Co wywołuje raka wątrobowokomórkowego?

W eksperymencie istnieje wiele czynników rakotwórczych, które mogą powodować nowotwory u zwierząt, ale ich rola w rozwoju nowotworów u ludzi nie została ustalona. Do takich czynników rakotwórczych należą beta- dimetyloaminoazobenzen (żółta farba), nitrozoaminy, aflatoksyna i alkaloidy kozła.

Proces karcynogenezy od momentu inicjacji do progresji i rozwoju objawów klinicznych ma wiele etapów. Rakotwórcza wiąże się z DNA za pomocą wiązań kowalencyjnych. Rozwój raka zależy od zdolności komórek gospodarza do naprawy DNA lub od tolerancji na karcynogenezę.

Związek z marskością wątroby

Marskość, niezależnie od etiologii, można uznać za stan przedrakowy. Rozrost guzkowy rozwija się na raka. Dysplazja hepatocyty, które manifestuje się poprzez zwiększenie wielkości, polimorfizmu jądrowego i obecności komórek wielojądrzastych, wpływa na całą grupę komórek lub węzłów, i mogą być pośrednim stadium rozwoju nowotworu. Dysplazja stwierdzono u 60% pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym marskości tle i tylko 10% pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, bez marskości wątroby. W marskości z wysoką aktywnością proliferacyjną hepatocytów istnieje większe ryzyko zachorowania na raka wątroby. Ponadto, rakotwórczość może być związana z defektem genetycznym określonego klonu komórek.

Pierwotne guzy wątroby

	Łagodny	Złośliwy
Hepatocellular	Gruczolak	Rak wątrobowokomórkowy Fibrolamellar carcinoma Hepatoblastoma
Bilary	Gruczolak Cystadenoma Brodawczaka	Holangiocarcinoma Mieszany nowotwór hepatocholangiocellular Cystadenocarcinoma
Mesodermal	Gemangioma	Angiosarcoma (hemangiektomia) Epithelioid haemangiendothelioma Sarkoma
Inne	Hamsenoma mezenchymalna Lipoma Fibroma

Częstość występowania pierwotnego raka wątroby na świecie

Obszar geograficzny	Częstotliwość na 100 000 mężczyzn rocznie
Grupa 1
Mozambik	98,2
Chiny	17,0
Republika Południowej Afryki	14.2
Hawaje	7.2
Nigeria	5.9
Singapur	5.5
Uganda	5.5

Grupa 2
Japonia	4.6
Dania	3.4
Grupa 3
Anglia i Walia	3.0
USA	2.7
Chile	2.6
Szwecja	2.6
Islandia	2.5
Jamajka	2.3
Puerto Rico	2.1
Kolumbia	2.0
Jugosławia	1.9

W jednym badaniu, w którym uczestniczyło 1073 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, 658 (61,3%) miało również marskość. Jednak u 30% afrykańskich pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym związanym z zapaleniem wątroby typu B marskość była nieobecna. W Wielkiej Brytanii około 30% pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym nie miało marskości; średnia długość życia w tej grupie pacjentów była stosunkowo wysoka.

Istnieją znaczne różnice geograficzne w częstości występowania raka u pacjentów z marskością wątroby. Szczególnie wysoka częstotliwość tej kombinacji w Republice Południowej Afryki i Indonezji, gdzie rak rozwija ponad 30% pacjentów z marskością wątroby, podczas gdy w Indiach, Wielkiej Brytanii i Ameryce Północnej, częstotliwości połączeniu marskości i raka wątroby wynosi około 10-20%.

Komunikacja z wirusami

W wirusowym uszkodzeniu wątroby rak wątrobowokomórkowy rozwija się na tle przewlekłego zapalenia wątroby i marskości. Prawie wszyscy pacjenci z towarzyszącym wirusowi rakiem wątrobowokomórkowym mają współistniejącą marskość. Martwicy i wzrost aktywności mitotycznej hepatocytów przyczyniają się do rozwoju węzłów regeneracji, że w pewnych warunkach prowadzi do hepatocytów dysplazji i rozwoju raka. Chociaż w większości przypadków raka jest poprzedzony sferoidalnego regeneracji i marskości wątroby, nowotwór może występować bez jednoczesnego marskości wątroby. W takich przypadkach, przez analogię z przewlekłym zapaleniem wątroby (spowodowane Woodchucks blisko HBV reprezentatywnej rodziny gepadnavirusov) Warunek dla rozwoju raka jest nekroza i stan zapalny.

