Genetyczne i metaboliczne aspekty patogenezy choroby zwyrodnieniowej stawów

Rola czynników mechanicznych w patogenezie osteoartrozy jest niezaprzeczalna, ale istnieją przekonujące dowody, że niektóre formy osteoartrozy są dziedziczone zgodnie z prawami Mendla. Dziedziczne osteoartropatie można podzielić na:

• pierwotna uogólniona choroba zwyrodnieniowa stawów (PGAO),
• artropatie związane z kryształami,
• przedwczesna choroba zwyrodnieniowa stawów spowodowana dziedziczną osteochondrodysplazją.

W 1803 roku W. Heberden opisał „nieco gęste guzki wielkości małego groszku” na grzbietowej powierzchni dalszych stawów międzypaliczkowych rąk. Ten objaw, według autora, odróżnia chorobę zwyrodnieniową stawów od innych chorób stawów, w tym dny moczanowej. J. Hayagarth (1805) rozszerzył opis kliniczny guzków Heberdena, zwracając uwagę na ich częste powiązanie z artrozą innych lokalizacji. Później Bouchard opisał podobne guzki na grzbietowej powierzchni bliższych stawów międzypaliczkowych rąk. Używając terminu „guzki Heberdena i Boucharda”, W. Osier rozróżnił „przerostowe zapalenie stawów” i „zniekształcające zapalenie stawów” (1909). W 1953 roku RM Stecher i H. Hersh odkryli częstość występowania guzków Heberdena wśród członków rodziny i doszli do wniosku, że są one dziedziczone w sposób autosomalny dominujący. Późniejsze badania po odkryciu dokonanym przez RM Stechera i H. Hersha ujawniły związek guzków Heberdena i Boucharda ze zmianami zwyrodnieniowymi innych stawów. Na podstawie danych z badania klinicznego i typowania HLA, JS Lawrence (1977), JS Lawrence i in. (1983) zasugerowali obecność dziedziczenia poligenicznego, a nie pojedynczego defektu genu.

Fenotypowe spektrum dziedzicznej osteoartrozy jest bardzo zróżnicowane, od łagodnych form, które stają się klinicznie widoczne dopiero w późnej dorosłości, do bardzo ciężkich form, które ujawniają się w dzieciństwie. Tradycyjnie wszystkie te formy były klasyfikowane jako wtórna osteoartroza. Obecnie wiadomo, że niektóre z tych fenotypów są spowodowane mutacjami w genach kodujących makrocząsteczki ECM chrząstki stawowej, które zakłócają integralność macierzy chrząstki oraz regulację proliferacji chondrocytów i ekspresji genów. Te dziedziczne choroby stanowią odrębną podgrupę osteoartrozy, która różni się od wtórnej osteoartrozy.

Różnice między dziedziczną i wtórną chorobą zwyrodnieniową stawów (według Williams CJ i Jimenez SA, 1999)

	Dziedziczna choroba zwyrodnieniowa stawów	Wtórna choroba zwyrodnieniowa stawów
Etiologia	Mutacja genów ekspresowanych w chrząstce stawowej	Różne choroby dziedziczne i nabyte
Patogeneza	Uszkodzenie strukturalnych lub funkcjonalnych składników chrząstki stawowej	Wtórne objawy choroby, które nie zawsze dotyczą tylko chrząstki stawowej
Leczenie	Terapia genowa może być w stanie naprawić defekt genu	Leczenie choroby podstawowej

Chondrodysplazja/osteochondrodysplazja to grupa klinicznie heterogenicznych chorób charakteryzujących się nieprawidłowościami wzrostu i rozwoju chrząstki stawowej i płytki wzrostowej. Niektóre CD/OCD prowadzą do wczesnego rozwoju choroby zwyrodnieniowej stawów, klinicznie charakteryzującej się ciężkim przebiegiem. Wśród nich można wyróżnić następujące choroby:

• dysplazja spondyloepifizyalna (SED),
• Zespół Sticklera
• dysplazja Knista,
• dysplazja mnoga nasadowa (MED),
• chondrodysplazja metafizyczna (MCD)
• niektóre dysplazje oto-spondylo-meta-nasadowe (OSMED).

