Idiopatyczne zwłóknienie pęcherzyków płucnych: przyczyny i patogeneza

Przyczyny idiopatycznego zwłóknienia pęcherzyków płucnych

Przyczyny idiopatycznego zwłóknienia włóknistego nie zostały w pełni ustalone. Obecnie omawiane są następujące możliwe czynniki etiologiczne:

• infekcja wirusowa - tak zwane utajone, "powolne" wirusy, głównie wirus zapalenia wątroby typu C i ludzki wirus upośledzenia odporności. Zakłada się także możliwą rolę adenowirusów, wirusa Epsteina-Barra (Egan, 1995). Jest to punkt widzenia na temat podwójnej roli wirusów w rozwoju idiopatycznym włókniejącej pęcherzyków płucnych - wirusy są głównymi wyzwalacze uszkodzenia tkanki płuc i, dodatkowo, jest replikacja wirusa w już uszkodzonej tkanki, które w naturalny sposób przyczynia się do progresji choroby. Ustalono również, że wirusy oddziałują z genami regulującymi wzrost komórek, a zatem stymulują produkcję kolagenu, tworzenie fibro-oocytów. Wirusy mogą również zaostrzyć już istniejące przewlekłe zapalenie;
• czynniki środowiskowe i pracy - jest dowodem komunikacji idiopatycznym włókniejącego zapalenia pęcherzyków płucnych z przedłużonym narażenia na pył drzewny i metalu, mosiądz, ołów, stal, pewnych typów pyłów nieorganicznych - azbest, krzemian. Nie wyklucza się etiologicznej roli agresywnych czynników etiologicznych. Jednakże, należy podkreślić, że powyżej wymienione czynniki profesjonalnych powodować pylicę płuc, oraz w odniesieniu do ostrego śródmiąższowego zapalenia płuc może prawdopodobnie być traktowane jako materiał wyjściowy (aktywacji) czynników;
• Genetyczna predyspozycja - rola tego czynnika jest potwierdzona przez obecność rodzinnych postaci choroby. Zakłada się, że podstawą genetyczną predyspozycją do ostrego śródmiąższowego zapalenia płuc jest dziedziczna polimorfizmu genów kodujących białka zaangażowane w przetwarzanie i prezentatsiiantigenov limfocytów T. W ostatnich latach w rozwoju idiopatyczne włókniejące zapalenie pęcherzyków płucnych dużą rolę defektu genetycznego - niedobór a1-antytrypsyny (sprzyja partycji degradacji mezhalveolyarnyh, śródmiąższowej tkanki, rozwój rozedmy płuc) i obniżenie funkcji T supresorowe limfocytów T (co sprzyja rozwojowi reakcji autoimmunologicznych).

Patogeneza idiopatycznego zwłóknienia pęcherzyków płucnych

Główne patologiczne procesy występujące w idiopatycznym zwłóknieniu włóknistym to rozproszone zapalenie śródmiąższowej tkanki płucnej, a następnie rozwój intensywnego i szeroko rozpowszechnionego procesu włóknienia.

Tkanki śródmiąższowej płuc - element łączący ściany pęcherzykowe macierz składająca się głównie z kolagenu typu I i otoczony nabłonka i śródbłonka błony. Wyrostka ściana jest wspólna dla dwóch sąsiadujących pęcherzyków płucnych, nabłonka pęcherzyków płucnych obejmuje ścianę po obu stronach. Pomiędzy dwoma arkuszami jest wyściółka nabłonkowa śródmiąższowej, które są ułożone wiązki kolagenu endoplazmatycznego i elastycznych włókien oraz komórek - histiocytów, limfocytów polimorfonuklearnych leukocytów, fibroblasty oraz sieci naczyń włosowatych. Wyrostka nabłonka i śródbłonka naczyń włosowatych leżą na błonie podstawnej.

Obecnie znane są następujące główne czynniki patogenetyczne idiopatycznego zwłóknienia włóknistego.