Komunikacja z wirusem zapalenia wątroby typu B.

Zgodnie ze statystykami światowymi rozpowszechnienie przewóz HBV koreluje z częstością występowania raka wątrobowokomórkowego. Najwyższą zapadalność na raka wątrobowokomórkowego obserwuje się w krajach o największej liczbie nosicieli HBV. Wykazano, że ryzyko raka wątrobowokomórkowego u nosicieli HBV jest większe niż w populacji. W rozwoju raka wątrobowokomórkowego udowodniono etiologiczną rolę innych przedstawicieli rodziny hepadnawirusów, na przykład wirusa świstaków zapalenia wątroby. DNA HBV znajduje się w tkance raka wątrobowokomórkowego.

Karcynogeneza jest procesem wieloetapowym, w którym rolę odgrywa zarówno wirus, jak i organizm gospodarza. Końcowym rezultatem tego procesu jest dezorganizacja i reorganizacja DNA hepatocytów. W wirusowym zapaleniu wątroby typu B wirus jest zintegrowany z chromosomalnym DNA gospodarza, ale mechanizm molekularny rakotwórczego działania HBV pozostaje niejasny. Integracji towarzyszą delecje chromosomalne i translokacje, które wpływają na wzrost i różnicowanie komórek (mutageneza insercji). Jednakże delecje nie odpowiadają miejscom osadzania wirusowego DNA, aw 15% przypadków nie wykrywa się raka sekwencji genomu wirusowego w tkance nowotworowej. Wykazano, że włączeniu DNA HBV do genomu gospodarza nie towarzyszy zwiększona ekspresja konkretnego protoonkogenu lub delecji specyficznego regionu genomu niosącego potencjalny anty-onkogen. Natura integracji z genomem komórki gospodarza nie jest stała, a genom wirusowy u różnych pacjentów może integrować się z różnymi częściami DNA komórek nowotworowych.

Antygen X HBV jest uważany za transaktywator, który zwiększa szybkość transkrypcji onkogenów.

Białko pre-S płaszcza HBV może kumulować się w toksycznych ilościach wystarczających do rozwoju nowotworu. Zwiększone wytwarzanie HBV przed białkiem S u myszy transgenicznych prowadzi do ciężkiego stanu zapalnego wątroby i regeneracji, a następnie rozwoju nowotworów. Nieuporządkowana regulacja ekspresji białka błonowego HBV może wynikać z integracji z DNA komórki gospodarza.

Integracja wirusa HBV-DNA prowadzi się do przeniesienia genów supresorowych na chromosomie 17. Tak więc, geny supresorowe guza, takie jak p53 onkogenu na chromosomie 17, może odgrywać ważną rolę w zależnej od gepatokantcerogeneze HBV. Transformujący czynnik wzrostu a (TGF-a) silnie ulega ekspresji u 80% pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym. Być może odgrywa on rolę kofaktora. Badania histochemiczne pokazują, że TGF-a jest zlokalizowany w tych samych hepatocytach co HBsAg, ale nie występuje w komórkach nowotworowych.

Największą wartością stanu przedrakowego jest przewlekłe zapalenie wątroby typu B z wynikiem marskości. HBV prowadzi do rozwoju raka poprzez integrację, transaktywację, mutacje genów supresji guza i wzrost poziomu TGF-a.

U nosicieli HBsAg zakażonych HDV rak wątrobowokomórkowy występuje rzadziej, prawdopodobnie z powodu działania hamującego na HDV.

Komunikacja z wirusem zapalenia wątroby typu C.