Dysplazja dziedziczna charakteryzująca się wczesnym początkiem choroby zwyrodnieniowej stawów (według Williams CJ i Jimenez SA, 1999)

Choroba	Umiejscowienie	Rodzaj dziedziczenia	Zmutowany gen	Rodzaj mutacji
Wczesna OA z późnym początkiem SED (OAR)*	12q13.1-q13.2	PIEKŁO	KOL. 2 A,	Podstawienie, wstawienie, usunięcie zasad
Zespół Sticklera (STL1)	12q13.1-q13.2	PIEKŁO	COL2A1	Wymiana podstawy, włożenie
Zespół Sticklera (STL2)	6р21.3	PIEKŁO	KOLA	Wstawianie, usuwanie
Zespół Sticklera	1p21	PIEKŁO	KOLA	Wymiana podstawy
Zespół Wagnera	12q13.1-q13.2	PIEKŁO	COUA,	Wymiana podstawy
OSMED	6р21.3	AR	KOLA	Wymiana podstawy
Zespół Marshalla	1p21	PIEKŁO	KOLA	Wstawić
Dysplazja Knisty	12q13.1-q13.2	PIEKŁO	KOLA	Wstawianie, usuwanie
M3fl(EDM1)	19r13.1	PIEKŁO	KOMP	Wymiana podstawy
ŚREDNIOWIECZNY (EDM 2)	1р32.2-рЗЗ	PIEKŁO	KOLA	Wstawić
MCDS	6q21-q22.3	PIEKŁO	KOLA	Podstawienie, usunięcie zasad
MCDJ Jansen	Зр21.2-р21.3	PIEKŁO	PTHR,	Wymiana podstawy

*Symbole locus podano w nawiasach; AD - autosomalny dominujący; AR - autosomalny recesywny.

Dysplazja spondyloepifizjologiczna

Dysplazja spondyloepiphysealna (SED) obejmuje heterogeniczną grupę chorób o autosomalnym dominującym typie dziedziczenia, charakteryzujących się nieprawidłowym rozwojem szkieletu osiowego i poważnymi zmianami w nasadach długich kości rurkowatych, często powodującymi karłowatość. SED często ma ciężki przebieg kliniczny, któremu towarzyszy skrócenie ciała i, w mniejszym stopniu, kończyn.

W formach EDS, które ujawniają się w późniejszym wieku, fenotyp jest często mało zmieniony i może nie ujawniać się klinicznie aż do okresu dojrzewania, kiedy rozwija się ciężka osteoartroza. Deformacja kręgosłupa lędźwiowego może objawiać się zwężeniem krążków międzykręgowych, platyspondylią i niewielką kifoskoliozą. Wykrywane są również anomalie nasad kości długich w stawach obwodowych i wczesne zmiany zwyrodnieniowe w nich. Najbardziej stałym objawem uszkodzenia stawów obwodowych jest spłaszczenie powierzchni stawowych stawu skokowego i kolanowego, a także spłaszczenie bruzdy międzykłykciowej kości udowej. Anomalie głowy i szyjki kości udowej są często wykrywane wraz z rozwojem osteoartrozy stawu biodrowego, ujawniającej się w okresie dojrzewania.

Ponieważ kolagen typu II jest głównym składnikiem ECM chrząstki szklistej, zasugerowano, że gen go kodujący, COL1A, jest przyczyną EDS. Pierwszy opis powiązania genetycznego między fenotypem wczesnej choroby zwyrodnieniowej stawów związanej z późnym EDS a genem prokolagenu typu II, COL ₂ A, pochodzi z lat 1989 i 1990. Pierwszy raport o mutacji COL ₂ A u krewnych z wczesną chorobą zwyrodnieniową stawów związaną z późnym EDS obejmował podstawienie zasady Arg519>Cys. Do tej pory zidentyfikowano cztery kolejne rodziny z podobnymi mutacjami. U członków innej rodziny z wczesnym OA i łagodnym EDS stwierdzono substytucję zasady Arg75>Cys, chociaż fenotyp EDS u członków tej rodziny nie jest podobny do fenotypu rodziny z substytucją argininy na cysteinę w pozycji 519. Inne mutacje COL ₂ A-Gly976>Ser, Gly493>Ser również stwierdzono u członków rodzin z EDS. J. Spranger i in. (1994) użyli terminu „kolagenopatia typu 11” do opisania dziedzicznych chorób tkanki chrzęstnej z pierwotną mutacją w genie prokolagenu typu II COL1A.

