Idiopatyczne włókniejące zapalenie pęcherzyków płucnych - przyczyny i patogeneza

Przyczyny idiopatycznego włókniejącego zapalenia pęcherzyków płucnych

Przyczyny idiopatycznego włókniejącego zapalenia pęcherzyków płucnych nie zostały ostatecznie ustalone. Obecnie trwają dyskusje na temat następujących możliwych czynników etiologicznych:

• infekcja wirusowa - tzw. utajone, „powolne” wirusy, przede wszystkim wirus zapalenia wątroby typu C i wirus niedoboru odporności ludzkiej. Zakłada się również możliwą rolę adenowirusów, wirusa Epsteina-Barr (Egan, 1995). Istnieje pogląd na temat podwójnej roli wirusów w rozwoju idiopatycznego włókniejącego zapalenia pęcherzyków płucnych - wirusy są głównymi czynnikami wyzwalającymi rozwój uszkodzenia tkanki płucnej, a ponadto replikacja wirusa zachodzi w już uszkodzonej tkance, co naturalnie przyczynia się do postępu choroby. Ustalono również, że wirusy oddziałują z genami regulującymi wzrost komórek, a tym samym stymulują produkcję kolagenu, fibroformację. Wirusy są również zdolne do nasilenia istniejącego przewlekłego stanu zapalnego;
• czynniki środowiskowe i zawodowe - istnieją dowody na związek między idiopatycznym włókniejącym zapaleniem pęcherzyków płucnych a długotrwałym kontaktem zawodowym z pyłem metalowym i drzewnym, mosiądzem, ołowiem, stalą i niektórymi rodzajami pyłów nieorganicznych - azbestem, krzemianem. Nie wyklucza się roli etiologicznej agresywnych czynników etiologicznych. Należy jednak podkreślić, że wyżej wymienione czynniki zawodowe powodują pylicę płuc, a w odniesieniu do idiopatycznego włókniejącego zapalenia pęcherzyków płucnych prawdopodobnie można je uznać za czynniki wyzwalające;
• predyspozycje genetyczne - rolę tego czynnika potwierdza występowanie rodzinnych postaci choroby. Przyjmuje się, że podstawą predyspozycji genetycznej do idiopatycznego włókniejącego zapalenia pęcherzyków płucnych jest dziedziczny polimorfizm genów kodujących białka biorące udział w przetwarzaniu i prezentacji antygenów limfocytom T. W ostatnich latach dużą rolę w rozwoju idiopatycznego włókniejącego zapalenia pęcherzyków płucnych przypisuje się defektowi genetycznemu - niedoborowi a1-antytrypsyny (przyczynia się to do niszczenia przegród międzypęcherzykowych, tkanki śródmiąższowej, rozwoju rozedmy płuc) i obniżeniu funkcji supresorowej limfocytów T (sprzyja to rozwojowi reakcji autoimmunologicznych).

Patogeneza idiopatycznego włókniejącego zapalenia pęcherzyków płucnych

Głównymi procesami patologicznymi zachodzącymi w idiopatycznym włókniejącym zapaleniu pęcherzyków płucnych są rozsiane zapalenie tkanki śródmiąższowej płuc i późniejszy rozwój intensywnego, rozległego procesu włóknienia.

Tkanka śródmiąższowa płuc to tkankowa macierz ściany pęcherzyków płucnych, składająca się głównie z kolagenu typu I i otoczona błonami podstawnymi nabłonkowymi i śródbłonkowymi. Ściany pęcherzyków płucnych są wspólne dla dwóch sąsiadujących pęcherzyków płucnych, nabłonek pęcherzykowy pokrywa ścianę z obu stron. Pomiędzy dwoma warstwami wyściółki nabłonkowej znajduje się śródmiąższ, który zawiera wiązki włókien kolagenowych, siateczkowych i elastycznych, a także komórki - histiocyty, limfocyty, neutrofile, fibroblasty i sieć naczyń włosowatych. Nabłonek pęcherzykowy i śródbłonek naczyń włosowatych leżą na błonie podstawnej.

Obecnie znane są następujące główne czynniki patogenetyczne idiopatycznego włókniejącego zapalenia pęcherzyków płucnych.

