Genetyczne i metaboliczne aspekty patogenezy choroby zwyrodnieniowej stawów

Rola czynników mechanicznych w patogenezie choroby zwyrodnieniowej stawów jest niekwestionowana, ale istnieją przekonujące dane, że niektóre formy choroby zwyrodnieniowej stawów są dziedziczone zgodnie z prawami Mendla. Wrodzone osteoarthropatie można podzielić na:

• pierwotnie uogólnione zwyrodnienie stawów (PGOA),
• związane z kryształem artropatie,
• przedwczesne zapalenie kości i stawów z powodu dziedzicznej osteochondrodysplazji.

W 1803 r. W. Heberden opisał "nieznacznie gęste sęki, wielkości małego grochu" na tylnej powierzchni dystalnych stawów międzygaliczkowych szczotek. Ta cecha, według autora, odróżnia zapalenie kości i stawów od innych chorób stawów, w tym dny moczanowej. J. Hayagarth (1805) rozszerzył kliniczny opis węzłów Geberdena, odnotowując ich częste powiązanie z artrozą innych lokalizacji. Bouchard opisał również podobne węzły na grzbietowej powierzchni proksymalnych stawów międzypaliczkowych dłoni. Używając terminu "węzły Heberdena i Busharda" W. Osier podzielił się "przerostowym zapaleniem stawów" i "deformującym zapaleniem stawów" (1909). W 1953 r. RM Stecher i H. Hersh odkryli rozmieszczenie węzłów Heberdena wśród członków rodziny i doszli do wniosku, że są dziedziczeni w sposób autosomalny dominujący. Po odkryciu RM Stecher i H. Hersh, badania ujawniły powiązanie węzłów Geberdena i Busharda ze zmianami zwyrodnieniowymi innych stawów. W oparciu o aktualne badanie kliniczne i typowanie HLA, JS Lawrence (1977), JS Lawrence i współautorzy (1983) sugerowali obecność poligenicznego dziedziczenia, a nie defekt pojedynczego genu.

Fenotypowe spektrum dziedzicznej choroby zwyrodnieniowej stawów różni się znacznie od łagodnych postaci, które objawiają się klinicznie dopiero po osiągnięciu późnej dorosłości, do bardzo ciężkich postaci, które ujawniają się w dzieciństwie. Tradycyjnie wszystkie te formy zostały sklasyfikowane jako wtórne zapalenie kości i stawów. Wiadomo obecnie, że do niektórych z tych fenotypów jest mutację genów kodujących chrząstki stawowej makrocząsteczki ECM, które zakłócają integralność chrząstki i proliferacji chondrocytów i regulacji ekspresji genu. Te choroby dziedziczne stanowią pewną podgrupę choroby zwyrodnieniowej stawów, która różni się od wtórnej choroby zwyrodnieniowej stawów.

Różnice między dziedziczną i wtórną chorobą zwyrodnieniową stawów (według Williams CJ i Jimenez SA, 1999)

	Wrodzone zapalenie kości i stawów	Wtórne zapalenie kości i stawów
Etiologia	Mutacja genów ulegających ekspresji w chrząstce stawowej	Różne choroby dziedziczne i nabyte
Patogeneza	Uszkodzenie strukturalnych lub funkcjonalnych elementów chrząstki stawowej	Wtórne objawy choroby, nie zawsze wpływające tylko na chrząstkę stawową
Leczenie	Możliwa terapia genowa w celu korekcji defektu genu	Leczenie choroby podstawowej

Chondrodysplazja / osteochondrodysplazja - grupa klinicznie heterogenicznych chorób charakteryzujących się anomaliami wzrostu i rozwoju chrząstki stawowej i płytki wzrostowej. Niektóre HD / OXD prowadzą do wczesnego rozwoju choroby zwyrodnieniowej stawów, klinicznie charakteryzującej się ciężkim przebiegiem. Wśród nich można wyróżnić następujące choroby:

• dysplazja spondyloepifizy (SED),
• syndrom Stickler,
• dysplazja,
• wiele dysplazji epifizycznych (MED),
• metafizyczna chondrodysplazja (MHD),
• niektóre dysplastje oto-spondylo-metaepiphysial (OSMED).