Klasyczna postać zespołu Sticklera

Po raz pierwszy opisali go w 1965 roku GB Stickler i współpracownicy, którzy nazwali go dziedziczną artrooftalmopatią. Zespół opisany przez GB Sticklera charakteryzował się upośledzeniem wzroku i ciężką zwyrodnieniową chorobą stawów, która zwykle rozwija się w trzeciej lub czwartej dekadzie życia. Jest to autosomalne dominujące zaburzenie, którego częstość występowania wynosi około 1 na 10 000 żywych urodzeń. Obraz kliniczny obejmuje krótkowzroczność, postępującą głuchotę, rozszczep podniebienia, hipoplazję żuchwy (anomalia Pierre'a-Robina) i hipoplazję nasad kości. W okresie noworodkowym zdjęcia rentgenowskie pacjentów z zespołem Sticklera ujawniają powiększone nasadę kości, głównie bliższą część kości udowej i dalszą część kości piszczelowej. Podczas wzrostu rozwija się dysplazja nasad, która objawia się nieregularnym kostnieniem nasad kości i późniejszymi zmianami zwyrodnieniowymi.

Ponieważ COL ₂ A jest wyrażany w chrząstce stawowej i ciele szklistym gałki ocznej, występowanie zespołu Sticklera było związane z patologią tego genu. Jednak badanie kilku rodzin z zespołem Sticklera wykazało, że nie wszystkie rodziny mają chorobę związaną z COL ₂ A. Ta forma choroby nazywana jest zespołem Sticklera typu I (symbol locus STL1).

Spektrum objawów klinicznych zespołu Sticklera jest bardzo zróżnicowane i do tej pory zidentyfikowano kilka fenotypów. Wśród nich jest zespół Wagnera, który charakteryzuje się przewagą uszkodzeń gałki ocznej; OA w zespole Wagnera praktycznie nigdy się nie rozwija, chociaż u pacjentów zidentyfikowano mutację genu COL ₂ A (substytucja zasad Gly67>Asp). Nadal nie jest jasne, dlaczego taka mutacja COL upośledza tylko funkcję ciała szklistego i nie wpływa na chrząstkę szklistą.

Inną formą zespołu Sticklera jest tzw. wariant holenderski; charakteryzuje się wszystkimi klasycznymi objawami zespołu, z wyjątkiem upośledzenia wzroku. HG Brunner i in. (1994) wykazali, że holenderski fenotyp zespołu Sticklera jest związany z mutacją w genie COL,,A ₂: dominującą mutacją jest delecja 54 par zasad, po której następuje delecja eksonu. M. Sirko-Osadsa i in. (1998) opisali inną rodzinę, niespokrewnioną z tą opisaną przez poprzednich autorów, o podobnym fenotypie i mutacji w genie COL,,A ₂ (delecja 27 par zasad), co potwierdza dane HG Brunner i in. (1994). Ten wariant nazywa się zespołem Sticklera typu II (symbol locus STL1).

Niedawno zidentyfikowano trzeci locus zespołu Sticklera u członków rodziny z patologią ciała szklistego i siatkówki, które fenotypowo znacząco różnią się od zmian obserwowanych w „klasycznej” odmianie zespołu. Mutacja w genie COL2A| (substytucja zasad Gly97>Val) została znaleziona u członków tej rodziny. Oczywiście, nowe opisy przypadków tego fenotypu i genotypu zespołu Sticklera są potrzebne, aby potwierdzić ustalenia AJ Richards et al.

Związek nozologiczny między zespołem Marshalla a klasyczną wersją zespołu Sticklera jest omawiany od dawna. Obecnie zespół Marshalla jest klasyfikowany jako odrębny fenotyp głównie ze względu na wyraźniejsze zniekształcenie twarzoczaszki, chociaż uszkodzenie stawów obwodowych jest podobne do tego w zespole Sticklera typu I. W zespole Marshalla choroba zwyrodnieniowa stawów kolanowych i kręgosłupa lędźwiowo-krzyżowego rozpoczyna się po 30 latach. Przyczyną zespołu jest mutacja w genie kolagenu typu IX COL _n A1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

OSMED

Fenotyp ten opisano w holenderskiej rodzinie, w której zmiany zwyrodnieniowe stawów przypominające osteoartrozę pojawiły się w okresie dojrzewania i dotyczyły głównie stawów biodrowych, kolanowych, łokciowych i barkowych; stwierdzono również nietypowe rysy twarzy, zwiększoną lordozę lędźwiową, powiększone stawy międzypaliczkowe i utratę słuchu, ale nie wykryto żadnych anomalii wzrokowych (Vikkula M. i in., 1995). Naukowcy odkryli mutację w genie kodującym łańcuch _a2 kolagenu typu II COL,, _A2.