Rozwój trwałych procesów autoimmunologicznych w śródmiąższu płucnym

Pod wpływem nieznanego czynnika etiologicznego na błonach komórkowych pęcherzyków płucnych i śródmiąższowej tkanki płuc występuje ekspresja antygenu. Poniższe mogą służyć jako autoantygenów:

• białko tkanki płucnej o wadze 70-90 kDa. Jest zlokalizowany na nabłonkowych komórkach pęcherzyków płucnych, w szczególności na pęcherzykach żółciowych typu 2;
• rodzimy kolagen.

Do autoantygenów wytwarzane są przeciwciała. U 80% pacjentów z idiopatycznym włóknieniem alveolitis wykrywa się we krwi autoprzeciwciała przeciwko białku tkanki płucnej oraz kolageny typu I, P, III i IV. Co więcej, kompleksy immunologiczne powstają w płucach (autoantygenów + autoprzeciwciała), proces immunologiczno-zapalny rozwija się w śródmiąższu płucnym, uzyskując stały przepływ.

Proliferacja i aktywacja makrofagów pęcherzyków płucnych

Obecnie makrofagów pęcherzykowych uważa się za centralną komórkę zapalenia. Pęcherzykowe makrofagi są aktywowane przez kompleksy immunologiczne i pełnią następującą rolę w rozwoju idiopatycznego zwłóknienia pęcherzyków płucnych;

• aktywnie uczestniczyć w rozwoju zapalenia płuc tkanki śródmiąższowej, produkcji interleukiny-1 i czynnik chemotaktyczny dla neutrofili, powodując ich nagromadzenie i zwiększenie aktywności, jak również przydzielania leukotrienu B4 o wyraźne działanie pro-zapalne;
• promują wzrost i proliferację fibroblastów i innych komórek mezenchymalnych, rozwój zwłóknienia w śródmiąższowej tkance płucnej. Makrofagi pęcherzykowe uwalniają czynniki wzrostu (płytki krwi, insulinopodobny czynnik wzrostu, transformujący czynnik wzrostu), jak również fibronektyny. Pod wpływem czynników wzrostu następuje aktywacja i proliferacja fibroblastów, fibronektyna ma działanie chemotaktyczne na fibroblasty. Aktywowane fibroblasty intensywnie syntetyzują matrycę kolagenu, elastynę, inhibitor enzymów proteolitycznych, a tym samym powodują rozwój zwłóknienia;
• Wyizolować rodniki tlenowe, które mają szkodliwy wpływ na miąższ płucny.

Aktywacja i proliferacja neutrofilowych leukocytów, eozynofili, komórek tucznych

Oprócz aktywacji makrofagów pęcherzyków płucnych, aktywacji i proliferacji innych komórek, które odgrywają ważną rolę w patogenezie testu ELISA:

• aktywacja leukocytów obojętnochłonnych - neutrofile gromadzą się w przegrodzie pęcherzykowej, bezpośrednio w pęcherzykach płucnych, są uważane za główne komórki efektorowe w idiopatycznym zwłóknieniu wyrostka zębodołowego. Neutrofile uwalniają szereg czynników uszkadzających - proteazy (kolagenaza, elastaza), rodniki tlenowe;
• eozynochłonnej - towarzyszy uwalnianie licznych substancji, które mają wpływ na szkodliwe i prozapalnych, (leukotrienów, proteazy, rodniki tlenowe, białka kationowe eozynofili, duże białka podstawowego, i inni).
• gromadzenie i aktywacja komórek tucznych - w obszarach zwłóknienia liczba komórek tucznych jest dramatycznie zwiększona, co wskazuje na ich rolę w włóknieniu; Ponadto komórki tuczne degranulują i wydzielają pewną liczbę mediatorów stanu zapalnego - leukotrieny, histaminę, prozapalne prostaglandyny itp.

Uszkodzenie nabłonkowych komórek pęcherzykowych

Praca Adamsona i in. (1991) stwierdzili, że uszkodzenie komórek nabłonka pęcherzyków płucnych sprzyja rozwojowi leżącej poniżej tkanki łącznej i zwłóknienia śródmiąższowego. Wynika to z faktu, że wraz z alveolocytes przejść regeneracji uszkodzeń komórek nabłonka i regeneracji, głównie alveolocytes typu 2 produkują czynniki fibrozogennye: transformujący czynnik wzrostu, czynnik martwicy nowotworu ..