Rozwój przewlekłych procesów autoimmunologicznych w śródmiąższu płucnym

Pod wpływem nieznanego czynnika etiologicznego antygeny są wyrażane na błonach komórkowych pęcherzyków płucnych i tkanki śródmiąższowej płuc. Następujące mogą działać jako autoantygeny:

• białko tkanki płucnej o masie 70-90 kDa. Jest zlokalizowane na komórkach nabłonkowych pęcherzyków płucnych, w szczególności na pęcherzykach płucnych typu 2;
• kolagen natywny.

Przeciwciała są wytwarzane przeciwko autoantygenom. U 80% pacjentów z idiopatycznym włókniejącym zapaleniem pęcherzyków płucnych we krwi wykrywa się autoprzeciwciała przeciwko białku tkanki płucnej i kolagenowi typu I, II, III i IV. Następnie w płucach tworzą się kompleksy immunologiczne (autoantygeny + autoprzeciwciała), w śródmiąższu płucnym rozwija się proces immunozapalny, który ma charakter przewlekły.

Proliferacja i aktywacja makrofagów pęcherzykowych

Obecnie makrofag pęcherzykowy jest uważany za centralną komórkę zapalną. Makrofagi pęcherzykowe są aktywowane przez kompleksy immunologiczne i odgrywają następującą rolę w rozwoju idiopatycznego włókniejącego zapalenia pęcherzyków płucnych;

• aktywnie uczestniczą w rozwoju procesu zapalnego w tkance śródmiąższowej płuc, wytwarzając interleukinę-1 i chemoatraktanty dla leukocytów neutrofilowych, powodując ich kumulację i zwiększoną aktywność, a także uwalniając leukotrien B4, który ma wyraźne działanie prozapalne;
• promują wzrost i proliferację fibroblastów i innych komórek mezenchymalnych, rozwój włóknienia w tkance śródmiąższowej płuc. Makrofagi pęcherzykowe wydzielają czynniki wzrostu (płytki krwi, insulinopodobny czynnik wzrostu, transformujący czynnik wzrostu), a także fibroniektynę. Pod wpływem czynników wzrostu następuje aktywacja i proliferacja fibroblastów, fibroniektyna działa chemotaktycznie na fibroblasty. Aktywowane fibroblasty intensywnie syntetyzują kolagen macierzy, elastynę, inhibitor enzymów proteolitycznych i w ten sposób powodują rozwój włóknienia;
• uwalniają rodniki tlenowe, które mają szkodliwy wpływ na miąższ płuc.

Aktywacja i proliferacja neutrofili, eozynofilów, komórek tucznych

Oprócz aktywacji makrofagów pęcherzykowych dochodzi do aktywacji i proliferacji innych komórek, które odgrywają ważną rolę w patogenezie IFA:

• aktywacja leukocytów neutrofilowych - neutrofile gromadzą się w przegrodach pęcherzykowych, bezpośrednio w samych pęcherzykach, są uważane za główne komórki efektorowe w idiopatycznym włókniejącym zapaleniu pęcherzyków płucnych. Neutrofile uwalniają szereg czynników uszkadzających - proteazy (kolagenaza, elastaza), rodniki tlenowe;
• aktywacja eozynofilów – towarzyszy jej uwolnienie szeregu substancji działających prozapalnie i uszkadzająco (leukotrieny, proteazy, rodniki tlenowe, kationowe białko eozynofilowe, duże białko zasadowe itp.);
• gromadzenie się i aktywacja komórek tucznych - w obszarach włóknienia liczba komórek tucznych jest gwałtownie zwiększona, co wskazuje na ich rolę w powstawaniu włóknienia; ponadto komórki tuczne degranulują i uwalniają szereg mediatorów zapalnych - leukotrieny, histaminę, prozapalne prostaglandyny itp.

Uszkodzenie komórek nabłonka pęcherzyków płucnych

Praca Adamsona i in. (1991) ustaliła, że uszkodzenie komórek nabłonka pęcherzykowego sprzyja rozwojowi tkanki łącznej i włóknienia śródmiąższowego. Wynika to z faktu, że wraz z uszkodzeniem pęcherzyków płucnych zachodzą procesy regeneracji, a regenerujące się komórki nabłonkowe, głównie pęcherzyki płucne typu 2, wytwarzają czynniki fibrosogenne: czynnik transformujący, czynnik martwicy nowotworu.