Dysplazja Knisty

Charakteryzuje się skróceniem tułowia i kończyn, spłaszczeniem twarzy i grzbietu nosa, wytrzeszczem i poważnymi nieprawidłowościami stawów. U pacjentów z zespołem Kniesta stawy, zwykle duże od urodzenia, nadal powiększają się w dzieciństwie i wczesnej adolescencji. Często mają również krótkowzroczność, utratę słuchu, rozszczep podniebienia i stopę końsko-szpotawą; u większości pacjentów wcześnie rozwijają się poważne zmiany zwyrodnieniowe, szczególnie wyraźne w stawach kolanowych i biodrowych. Zdjęcia rentgenowskie kręgosłupa ujawniają spłaszczenie i znaczne wydłużenie trzonów kręgowych oraz platyspondylię. Długie kości rurkowate są zdeformowane jak hantle, a kostnienie nasad kości jest powolne. W stawach rąk nasad kości są spłaszczone, a przestrzenie stawowe zwężone. Chrząstka stawowa jest miękka, jej elastyczność jest zmniejszona; histologicznie stwierdza się w niej duże torbiele (objaw „sera szwajcarskiego”). Zespół Kniesta jest spowodowany mutacją w genie prokolagenu typu II COb2A1.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Dysplazja mnoga nasadowa (MED)

Heterogeniczna grupa chorób charakteryzująca się nieprawidłowym rozwojem płytek wzrostowych długich kości rurkowatych, a także wczesną (objawiającą się w dzieciństwie) ciężką chorobą zwyrodnieniową stawów, obejmującą zarówno stawy osiowe, jak i obwodowe (najczęściej stawy kolanowe, biodrowe, barkowe i dłoniowe). Klinicznie MED objawia się bólem i sztywnością stawów, zmianami w chodzie. U pacjentów z MED występują również minimalne zmiany w kręgosłupie (różny stopień spłaszczenia trzonów kręgowych), czasami kręgosłup jest nienaruszony. Charakterystyczny jest również niski wzrost pacjentów, chociaż karłowatość rozwija się rzadko. Narząd wzroku nie jest dotknięty chorobą. MED obejmuje kilka wariantów, na przykład fenotyp Fairbanksa i Ribbinga.

MED-y dziedziczone są w sposób autosomalny dominujący z różnym stopniem penetracji. Ponieważ cechą charakterystyczną MED-ów jest anomalia płytki wzrostowej nasadowej, zasugerowano, że dysplazje te są spowodowane defektem w genach kodujących makrocząsteczki chrząstki płytki wzrostowej. Okazało się, że co najmniej trzy loci są związane z fenotypem MED-ów. Badania przeprowadzone przez EJ Weaver i in. (1993), JT Hecht i in. (1992) wykluczyły geny kolagenu typu II i VI, białka rdzeniowego proteoglikanów i białka łącznotkankowego chrząstki z listy „winowajców” MED-ów. JT Hecht i in. (1993), R. Oehelmann i in. (1994) odkryli powiązanie między MED, jak również klinicznie powiązanym zespołem pseudoachondroplazji, a regionem perycentromerowym chromosomu 19. Późniejsze badania zidentyfikowały mutację w genie kodującym białko macierzy oligomerycznej chrząstki (OMMP) u trzech pacjentów z MED (symbol locus EDM1). Ponieważ wszystkie trzy mutacje wystąpiły w regionie genu kodującego domenę wiążącą wapń OMMP, prawdopodobne jest, że funkcja wiązania wapnia przez to białko jest niezbędna do prawidłowego rozwoju chrząstki płytki wzrostowej.