Istnieje wyraźna korelacja między częstością występowania zakażenia HCV a częstością występowania raka wątrobowokomórkowego. W Japonii u większości pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym przeciwciała anty-HCV są wykrywane w surowicy, a około połowa przypadków zawiera informacje na temat transfuzji krwi w wywiadzie. Wyraźną korelację pomiędzy występowaniem raka wątrobowokomórkowego a HCV obserwuje się również we Włoszech, Hiszpanii, Afryce Południowej i Stanach Zjednoczonych. Znaczenie HCV w rozwoju raka wątrobowokomórkowego jest małe w regionach endemicznych dla zakażenia HBV, na przykład w Hong Kongu. Na wyniki badań epidemiologicznych wpływ miało wprowadzenie dokładniejszych metod diagnozowania zakażeń HCV w praktyce niż w przypadku pierwszego pokolenia. Częstotliwość zakażenia HCV w raku wątrobowokomórkowym w RPA nie wynosiła 46,1%, ale 19,5%. W Stanach Zjednoczonych u 43% pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (ujemnym pod względem HBsAg) diagnozuje się anty-HCV przy użyciu systemów testowych drugiej generacji lub HCV-RNA w surowicy i wątrobie. Wydaje się, że HCV odgrywa ważniejszą rolę etiologiczną w rozwoju raka wątrobowokomórkowego niż HBV. Częstość występowania raka wątrobowokomórkowego u pacjentów z anty-HCV jest 4 razy większa niż u nosicieli HBsAg. Rozwój raka wątrobowokomórkowego w zakażeniu HCV nie zależy od genotypu wirusa.

Niska częstość występowania raka wątrobowokomórkowego z powodu HCV w Stanach Zjednoczonych w porównaniu z Japonią jest związana z wiekiem pacjentów. Rak wątrobowokomórkowy rozwija się zaledwie 10-29 lat po zakażeniu. W Japonii zakażenie HCV prawdopodobnie występowało głównie we wczesnym dzieciństwie po wstrzyknięciu za pomocą niesterylnych strzykawek. Amerykanie byli zarażeni głównie w wieku dorosłym (uzależnienie od narkotyków, przetaczanie krwi), a rak wątrobowokomórkowy nie miał czasu na rozwój w trakcie ich życia.

W przeciwieństwie do HBV, HCV jest wirusem zawierającym RNA, nie ma enzymu odwrotnej transkryptazy i nie jest w stanie zintegrować się z genomem komórki gospodarza. Rozwój raka wątrobowokomórkowego jest niejasny; najwyraźniej występuje na tle marskości wątroby. Jednak w guzie i otaczającej tkance wątrobowej tych pacjentów można wykryć genom HCV.

Może oddziaływanie HBV i HCV, w tym raka wątrobowokomórkowego, jak również u pacjentów z HCV i HBV infekcji (HBsAg dodatnie) rak wątrobowokomórkowy rozwija się coraz częściej niż u pacjentów z obecnością tylko anty-HCV.

Nosicieli HCV oraz nosicieli HBV, należy regularnie kątem HCC przez ultradźwiękowego (US) i określenie poziomu alfa-fetoproteiny (alfa-FP) w surowicy krwi.

Połączenie z wykorzystaniem alkoholu

W Europie Północnej i Ameryce Północnej ryzyko rozwoju pierwotnego raka wątrobowokomórkowego jest czterokrotnie wyższe u pacjentów z alkoholizmem, zwłaszcza u osób starszych. Zawsze wykazują oznaki marskości, a sam alkohol nie jest rakotwórczym czynnikiem wątrobowym.

Alkohol może być współrakotwórczy HBV. U pacjentów z marskością wątroby powikłanej wątrobowokomórkowy, często identyfikują markerów wirusowego zapalenia wątroby typu B stymulowanych indukcji enzymu alkoholu może zwiększać konwersję kokantserogenov do rakotwórczych. Alkohol może również stymulować karcynogenezę z powodu hamowania odporności. Alkohol spowalnia alkilowanie DNA, w którym pośredniczą czynniki rakotwórcze.