Dziedziczna dysplazja charakteryzująca się wczesnym początkiem choroby zwyrodnieniowej stawów (według Williams CJ i Jimenez SA, 1999)

Choroba	Locus	Typ dziedziczenia	Zmutowany gen	Typ mutacji
Wczesne OA z późnym początkiem SED (SAR) *	12q13.1-q13.2	OD	COL 2 A,	Podstawienie bazy, wstawienie, usunięcie
Syndrom kleszczaka (STL1)	12q13.1-q13.2	OD	COL2A1	Wymiana podstawy, wkładanie
Syndrom Sticklera (STL2)	6r21.3	OD	COLA	Wstawianie, usuwanie
Syndrom Stickler	1р21	OD	COLA	Wymień podstawę
Zespół Wagnera	12q13.1-q13.2	OD	COUA,	Wymień podstawę
OSMED	6r21.3	AR	COLA	Wymień podstawę
Syndrom Marshalla	1р21	OD	COLA	Wstaw
Dysplazja Biegunka	12q13.1-q13.2	OD	COLA	Wstawianie, usuwanie
M3fl (EDM1)	1913.1	OD	COMP	Wymień podstawę
BIP (EDM 2)	1р32.2-rZZ	OD	COLA	Wstaw
MHD Schmid (MCDS)	6q21-q22.3	OD	COLA	Podstawienie, usunięcie
MXD Yansena (MCDJ)	X21.221.3	OD	PTHR,	Wymień podstawę

* W nawiasach znajdują się symbole miejsca; AD - autosomalny dominujący; AR jest autosomalny recesywny.

Dysplazja spondyloepifizjologiczna

Spondiloepifizialnye dysplazja (DMS) obejmuje heterogenną grupę chorób o autosomalne dominujące charakteryzujących się nienormalnym rozwojem szkielecie osiowym i dużych zmian w nasad kości długich, często powodujące karłowatość. Często SED jest klinicznie trudna do wykonania, któremu towarzyszy skrócenie ciała i zmniejszenie liczby kończyn.

W postaciach SED, które ujawniają się w późniejszym wieku, fenotyp jest często nieznacznie zmieniony i może nie pojawiać się klinicznie aż do wieku dojrzewania, kiedy rozwija się ciężkie zapalenie kości i stawów. Odkształcenie kręgosłupa lędźwiowego może objawiać się zwężeniem krążków międzykręgowych, platipondylia i nieznaczną kifoskoliozą. Występują również anomalie w okolicy nasadowych w stawach obwodowych i we wczesnych zmianach zwyrodnieniowych. Najbardziej stałym objawem uszkodzenia stawów obwodowych jest spłaszczenie stawowych powierzchni kostek i stawów kolanowych, a także spłaszczenie rowka międzykłykciowego kości udowej. Często występują anomalie w obrębie głowy i szyi kości udowej z rozwojem choroby zwyrodnieniowej stawu biodrowego, która objawia się w okresie dojrzewania.

Ze względu na fakt, że kolagen typu II - głównym składnikiem macierzy zewnątrzkomórkowej chrząstki szklistej Sugeruje się, że przyczyną niepełnosprawności jest gen kodujący COL1A,. Pierwszy opis linku genetycznego pomiędzy fenotypem wczesnej choroby zwyrodnieniowej związanej z późnych manifestów SED i typu prokolagenu gen II COL ₂ A, odnosi się do roku 1989 i 1990 po raz pierwszy opisana mutacja Kol ₂ A, z krewnymi z wczesną chorobą zwyrodnieniową stawów związanych z późnych manifestach SED dotyczyło zastąpienia bazy Arg519> Cys. Do tej pory zidentyfikowano cztery rodziny o podobnych mutacjach. Członków innych rodzin z początku OA i łatwo płynący EDS wykryte substytucyjnego baza Arg75> Cys, chociaż SED-fenotyp u członków tej rodziny nie jest podobny do fenotypu rodziny z wymianą argininy do cysteiny w pozycji 519. Przedstawiciele rodzin z EDS znaleźć również inne mutacje COL ₂ A-Gly976> Ser, Gly493> Ser. J. Spranger i inni (1994), stosuje się termin „typ 11 kollagenopatii” w odniesieniu do choroby dziedziczne chrząstki podstawowy typ mutacji genu prokolagenu COL1A II.