MD Briggs i in. (1994) opisali holenderską rodzinę z fenotypem MED związanym z regionem chromosomu 1 zawierającym jeden z genów kolagenu typu IX, COL1A1 (symbol _{locus EDM 2). Co znamienne, znaleziona mutacja była pierwszym dowodem na rolę kolagenu typu IX, zlokalizowanego na powierzchni włókienek kolagenu II, w utrzymaniu integralności chrząstki szklistej. M. Deere i in. (1995) wykazali, że fenotyp Fairbanks nie był genetycznie związany ani z locus EDM, ani z EDM2}, co potwierdza heterogeniczność MED.

Chondrodysplazja metafizyczna (MCD)

Heterogeniczna (opisano ponad 150 typów) grupa dziedzicznych chorób chrząstki szklistej, które klinicznie objawiają się jako wczesna osteoartroza. MHD charakteryzują się zmianami w metafizykach kości. Klinicznie objawiają się niskim wzrostem, skróconymi kończynami, wygiętymi piszczelami i „kaczym” chodem. Pacjenci z MHD wykazują również oznaki uszkodzenia innych układów (na przykład układu odpornościowego i pokarmowego). Obserwuje się dezorganizację chrząstki płytki wzrostu, która histologicznie objawia się jako skupiska proliferujących i przerośniętych chondrocytów otoczonych pogrubionymi przegrodami i zdezorganizowaną macierzą, a także penetracją niezwapnionej chrząstki do kości podchrzęstnej.

Zespoły Jansena, Schmida i McKusicka są najlepiej zbadanymi MHD. Są one podobne w cechach anomalii szkieletowych, ale różnią się nasileniem (zespół Jansena-zespół McKusicka-zespół Schmida). Najczęstszy jest zespół Schmida (symbol locus MCDS), który dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący. Radiologicznie zespół objawia się przez biodro szpotawe, skrócenie i skrzywienie kości cewkowych, miseczkowate odkształcenie przynasad (bardziej widoczne w części bliższej niż dalszej kości udowej). Najbardziej widoczne zmiany obserwuje się w płytkach wzrostowych długich kości cewkowych.

Opisano co najmniej 17 różnych typów mutacji genu kolagenu X u pacjentów z zespołem Schmida. Kolagen X jest wyrażany w przerośniętych chondrocytach płytek wzrostu i może brać udział w procesach kostnienia. Zatem mutacja w genie kolagenu X COb2A1 jest najbardziej prawdopodobną przyczyną zespołu Schmida.

Dzieci z zespołem Jansena mają hiperkalcemię, podwyższone poziomy fosforanów w moczu i obniżone poziomy parathormonu (PTH) i peptydu związanego z PT. Anomalia tego ostatniego jest prawdopodobnie odpowiedzialna za rozwój zespołu Jansena. W 1994 r. AS Karaplis i współautorzy opublikowali wyniki oryginalnego badania. Po przerwaniu genu kodującego peptyd związany z PT w mysich komórkach macierzystych zarodka, myszy z niedoborem tego allelu zmarły natychmiast po urodzeniu. Stwierdzono u nich anomalię w rozwoju kości podchrzęstnej, upośledzony wzrost chrząstki i zmniejszoną proliferację chondrocytów. W 1995 r. E. Schipani i współautorzy zgłosili heterozygotyczną mutację w genie receptora PTH u pacjenta z zespołem Jansena. Mutacja składała się z podstawienia zasady Gys223>Arg, co prowadziło do akumulacji cAMP; Oznacza to, że aminokwas histydyna w pozycji 223 odgrywa kluczową rolę w transmisji sygnału. Później E. Schipani i in. (1996) opisali trzech innych pacjentów z zespołem Jansena, z których dwóch miało podobną mutację, a u trzeciego stwierdzono substytucję TrА10>Рrо.