W raku wątrobowokomórkowym pacjenci z alkoholową marskością wątroby mają czasem wbudowany DNA zdegenerowanego DNA HBV hepatocytów. Jednak rak wątrobowokomórkowy może rozwinąć się u osób z alkoholizmem i bez zakażenia HBV (obecne lub poprzednie).

Mikotoksyny

Najwyższą wartością mykotoksyn jest aflatoksyna wytwarzana przez grzyby pleśniowe Aspergillus flavis. Daje wyraźny efekt rakotwórczy u pstrąga tęczowego, myszy, świnek morskich i małp. Istnieją międzygatunkowe różnice w wrażliwości na rakotwórcze działanie aflatoksyny. Aflatoksyna i innych substancji toksycznych zawartych w formie, może łatwo dostać się do produktu spożywczego, w szczególności nakrętek ziemi (ziemne), zbóż, a zwłaszcza w trakcie przechowywania w warunkach tropikalnych.

W różnych częściach Afryki odnotowano dodatnią korelację między zawartością pokarmową aflatoksyny a częstością występowania raka wątrobowokomórkowego. Aflatoksyna może działać jako czynnik współrakotwórczy w wirusowym zapaleniu wątroby typu B.

Badania przeprowadzone w Mozambiku, Południowej Afryce i Chinach wykazały mutacje w genie supresorowym guza p53, co wiązało się ze zwiększoną zawartością aflatoksyny w żywności. W Wielkiej Brytanii, gdzie prawdopodobieństwo wejścia aflatoksyny do żywności jest niskie, mutacje te były rzadkie u pacjentów ze złośliwymi guzami wątroby.

Rasa i płeć

Dowód na rolę genetycznych predyspozycji do rozwoju raka wątrobowokomórkowego.

W skali globalnej rak wątrobowokomórkowy występuje 3 razy częściej u mężczyzn niż u kobiet. Można to częściowo wyjaśnić wyższą częstotliwością przewozu HBV u mężczyzn. Możliwe jest zwiększenie ekspresji receptorów androgenowych i supresja receptorów estrogenowych na komórkach nowotworowych. Biologiczne znaczenie tego zjawiska nie jest znane.

Rola innych czynników

Rak wątrobowokomórkowy rzadko komplikuje przebieg autoimmunologicznego przewlekłego zapalenia wątroby i marskości wątroby.

Zużycie aflatoksyny i częstość występowania raka wątrobowokomórkowego

Kraj	Teren	Zużycie aflatoksyny, ng / kg na dzień	Częstotliwość HCC na 100 tysięcy osób rocznie
Kenia	Highlands	3.5	1.2
Tajlandia	Sonkla	5.0	2.0
Suazi	Step (wysoko nad poziomem morza)	5.1	2.2
Kenia	Góry o średniej wysokości	5.9	2.5
Suazi	Step (średnie wzniesienie nad poziomem morza)	8.9	3.8
Kenia	Niskie góry	10,0	4.0
Suazi	Wyżyna Lebombo	15.4	4.3
Tajlandia	Ratburi	45.6	6.0
Suazi	Step (niski poziom nad poziomem morza)	43.1	9.2
Mozambik	Inhambane City	222,4	13,0

W przypadku choroby Wilsona i pierwotnej marskości żółciowej, rak wątrobowokomórkowy występuje również bardzo rzadko.

Rak wątrobowokomórkowy jest częstą przyczyną zgonu u pacjentów z hemochromatozą. Często występuje z niedoborem antygenu alfa ₁ -antytrypsyna, glikogenoza typu I i późna porfiria skórna.

Rak wątrobowokomórkowy może być powikłaniem masywnej terapii immunosupresyjnej u pacjentów z przeszczepioną nerką.

Klonorhoz może być powikłany rakiem wątrobowokomórkowym i rakiem dróg żółciowych.

Związek pomiędzy schistosomatozą a rakiem wątroby nie został ustalony.

W Afryce i Japonii rak wątrobowo-komórkowy łączy się z błoniastą niedrożnością żyły głównej dolnej.