Zaangażowanie limfocytów w rozwój i progresję choroby

Limfocyty uczestniczą w patogenezie w następujący sposób:

• zachodzi nierównowaga w proporcji T-pomocników i T-supresorów z wyraźnym spadkiem aktywności tych ostatnich. W wyniku tego aktywowane są limfocyty T-pomocnicze i limfocyty B, w wyniku czego powstają sprzyjające warunki do produkcji autoprzeciwciał i rozwoju reakcji autoimmunologicznych;
• cytotoksyczne limfocyty T są znacząco aktywowane; są utworzone z spoczynkowych prekursorów komórek T przez działanie interleukiny-2, wytwarzanej przez komórki pomocnicze T, i czynnik różnicujący komórek T. Aktywowane cytotoksyczne limfocyty T bezpośrednio oddziałują z autoantygenami w tkance śródmiąższowej, wspomagają proces zapalny i stymulują rozwój zwłóknienia. Interferon gamma wytwarzany przez limfocyty T także aktywuje makrofagi, których rola w rozwoju ELISA jest wspomniana powyżej;
• wzrasta rola limfocytów w rozwoju zwłóknienia płuc. Zwykle limfocyty uwalniają migrujący czynnik hamujący, który hamuje syntezę kolagenu o 30-40%. Dzięki ELISA produkcja tego czynnika zostaje znacznie zmniejszona lub całkowicie przerwać. Wraz z tym limfocyty produkują dużą liczbę limfokin, które promują proliferację fibroblastów i aktywują zdolność makrofagów pęcherzyków do syntezy kolagenu.

Naruszenia w systemie "aktywność proteolityczna - antyproteoliza"

W przypadku idiopatycznego zwłóknienia włókninowatego charakterystyczna jest wysoka aktywność enzymów proteolitycznych. Źródłami proteaz są głównie neutrofile - uwalniają kolagen, rozszczepiają kolagen i elastazę. Aktywność kolagenolityczną mają również komórki biorące udział w procesie zwłóknienia - makrofagi pęcherzykowe, monocyty, fibroblasty, eozynofile. Intensywna degradacja kolagenu, głównie pod wpływem kolagenazy neutrofilowej, stymuluje zwiększoną resyntezę patologicznego kolagenu w śródmiąższowej tkance płucnej. Układ anty-proteolityczny nie jest w stanie inaktywować wysokich poziomów proteaz, zwłaszcza kolagenazy, zwłaszcza, że działanie hamujące a1-antytrypsyny skierowane jest głównie do elastazy, aw znacznie mniejszym stopniu do kolagenazy.

W wyniku braku równowagi w układzie proteaza-antyproteaza, powstają warunki do cięcia kolagenu i, w jeszcze większym stopniu, do rozwoju zwłóknienia w śródmiąższowej tkance płucnej.

Aktywacja peroksydacji lipidów

Aktywacja peroksydacji lipidów (LPO) jest niezwykle charakterystyczna dla idiopatycznego zwłóknienia włóknistego. W wyniku intensywnego tworzenia peroksydacji lipidów wolnych rodników tlenu, nadtlenków, które mają szkodliwy wpływ na tkankę płuc, zwiększoną przepuszczalność błon lizosomalnych i ułatwiają wychodzenie tych enzymów proteolitycznych, stymulują rozwój zwłóknienia. Wraz z aktywacją LPO znacznie zmniejsza się aktywność układu przeciwutleniającego hamującego LPO.

W wyniku wyżej wymienionych czynników rozwija się uszkodzeniom wywołanym przez patogeny i zapalenie nabłonka i śródbłonka komórek miąższu płuc, a następnie rozprzestrzeniania się fibroblastów i rozwoju zwłóknienia.