Pierwotna uogólniona choroba zwyrodnieniowa stawów

Najczęstszą dziedziczną postacią choroby zwyrodnieniowej stawów jest pierwotna uogólniona choroba zwyrodnieniowa stawów (PGOA), która została po raz pierwszy opisana jako odrębna nozologia przez JH Kellgrena i R. Moore'a w 1952 roku. Klinicznie, pierwotna uogólniona choroba zwyrodnieniowa stawów charakteryzuje się występowaniem guzków Boucharda i Heberdena, zmian wielostawowych. Pierwotna uogólniona choroba zwyrodnieniowa stawów charakteryzuje się wczesnym początkiem objawów choroby zwyrodnieniowej stawów i jej szybkim postępem. Radiologicznie, pierwotna uogólniona choroba zwyrodnieniowa stawów nie różni się od niedziedzicznej choroby zwyrodnieniowej stawów. Pomimo faktu, że kwestia etiopatogenezy pierwotnej uogólnionej choroby zwyrodnieniowej stawów jest nadal przedmiotem debaty, badania wykazują ważną rolę predyspozycji dziedzicznych w występowaniu i postępie pierwotnej uogólnionej choroby zwyrodnieniowej stawów.

Tak więc JH Kellgren i in. (1963) stwierdzili występowanie węzłów Boucharay-Heberden u 36% krewnych płci męskiej i 49% krewnych płci żeńskiej, podczas gdy w populacji ogólnej wskaźniki te wynosiły odpowiednio 17 i 26%. U osób z pierwotną uogólnioną chorobą zwyrodnieniową stawów częściej wykrywa się haplotyp HLA A1B8 i izoformę MZ a1-antytrypsyny. W klasycznym badaniu z udziałem bliźniąt, TD Spector i in. (1996) wykonali radiografię stawów kolanowych i stawów rąk u 130 bliźniąt jednojajowych i 120 dwujajowych w celu wykrycia zmian charakterystycznych dla choroby zwyrodnieniowej stawów. Okazało się, że zgodność radiograficznych objawów choroby zwyrodnieniowej stawów wszystkich lokalizacji była 2 razy większa u bliźniąt jednojajowych w porównaniu z bliźniętami dwujajowymi, a udział czynników genetycznych wahał się od 40 do 70%. Badanie guzkowej choroby zwyrodnieniowej stawów przeprowadzone przez GD Wrighta i in. (1997) wykazali wczesny początek choroby, jej ciężkie przebieg oraz negatywną korelację między wiekiem zachorowania u pacjentów a wiekiem poczęcia ich rodziców.

Wśród artropatii związanych z odkładaniem się kryształów kwasu moczowego i kryształów zawierających wapń w jamie stawowej występuje predyspozycja rodzinna.

Dziedziczne artropatie związane z kryształami (według Williams CJ i Jimenez SA, 1999)

Choroba	Umiejscowienie	Rodzaj dziedziczenia	Zmutowany gen	Rodzaj mutacji
Dna moczanowa (HPRT)*	Xq27	Powiązany z chromosomem X	HPRT1	Podstawienie, usunięcie zasad
Dna moczanowa (PRPS)	Xq22-q24	Powiązany z chromosomem X	PRPS1	Wymiana podstawy
Pierwotna artropatia pirofosforanowa (CCAL1)	5r15.1-r15.2	PIEKŁO	?	?
Wczesna artropatia pirofosforanowa związana z 0A (CCAL2)	8 kw.	PIEKŁO	?	?

*Symbole locus podano w nawiasach; AD – autosomalny dominujący.

W 1958 roku D. Zintann S. Sitaj przedstawił kliniczne opisy patologii, którą nazwali „chondrokalcynozą” u 27 pacjentów. Większość pacjentów należała do pięciu rodzin, co wskazuje na dziedziczny komponent w etiopatogenezie choroby. Później D. McCarty i JL Hollander (1961) opisali dwóch pacjentów, u których podejrzewano dnę moczanową z odkładaniem się kryształów niemocznikowych w jamie stawowej. Badanie rentgenowskie wykazało nieprawidłowe zwapnienie chrząstki szklistej wielu stawów.

Radiograficznie, choroba odkładania się kryształów dwuwodnego pirofosforanu wapnia, lub artropatia pirofosforanowa, przypomina sporadyczną OA, ale częściej dotyka stawów, które nie są typowe dla powszechnych form osteoartrozy (np. stawy kolanowe śródręczno-paliczkowe, łódeczkowato-promieniowe, rzepkowo-udowe). W artropatii pirofosforanowej częściej tworzą się podchrzęstne torbiele kostne. Chociaż w większości przypadków chondrokalcynoza występuje przed wystąpieniem wtórnej osteoartrozy, u niektórych osób choroba może rozpocząć się jako idiopatyczna osteoartroza, której towarzyszą zaburzenia metaboliczne (hemochromatoza, nadczynność przytarczyc, hipomagnezemia itp.).