Klasyczna forma syndromu Sticklera

Został po raz pierwszy opisany w 1965 roku przez GB Stickler'a i współautorów, którzy nazwali go dziedziczną artro-oftalmopatią. Syndrom GB opisany przez zespół charakteryzował się uszkodzeniem narządu wzroku i ciężką chorobą zwyrodnieniową stawów, która zwykle rozwija się w trzeciej lub czwartej dekadzie życia. Jest to choroba autosomalna dominująca, której rozpowszechnienie wynosi około 1 na 10 tysięcy noworodków. Obraz kliniczny choroby obejmuje krótkowzroczność, postępującą głuchotę, rozszczep podniebienia, hipoplazję dolnej szczęki (anomalię Pierre'a-Robina) i hipoplazję epifizyczną. W okresie noworodkowym na zdjęciach radiologicznych pacjentów z zespołem Sticklera występują powiększone nasady kości, głównie bliższej kości udowej i dalszej kości piszczelowej. W procesie wzrostu rozwija się dysplazja nasady, co przejawia się w nieregularności kostnienia się nasady i późniejszych zmian zwyrodnieniowych.

Ponieważ COL ₂ A ulega ekspresji w chrząstce stawowej i ciele szklistym gałki ocznej, pojawienie się zespołu Sticklera było związane z patologią tego genu. Jednak badanie kilku rodzin z zespołem Sticklera wykazało, że nie wszystkie rodziny mają chorobę związaną z COL ₂ A. Ta postać choroby nazywa się syndromem typu I kleszczaka (symbol miejsca STL1).

Widmo klinicznych objawów zespołu Sticklera jest bardzo zróżnicowane, obecnie zidentyfikowano kilka fenotypów. Wśród nich - zespół Wagnera, który charakteryzuje się przewagą porażki gałki ocznej; OA z zespołem Wagner praktycznie nie rozwijają, chociaż u pacjentów z mutacji zidentyfikowanych genów COL ₂ A (substytucyjnej Gly67> Asp). Nie jest jasne, dlaczego taka mutacja COL ogranicza jedynie funkcję ciała szklistego i nie wpływa na chrząstkę szklistą.

Inną formą syndromu Stickler jest tak zwany wariant holenderski; charakteryzuje się wszystkimi klasycznymi objawami zespołu, z wyjątkiem uszkodzenia narządu wzroku. HG Brunner i inni (1994) pokazał, że holenderski Stickler zespół fenotypu związanego z mutacją genu COL, A ₂ : mutację dominującą delecja 54 par zasad, a następnie przez usunięcie egzonu M.Sirko-Osadsa et al (1998) opisali inną rodzinę opisano niezwiązane z poprzednich autorów, z podobnym fenotyp i mutacje genu COL i ₂ (delecję 27 par zasad), który obsługuje dane HG Brunner et al (1994). Ten wariant nazywa się syndromem II typu Stickler (symbol locus STL1).

Ostatnio trzecie locus zespołu Sticklera stwierdzono u członków rodziny z patologią szklistą i siatkówkową, które fenotypowo różnią się znacznie od zmian obserwowanych w "klasycznej" wersji zespołu. Przedstawiciele tej rodziny stwierdzili mutację genu COL2A | (podstawienie zasad Gly97> Val). Oczywiście, aby potwierdzić wyniki AJ Richardsa i współautorów, potrzebne są nowe opisy przypadków takiego fenotypu i genotypu zespołu Sticklera.

Przez długi czas dyskutowano o nologicznym związku syndromu Marshalla i klasycznej wersji syndromu Sticklera. Teraz zespół Marshalla jest klasyfikowany jako osobny fenotyp głównie ze względu na bardziej wyraźne zniekształcenie szkieletu twarzy, chociaż obwodowe uszkodzenie stawów jest podobne do uszkodzenia zespołu typu I. W zespole Marshalla zapalenie kości i stawów stawów kolanowych i kręgosłupa lędźwiowego rozpoczyna się po 30 latach. Przyczyną tego zespołu jest mutacja genu kolagenu IX typu COL _n A1.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

OSMED

Ten fenotyp opisano w holenderskim rodziny, której członkowie zmiany zwyrodnieniowe stawów, zapalenie kości i stawów przypominający pojawi się w okresie dojrzewania i dotyka głównie, biodro, kolano, łokieć i głowicą; również charakterystyczne rysy twarzy, zwiększenie lordozy lędźwiowej, zwiększoną stawów międzypaliczkowych, utraty słuchu, jednak nie ujawnił wszelkich nieprawidłowości narządu wzroku (Vikkula M. I wsp., 1995). Naukowcy odkryli mutację genu kodującego _2- łańcuch kolagenu typu II COL, A ₂.