Rola limfocytów w rozwoju i postępie choroby

Limfocyty uczestniczą w patogenezie w następujący sposób:

• rozwija się nierównowaga w stosunku limfocytów T pomocniczych i limfocytów T supresorowych z wyraźnym spadkiem aktywności tych ostatnich. W rezultacie dochodzi do aktywacji limfocytów T pomocniczych i limfocytów B, a w konsekwencji do tworzenia się korzystnych warunków do wytwarzania autoprzeciwciał i rozwoju reakcji autoimmunologicznych;
• cytotoksyczne limfocyty T są znacząco aktywowane; powstają z komórek prekursorowych T w stanie spoczynku pod wpływem interleukiny-2 produkowanej przez limfocyty pomocnicze T i czynnika różnicowania komórek T. Aktywowane cytotoksyczne limfocyty T bezpośrednio oddziałują z autoantygenami w tkance śródmiąższowej, wspomagają proces zapalny i stymulują rozwój włóknienia. Interferon gamma produkowany przez limfocyty T aktywuje również makrofagi, których rola w rozwoju ELISA została omówiona powyżej;
• rola limfocytów w rozwoju włóknienia płuc wzrasta. Normalnie limfocyty wydzielają migrujący czynnik hamujący, który hamuje syntezę kolagenu o 30-40%. W przypadku testu ELISA produkcja tego czynnika jest znacznie zmniejszona lub całkowicie zatrzymana. Wraz z tym limfocyty produkują dużą liczbę limfokin, które promują proliferację fibroblastów i aktywują zdolność makrofagów pęcherzykowych do syntezy kolagenu.

Zaburzenia w układzie „aktywność proteolityczna – antyproteoliza”

Wysoka aktywność enzymów proteolitycznych jest charakterystyczna dla idiopatycznego włókniejącego zapalenia pęcherzyków płucnych. Neutrofile są podstawowym źródłem proteaz - wydzielają kolagenazę, która rozkłada kolagen, oraz elastazę. Aktywność kolagenolityczną wykazują również komórki biorące udział w procesie włóknienia - makrofagi pęcherzykowe, monocyty, fibroblasty, eozynofile. Intensywny rozpad kolagenu, przede wszystkim pod wpływem neutrofilowej kolagenazy, stymuluje zwiększoną resyntezę patologicznego kolagenu w tkance śródmiąższowej płuc. Układ antyproteolityczny nie jest w stanie inaktywować wysokich poziomów proteaz, zwłaszcza kolagenazy, tym bardziej że hamujący wpływ a1-antytrypsyny skierowany jest przede wszystkim na elastazę, a w znacznie mniejszym stopniu - na kolagenazę.

W wyniku zaburzenia równowagi układu proteaza-antyproteaza tworzą się warunki do rozpadu kolagenu, a w jeszcze większym stopniu do rozwoju włóknienia w tkance śródmiąższowej płuc.

Aktywacja peroksydacji lipidów

Aktywacja peroksydacji lipidów (LPO) jest niezwykle charakterystyczna dla idiopatycznego włókniejącego zapalenia pęcherzyków płucnych. W wyniku intensywnej LPO powstają wolne rodniki tlenowe i nadtlenki, które mają szkodliwy wpływ na tkankę płucną, zwiększają przepuszczalność błon lizosomalnych i sprzyjają uwalnianiu z nich enzymów proteolitycznych oraz stymulują rozwój włóknienia. Wraz z aktywacją LPO znacznie zmniejsza się aktywność układu antyoksydacyjnego hamującego LPO.

W wyniku działania wyżej wymienionych czynników patogenetycznych dochodzi do uszkodzenia i stanu zapalnego komórek nabłonkowych i śródbłonkowych miąższu płucnego, a następnie proliferacji fibroblastów i rozwoju włóknienia.