Najprawdopodobniej zmiany strukturalne w ECM chrząstki stawowej indukują odkładanie się kryształów dwuwodnego pirofosforanu wapnia. AO Bjelle (1972, 1981) stwierdził zmniejszenie zawartości kolagenu i fragmentację włókien kolagenowych w środkowej strefie macierzy chrząstki stawowej u szwedzkich członków rodziny z artropatią pirofosforanową. Ponieważ obszary te nie zawierały kryształów, autorzy zasugerowali, że opisana anomalia macierzy może predysponować do ich odkładania się i rozwoju zmian zwyrodnieniowych w stawach. Na podstawie badania sporadycznych przypadków artropatii pirofosforanowej K. Ishikawa i in. (1989), I. Masuda i in. (1991) doszli do wniosku, że chondrokalcynozę powoduje mutacja w genach kodujących białka ECM. CJWilliams i in. (1993), AJ Reginato i in. (1994) stwierdzili heterozygotyczną mutację COL ₂ A (substytucja zasad Argl5>Cys) u członków dużej rodziny z klinicznym fenotypem ciężkiej wczesnej choroby zwyrodnieniowej stawów z ankylozą, późnym rozwojem dysplazji spondyloepiphysealnej i chondrokalcynozą chrząstki szklistej i włóknistej. Okazało się jednak, że u członków tej rodziny chondrokalcynoza była wtórna do OA.

Sugerowano również, że nieorganiczne składniki ECM przyczyniają się do tworzenia kryształów. Na przykład hipomagnezemia powoduje chondrokalcynozę poprzez hamowanie enzymu pirofosfatazy, który z kolei zmniejsza rozpuszczanie kryształów. Podwyższone poziomy nieorganicznych fosforanów stwierdzono w płynie stawowym pacjentów z artropatią pirofosforanową. Te i inne obserwacje sugerują, że pacjenci z artropatią pirofosforanową mają lokalne zaburzenie metabolizmu pirofosforanów. Opisano enzym pirofosfohydrolazę trifosforanu nukleozydu, który może być zaangażowany w tworzenie kryształów pirofosforanowych w obszarze ich odkładania się w ECM. Podwyższone poziomy tego enzymu stwierdzono w sporadycznych przypadkach artropatii pirofosforanowej, ale tej nieprawidłowości nie zaobserwowano w rodzinnych formach choroby (Ryan LM i in., 1986). Natomiast w hodowli fibroblastów i limfoblastów pochodzących od pacjentów z rodzinną artropatią pirofosforanową stwierdzono zwiększenie zawartości fosforanów nieorganicznych, co również potwierdza przypuszczenie o roli zaburzeń lokalnego metabolizmu pirofosforanów w patogenezie choroby.

W ostatnich latach podejmowano próby identyfikacji genów „winnych” występowania rodzinnych przypadków artropatii pirofosforanowej. Tak więc analiza materiału genetycznego uzyskanego od członków dużej rodziny z artropatią pirofosforanową (Maine, USA), u której chondrokalcynoza rozwinęła się wtórnie do ciężkiej, szybko postępującej, niedysplastycznej osteoartrozy, wykluczyła związek między chorobą a locus COL _2. Jednak autorzy tego badania znaleźli związek między badanym fenotypem artropatii pirofosforanowej a locus zlokalizowanym na długim ramieniu chromosomu 8 (symbol locus CCAL). AG Hughes i in. (1995) znaleźli związek między fenotypem pierwotnej chondrokalcynozy w rodzinie z Wielkiej Brytanii a locus CCAL1, który jest zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu 5 w regionie 5p15. Według CJ Williams i in. (1996), locus CCAL1 u członków rodziny argentyńskiej z artropatią pirofosforanową znajdował się nieco bliżej niż w poprzednim przypadku, w regionie 5p15.1. Podobny genotyp znaleziono u członków rodziny z Francji.

Zatem dane z opisanych badań wskazują, że rodzinna postać artropatii pirofosforanowej jest chorobą heterogenną klinicznie i genetycznie, która może być spowodowana mutacjami w co najmniej trzech różnych genach.