badania w Mozambiku, RPA i Chinach wykazały mutacje w genie supresora nowotworu p53, które zostały powiązane z podwyższonym poziomem aflatoksyny w żywności. W Wielkiej Brytanii, gdzie narażenie na aflatoksynę jest niskie, mutacje te były rzadkie u pacjentów z rakiem wątroby.

Rasa i płeć

Nie ma dowodów na to, że predyspozycje genetyczne odgrywają rolę w rozwoju raka wątrobowokomórkowego.

Na całym świecie rak wątrobowokomórkowy występuje u mężczyzn trzy razy częściej niż u kobiet. Można to częściowo wyjaśnić wyższą częstością występowania HBV u mężczyzn. Możliwe jest zwiększenie ekspresji receptorów androgenowych i zahamowanie receptorów estrogenowych na komórkach nowotworowych. Biologiczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane.

Rola innych czynników

Rak wątrobowokomórkowy rzadko wikła przebieg przewlekłego zapalenia wątroby o podłożu autoimmunologicznym i marskości wątroby.

Spożycie aflatoksyny i częstość występowania raka wątrobowokomórkowego

Kraj	Teren	Spożycie aflatoksyn, ng/kg dziennie	Częstotliwość występowania HCC na 100 tys. osób w roku
Kenia	Wyżyny	3.5	1,2
Tajlandia	Miasto Sonkla	5.0	2.0
Suazi	Step (wysoko nad poziomem morza)	5.1	2,2
Kenia	Góry średniej wysokości	5.9	2,5
Suazi	Step (średnia wysokość nad poziomem morza)	8.9	3.8
Kenia	Niskie góry	10,0	4.0
Suazi	Wzgórza Lebombo	15.4	4.3
Tajlandia	Miasto Ratchaburi	45,6	6.0
Suazi	Step (nisko nad poziomem morza)	43.1	9.2
Mozambik	Miasto Inhambane	222,4	13,0

W chorobie Wilsona i pierwotnej marskości żółciowej wątroby rak wątrobowokomórkowy występuje bardzo rzadko.

Rak wątrobowokomórkowy jest częstą przyczyną śmierci u pacjentów z hemochromatozą. Jest powszechny w niedoborze alfa _1- antytrypsyny, chorobie spichrzeniowej glikogenu typu I i porfirii skórnej późnej.

Rak wątrobowokomórkowy może być powikłaniem intensywnej terapii immunosupresyjnej u pacjentów po przeszczepie nerki.

Klonorchoza może być powikłana rakiem wątrobowokomórkowym i rakiem dróg żółciowych.

Nie ma udowodnionego związku między schistosomatozą i rakiem wątroby.

W Afryce i Japonii rak wątrobowokomórkowy jest związany z błoniastą niedrożnością żyły głównej dolnej.