Patomorfologia

Współczesna klasyfikacja Katzensteina (1994, 1998) wyróżnia 4 formy morfologiczne:

1. Najczęstszą postacią jest zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc (90% wszystkich przypadków idiopatycznego włókniejącego zapalenia pęcherzyków płucnych). We wczesnych stadiach procesu patologicznego obraz morfologiczny charakteryzuje się obrzękiem, wyraźnym naciekaniem ścian pęcherzyków przez limfocyty, monocyty, komórki plazmatyczne, eozynofile i pojawieniem się skupisk fibroblastów syntetyzujących kolagen. W późniejszych stadiach choroby wewnątrz uszkodzonych pęcherzyków płucnych znajdują się detrytusy białkowe, mucyna, makrofagi, kryształy cholesterolu, tworzą się torbielowate rozszerzone pola powietrzne wyścielone sześciennym nabłonkiem pęcherzykowym, pęcherzyki płucne typu 1 są zastępowane przez pęcherzyki płucne typu 2. Prawidłowy miąższ płucny jest zastępowany przez grubą tkankę łączną. Badanie makroskopowe ujawnia zagęszczenie, pomarszczenie tkanki płucnej i obraz „płuca plastra miodu”.
2. Złuszczające śródmiąższowe zapalenie płuc - częstość występowania tej postaci wynosi 5% wśród wszystkich postaci idiopatycznego włókniejącego zapalenia pęcherzyków płucnych. Wiodącym objawem patomorfologicznym tej postaci jest obecność dużej liczby makrofagów pęcherzykowych w jamie pęcherzykowej, pęcherzyki są wyścielone hiperplastycznymi alweolocytami typu 2. Przegrody międzypęcherzykowe są naciekane przez limfocyty, eozynofile, fibroblasty, ale włóknienie jest wyrażone mniej intensywnie w porównaniu z innymi postaciami idiopatycznego włókniejącego zapalenia pęcherzyków płucnych. Złuszczające śródmiąższowe zapalenie płuc charakteryzuje się dobrą reakcją na leczenie glikokortykosteroidami, śmiertelność nie przekracza 25%.
3. Ostre śródmiąższowe zapalenie płuc - postać ta została opisana po raz pierwszy przez Hammana i Richa w 1935 roku i to właśnie ta postać jest zwykle nazywana nazwiskiem tych badaczy (zespół Hammana-Richa). Zmiany morfologiczne w tej postaci są w pewnym stopniu podobne do zwykłej postaci śródmiąższowej (wyraźne zapalenie i obrzęk śródmiąższu płucnego, rozlane uszkodzenie pęcherzyków płucnych, proliferacja pęcherzyków płucnych typu 2, rozwój włóknienia śródmiąższowego). Choroba charakteryzuje się jednak ciężkim piorunującym przebiegiem, ma bardzo złe rokowanie, a śmiertelność sięga 90%.
4. Niespecyficzne śródmiąższowe zapalenie płuc/włóknienie - opisane przez Katzensteina i Fiorella w 1994 roku i stanowi 5% wszystkich postaci idiopatycznego włókniejącego zapalenia pęcherzyków płucnych. Ta postać charakteryzuje się jednorodnością obrazu morfologicznego, intensywność stanu zapalnego i włóknienia w śródmiąższu płucnym wyraża się dość równomiernie, tj. są na tym samym etapie rozwoju, w przeciwieństwie na przykład do najczęstszej postaci idiopatycznego włókniejącego zapalenia pęcherzyków płucnych, zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc, w którym we wczesnych stadiach przeważa stan zapalny, a w późniejszych intensywne włóknienie. Prawdopodobnie ze względu na takie cechy morfologiczne niespecyficzne śródmiąższowe zapalenie płuc charakteryzuje się przebiegiem podostrym, u 80% chorych dochodzi do stabilizacji lub nawet regresji procesu patologicznego, śmiertelność wynosi 11-17%.

Podsumowując obraz morfologiczny idiopatycznego włókniejącego zapalenia pęcherzyków płucnych, jak sugerują MM Ilkovich i LN Novikova (1998), zmiany w miąższu płucnym w tej chorobie można przedstawić w postaci trzech powiązanych ze sobą stadiów (faz): obrzęku śródmiąższowego (w mniejszym stopniu pęcherzykowego), zapalenia śródmiąższowego (alveolitis) i włóknienia śródmiąższowego, przy czym centralną rolę odgrywa zapalenie pęcherzyków płucnych. Najbardziej wyraźne zmiany patomorfologiczne wykrywa się w obwodowych (podopłucnowych) częściach płuc.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]