Dysplazja Biegunka

Charakteryzuje się skróceniem tułowia i kończyn, spłaszczeniem twarzy i tyłu nosa, wytrzeszczem i ciężką anomalią stawów. U pacjentów z zespołem Knina, stawy, zwykle duże od urodzenia, nadal rosną w dzieciństwie i wczesnym okresie dojrzewania. Często też mogą wykryć krótkowzroczność, utratę słuchu, rozszczep podniebienia, stopę końsko-szpotawą; u większości pacjentów występują wczesne ciężkie zmiany zwyrodnieniowe, szczególnie w stawach kolanowych i biodrowych. Na rentgenogramach kręgosłupa wykrywa się spłaszczenie i znaczne wydłużenie kręgów, platipondylia. Długie rurowe kości są zdeformowane jak hantle, spowolnienie kostnienia się kości czołowej jest spowolnione. W stawach dłoni kości śródpiersia są spłaszczone, a stawy są zwężone. Chrząstka stawowa jest miękka, jej elastyczność jest zmniejszona; histologicznie znajdują się w nim duże cysty (objaw "szwajcarskiego sera"). Przyczyną zespołu Knysta jest mutacja genu prokolagenu II typu COb2A1.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Wielokrotna dysplazja twarzowa (MED)

Niejednorodną grupę chorób charakteryzujących się nienormalnym rozwojem płytek wzrostowych kości długich, a także na początku (przejawia się w dzieciństwie) ciężkiej choroby zwyrodnieniowej stawów, która dotyka zarówno osiowe i stawów obwodowych (zwykle kolana, ramiona, biodra i stawy rąk). DER klinicznie objawia się bólem i sztywnością stawów, zmiany w chodzie. Pacjenci z DER również wykazują minimalne zmiany w kręgosłupa (o różnym stopniu spłaszczenie kręgów), czasami szkielet nienaruszone. Niski jest również wzrost pacjentów, choć rzadko rozwija się karłowatość. Na narząd wzroku nie ma wpływu. DER obejmują kilka opcji, takich jak Fairbanks i Ribbing fenotypu.

MED są dziedziczone w rodzaju autosomalnego dominującego o różnym stopniu penetracji. Od znakiem rozpoznawczym DER anomalia nasadowej płytki wzrostowej, sugerowano, że przyczyną tych genów jest wadliwy makrocząsteczek Kodowanie dysplazja chrząstki płytki wzrostu. Okazało się, że co najmniej trzy loci są związane z fenotypem DER. Badania E.J. Weaver i wsp (1993), JT Hecht i współpracownicy (1992), wyłącza się z „sprawcom” DER genów kolagenu typu II i VI, białko rdzenia proteoglikanów i sprzęganie białka chrząstki. JT Hecht i współpracownicy (1993), R. Oehelmann i inni (1994) stwierdzono związek pomiędzy DER klinicznie blisko niej zespołem psevdoahondroplazii pericentromeric i regionu chromosomu 19. Kolejne badania wykazały mutację genu kodującego białko macierzy oligomerycznej chrząstki (OMPC) u trzech pacjentów z EDR (symbol locus EDM1). Ponieważ wszystkie trzy mutacje występowały w regionie genu kodującego OMPH domeny wiążące wapń prawdopodobnie jest funkcją wapnia wiązanie tego białka jest niezbędny do prawidłowego rozwoju płytki wzrostu chrząstki.