Patomorfologia

Współczesna klasyfikacja Katzensteina (1994, 1998) identyfikuje 4 formy morfologiczne:

1. Zwykle śródmiąższowe zapalenie płuc - najbardziej rozpowszechnioną formą (90% wszystkich przypadków idiopatycznego włókniejącej pęcherzyków płucnych). We wczesnych etapach procesu patologicznych morfologicznych wzoru charakteryzuje się obrzękiem, infiltracją ciężkiego ścian pęcherzyków limfocytów, monocytów, komórek plazmatycznych, eozynofili i powstawania skupisk fibroblastów syntetyzowania kolagenu. W późniejszych etapach choroby w uszkodzonym pęcherzykowym wykryte szczątków białka, mucyny, makrofagi, utworzone kryształy cholesterolu torbielowaty rozszerzony pole pneumatycznego wyłożone prostopadłościanu pęcherzykowego podstawienia nabłonka występuje alveolocytes 1 alveolocytes cukrzycą typu 2. Normalna miąższu płuc otrzymuje włóknistej tkanki łącznej. Badanie makroskopowe ujawnia uszczelniający skurcz tkanki płucnej i malarstwa „plastra miodu”.
2. Złuszczające śródmiąższowe zapalenie płuc - częstość występowania tej postaci wynosi 5% wśród wszystkich postaci idiopatycznego wynicowania zapalenia pęcherzyków płucnych. Główną cechą patomorfologiczną tej postaci jest obecność w jamie pęcherzyków dużej liczby makrofagów pęcherzyków płucnych, pęcherzyki są pokryte hiperplastycznymi pęcherzykami płucnymi typu 2. Przegrody międzypęcherzykowe są infiltrowane przez limfocyty, eozynofile, fibroblasty, ale zwłóknienie jest mniej wyraźne w porównaniu z innymi postaciami idiopatycznego wyrostka zębodołowego. Złuszczające śródmiąższowe zapalenie płuc charakteryzuje się dobrą odpowiedzią na leczenie glukokortykoidami, letalność nie przekracza 25%.
3. Ostre śródmiąższowe zapalenie płuc - forma ta została po raz pierwszy opisana przez Hammana i Richa w 1935 r. I jest to forma powszechnie nazywana przez tych badaczy (zespół Hammana-Richa). Zmiany morfologiczne w tej postaci w pewnym stopniu są podobne do zwykłej formy śródmiąższowej (wyrażonej zapalnych i obrzęków płuc śródmiąższowe, rozlanego uszkodzenia pęcherzyków płucnych, alveolocytes proliferacji typu 2, rozwoju zwłóknienia śródmiąższowego). Jednak choroba charakteryzuje się ostrym przebiegiem piorunującym, ma bardzo złe rokowanie, śmiertelność osiąga 90%.
4. Niespecyficzne śródmiąższowe zapalenie płuc / zwłóknienie jest opisane przez Katzenstein i Fiorell w 1994 r. I stanowi 5% wszystkich postaci idiopatycznego wyniszczającego zapalenia pęcherzyków płucnych. Postać ta charakteryzuje się jednorodnością wzoru morfologicznego, intensywność stanu zapalnego i zwłóknienie w śródmiąższu płucnym są dość jednolite, tj. Są na tym samym etapie rozwoju w przeciwieństwie do, na przykład, najbardziej rozpowszechnioną formą idiopatycznym pęcherzyków płucnych, zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie, w którym dominują we wczesnych etapach, później - intensywny zwłóknienie. Prawdopodobnie, w związku z takimi cechami morfologicznymi, niespecyficzne śródmiąższowe zapalenie płuc charakteryzuje się podostrym przepływem, u 80% pacjentów obserwuje się stabilizację lub nawet regresję procesu patologicznego, śmiertelność wynosi 11-17%.

Uogólniając morfologiczny obraz idiopatyczne zapalenie pęcherzyków płucnych włókniejące możliwe, zgodnie z sugestią M. Ilkovich i Nowikowa LN (1998), zmiany w miąższu płuc, w tym zaburzenia reprezentowane trzech powiązanych ze sobą etapów (faz): śródmiąższowe (mniej) obrzęki wyrostka śródmiąższowe zapalenie (pęcherzyków płucnych) i śródmiąższowe zwłóknienie pęcherzyków płucnych element centralny. Wykryto najbardziej znaczące zmiany patologiczne w obwodowej (subpleural) płuc.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]