MD Briggs et al (1994) opisali rodziny Holandii DER fenotyp, który był związany z częścią chromosomu 1, zawierająca jeden z genów kolagenu typu COL1A1 IX (EDM locus symbolu ₂ ). Warto zauważyć, że stwierdzona mutacja była pierwszym dowodem na rolę kolagenu typu IX zlokalizowanego na powierzchni włókienek kolagenu II w utrzymywaniu integralności chrząstki szklistej. M. Deere i współautorzy (1995) wykazali, że fenotyp Ferbanksa nie jest genetycznie związany ani z locus EDM, ani z locus EDM ₂, co potwierdziło heterogeniczność MED.

Chondrodysplazja metafizyczna (MHD)

Heterogeniczne (opisany ponad 150 typów) grupę dziedzicznych zaburzeń szklistej chrząstki, który jest klinicznie objawia wczesne zapalenie kości i stawów. MCH charakteryzują się zmianami w kościach przynasadowych. Klinicznie manifestują niskiego wzrostu, krótkie nogi, skrzywienie podudzia, „Kaczka” chód. Również pacjenci z MHD wykazują oznaki uszkodzenia innych systemów (np. Układ odpornościowy i trawienny). Obserwowany dezorganizacji płytki wzrostu chrząstki klastry widoczne histologicznie rozpowszechnianych przerosłych i chondrocytów, w otoczeniu pogrubionej przegród i nieuporządkowany matrycy i nekaltsifitsirovannogo penetracji chrząstki podchrząstkowej kości.

Zespoły Jansen, Schmid i McCusick są najlepiej zbadanymi MHD. Są one podobne pod względem cech anomalii szkieletowych, ale różnią się stopniem nasilenia (zespół Jansena - zespół McKusicka-Schmida). Najczęściej spotykany jest zespół Schmida (symbol locus MCDS), który jest dziedziczony przez autosomalny typ dominujący. Zespół rentgenowski objawia się przez coxa vara, skrócenie i skrzywienie kości rurkowych, deformacje metafiz w kształcie miseczki (wyraźniejsze w proksymalnym niż w dalszej kości udowej). Najbardziej widoczne zmiany obserwuje się w płytkach wzrostowych o długich rurowych kościach.

Co najmniej 17 różnych mutacji genu kolagenu typu X opisano u pacjentów z zespołem Schmida. Typ kolagenu X jest wyrażany w przerośniętych chondrocytach płytek wzrostowych i, prawdopodobnie, uczestniczy w procesach kostnienia. Tak więc mutacja kodującego kolagen typu X genu COb2A1 jest najbardziej prawdopodobną przyczyną zespołu Schmida.

Dzieci z zespołem Jansena mają hiperkalcemię, a także podwyższony poziom fosforanu w moczu, spadek poziomu parathormonu (PG) i peptydu związanego z PG. Z anomalią tego ostatniego prawdopodobnie powstanie syndromu Jansena. W 1994 r. AS Karaplis i współautorzy opublikowali wyniki pierwotnego badania. Po zniszczeniu genu, który koduje peptyd związany z PG w komórkach macierzystych zarodków myszy, myszy z niedoborem tego allelu giną natychmiast po urodzeniu. Miały anomalię w rozwoju kości podchrzęstnej, naruszenie wzrostu chrząstki i zmniejszenie proliferacji chondrocytów. W 1995 r. E. Schipani i współautorzy opisali heterozygotyczną mutację genu receptora peptydowego związanego z PG u pacjenta z zespołem Jansena. Mutacja polegała na zastąpieniu podstawy Gys223> Arg, co doprowadziło do akumulacji cAMP; oznacza to, że aminokwas histydyna w pozycji 223 odgrywa kluczową rolę w transmisji sygnału. Później E. Schipani i współautorzy (1996) zgłosili trzech innych pacjentów z zespołem Jansena, z których dwóch miało podobną mutację, a trzecia miała substytucję TruA10> Pro .

Pierwotna uogólniona choroba zwyrodnieniowa stawów 

Najczęstszą postacią dziedzicznego podstawowej uogólnione zapalenie kości i stawów jest choroba zwyrodnieniowa stawów (Afryka partnerstwa górniczego), który został po raz pierwszy opisany jako oddzielny nozologii JH Kellgren R. Moore i 1952 klinicznych podstawowej uogólnione zapalenie kości i stawów charakterystyczny wygląd Bouchard węzłów i heberden, wielostawowego zmiany. Podstawowym uogólniona choroba zwyrodnieniowa stawów charakteryzuje się wczesnym początkiem choroby zwyrodnieniowej stawów i szybkiego przejaw jego progresji. Radiologicznie podstawowej uogólnione zapalenie kości i stawów, nie różni się od nie-dziedzicznej choroby zwyrodnieniowej stawów. Pomimo faktu, że kwestia etiopatogenezie pierwotnego uogólnionej choroby zwyrodnieniowej stawów jest nadal przedmiotem dyskusji, badania wykazały istotną rolę predyspozycji genetycznych na występowanie i progresję pierwotnej uogólnionej choroby zwyrodnieniowej stawów.

Tak więc, JH Kellgren et al (1963) stwierdzili węzłów Busharai heberden 36% mężczyzn rodziny, a 49% z krewnych, a wartości te wynosiły odpowiednio 17 i 26% w ogólnej populacji. U osób z pierwotnie uogólnioną chorobą zwyrodnieniową stawów częściej wykrywa się haplotyp HLA A1B8 i izoformę MZ α1-antytrypsyny. W klasycznych badaniach bliźniąt TD Spector i współpracowników (1996) przeprowadzono rentgenowskie kolana i stawy rąk w 130 jedno- i 120 dizygotic dwoma samicami na obecność zmiany charakterystyczne dla choroby zwyrodnieniowej stawów. Stwierdzono, że w zgodności radiograficzne oznaki choroby zwyrodnieniowej stawów we wszystkich punktach wynosi ponad 2-krotnie wyższe w porównaniu z bliźniąt bliźniąt dizygotic czynniki genetyczne i przyczyniają się w zakresie od 40 do 70%. Badanie przeprowadzono guzkowe zapalenie kości i stawów GD Wright et al (1997) wykazali, wczesny początek choroby, ciężkości i wysokiej korelacja ujemna między wiekiem wystąpienia choroby w wieku pacjentów i ich rodziców zapłodnienia.

Wśród związanych z kryształem artropatii, osadzanie się kryształów kwasu moczowego i kryształów zawierających wapń w jamie stawowej ma predyspozycje rodzinne.

Wrodzona artropatia związana z kryształem (według Williams, C.J. I Jimenez SA, 1999)

Choroba	Locus	Typ dziedziczenia	Zmutowany gen	Typ mutacji
Dna (HPRT) *	Xq27	Powiązany z chromosomem X.	HPRT1	Podstawienie, usunięcie
Dna moczanowa (PRPS)	Xq22-q24	Powiązany z chromosomem X.	PRPS1	Wymień podstawę
Pierwotna artropatia pirofosfatowa (CCAL1)	5r15.1-r15.2	OD	?	?
Artropatia pirofosforanowa związana z wczesnym początkiem 0A (CCAL2)	8q	OD	?	?

* W nawiasach znajdują się symbole miejsca; AD jest autosomalna dominująca.

W 1958 r. D. Zintann S. Sitaj przedstawił kliniczne opisy patologii, którą nazwali "chondrokalcynozą" u 27 pacjentów. Większość pacjentów należała do pięciu rodzin, które wskazywały na dziedziczny składnik etiopatogenezji choroby. Później D. McCarty i JL Hollander (1961) donoszą o dwóch pacjentach, którzy podejrzewali dnę moczanową o odkładanie się nietrwałych kryształów we wspólnej jamie. Badanie rentgenowskie ujawniło nieprawidłowe zwapnienie chrząstki szklistej wielu stawów.

Radiologicznie choroba pirofosforan kryształów dwuwodzianu osadzania pirofosforanu wapnia artropatii lub podobny sporadyczne OA, jednak często wpływa na stawy, jest typowa dla konwencjonalnych form osteoartrozaa (np śródręcznopaliczkowy, kość łódkowata światła, rzepki udowej kolano Division). Gdy pirofosforan artropatia często tworzą podchrząstkowej torbieli kostnych. Chociaż w większości przypadków chondrokalcynozy nastąpić przed manifestacji wtórne choroby zwyrodnieniowej stawów, choroby u niektórych pacjentów może rozpocząć idiopatycznego zapalenia kości i stawów, którym towarzyszą zaburzenia metabolizmu (hemochromatoza, nadczynności przytarczyc, gipomagnezemiya i in.).

Najprawdopodobniej zmiany strukturalne chrząstki stawowej ECM wywołania odkładanie kryształów dwuwodzianu pirofosforanu wapnia. A.O. Bjelle (1972, 1981) znajduje się w środkowej strefie rodziny macierzy chrząstki stawowej ze Szwecji z pirofosforanu spadku artropatię zawartości kolagenu rozdrobnienia włókien kolagenowych. Od strony te nie zawierają kryształy Autorzy sugerują, że opisany anomalii matrycy może predysponować do rozwoju ich osadzania i zmiany zwyrodnieniowe stawów. W oparciu o badania w sporadycznych przypadkach pirofosforanu artropatii Ishikawa K. I inni (1989), I. Masuda et al (1991) stwierdził, że chrząstek przyczyną jest mutacja genów kodujących białka macierzy zewnątrzkomórkowej. CJWilliams et al (1993), AJ Reginato et al (1994) stwierdzono mutacji heterozygotycznej COL ₂ A, (bazy wymiana Argl5> Cys) członkowie dużej rodziny z klinicznym fenotypem ciężkim wczesnej choroby zwyrodnieniowej stawów z ankilozirovaniya, późnym początku spondiloepifizialnoy dysplazji i chondrokalcynoza bezbarwne i włókniste chrząstka. Jednak okazało się, że członkowie tej rodziny chondrokalcynozy nosił charakter wtórny w stosunku do OA.

Sugerowano również, że tworzenie kryształów jest promowane przez nieorganiczne składniki ECM. Na przykład hipomagnezemia powoduje rozwój chondrokalcynozy poprzez hamowanie enzymu pirofosfatazy, co z kolei zmniejsza rozpuszczanie kryształów. W płynie maziowym pacjentów z artropatią pirofosforanową stwierdzono zwiększoną zawartość nieorganicznych fosforanów. Te i inne obserwacje pozwoliły zasugerować, że u pacjentów z artropatią pirofosforanową występuje lokalne zaburzenie metabolizmu pirofosforanów. Opisano enzym pirofosfohydrolazy nukleozydotrifosforanowej, który prawdopodobnie uczestniczy w tworzeniu się kryształów pirofosforanu w strefie ich osadzania w ECM. W sporadycznych przypadkach artropatii pirofosforanowej stwierdzono zwiększoną zawartość tego enzymu, jednak w rodzinnych postaciach choroby nie zaobserwowano takiej anomalii (Ryan LM i wsp., 1986). Jednakże, gdy hodowane fibroblasty i limfoblastów pacjentów z rodzinną pirofosforanu artropatii wykryciu podwyższonego poziomu nieorganicznych fosforanów, które wspiera również hipotezę rolę lokalnych zaburzeń metabolizmu pirofosforanów w patogenezie choroby.

W ostatnich latach podjęto próby identyfikacji genów, które są "winne" w występowaniu rodzinnych przypadków artropatii pirofosforanowej. Tak więc, analiza materiału genetycznego uzyskane od członków dużej rodziny z pirofosforanu artropatia (Maine, USA), w którym chondrokalcynoza opracowany wtórne do ciężkiego gwałtownie postępującej choroby zwyrodnieniowej stawów nedisplasticheskomu, wyklucza połączenia z chorobą locus COL ₂. Jednakże, autorzy tego badania wykazały związek pomiędzy badaną artropatii fenotyp pirofosforan locus, znajduje się na długim ramieniu chromosomu 8 (locus symbolu SSAL). AG Hughes i wsp (1995) stwierdzono powiązanie między fenotypem pierwotnego chondrokalcynozy w rodzinie z Wielkiej Brytanii i locus CCAL1 ,, który jest zlokalizowany w krótszym ramieniu chromosomu 5 W regionie 5r15. Zapisano CJ Williams i inni (1996), CCAL1 locus u członków rodziny Argentyna pirofosforanem artropatii kilku miejscowego bliższym niż w poprzednim przypadku - w 5r15.1 regionu. Podobny genotyp stwierdzono u członków rodziny z Francji.

Zatem dane z opisanych badań wskazują, że rodzinna forma artropatii pirofosforanowej jest klinicznie i genetycznie heterogenną chorobą, wywołaną przez mutacje co najmniej trzech różnych genów.