Klasyfikacja raka piersi: główne opcje

Klasyfikacja to język używany przez onkologów, patologów i radiologów do ustalania diagnozy i planu leczenia. Pojedynczy pacjent może mieć kilka „etykiet klasyfikacyjnych”: typ morfologiczny (jak guz wygląda pod mikroskopem), postać kliniczną (jak się objawia), podtyp molekularny (jaki cel terapeutyczny) oraz stopień zaawansowania TNM. Tylko połączenie tych elementów zapewnia trafne rokowanie i plan leczenia. [1]

W ostatnich latach do klasyfikacji anatomicznej dodano stadium prognostyczne: TNM wraz z oceną i statusem receptorów estrogenowych, progesteronowych i HER2. Ta „hybryda” lepiej odzwierciedla rzeczywiste ryzyko niż sam rozmiar i węzły chłonne, i została już uwzględniona w oficjalnym, ósmym wydaniu AJCC. [2]

Ważne jest, aby zrozumieć, że rak piersi nie jest pojedynczą chorobą. Dziesiątki wariantów wyróżnia się na podstawie morfologii, od powszechnego nowotworu inwazyjnego bez widocznych korzyści (NST) po specyficzne typy (zrazikowy, śluzowy, cewkowy, metaplastyczny itp.). Światowa Organizacja Zdrowia udokumentowała tę listę w piątej edycji swojej klasyfikacji guzów piersi. [3]

Wreszcie podtypy molekularne i fenotyp HER2-niski „podzieliły” pacjentów na różne ścieżki terapeutyczne: w przypadku nowotworów hormono-dodatnich priorytetem jest terapia endokrynologiczna, w przypadku nowotworów HER2-dodatnich priorytetem jest terapia anty-HER2, a w przypadku podtypu potrójnie ujemnego chemioterapia/immunoterapia i koniugaty przeciwciało-lek; w przypadku podtypu HER2-niski dostęp do poszczególnych leków jest możliwy w stadium przerzutowym. [4]

Klasyfikacja morfologiczna (histologiczna) według WHO

Podstawą jest piąta edycja Klasyfikacji Guzów Piersi WHO: definiuje ona listę raków inwazyjnych i zmian in situ, standaryzując terminologię i kryteria. Najczęściej spotykaną kategorią jest rak inwazyjny (NST); „typy szczególne” obejmują raka zrazikowego, cewkowego, sitowatego, śluzowego, mikrobrodawkowego, metaplastycznego, wydzielniczego, migdałkowo-torbielowego i inne. Poprawna klasyfikacja nie jest konieczna do celów akademickich: wiele „typów szczególnych” charakteryzuje się odmiennym rokowaniem i wrażliwością na leczenie. [5]

Osobna sekcja poświęcona jest zmianom przedinwazyjnym: DCIS (rak przewodowy in situ) i neoplazji zrazikowej (ALH/LCIS). W przypadku DCIS patolog musi określić architekturę (sitokształtna, mikrobrodawkowata, lita, brodawkowata), stopień jądrowy i martwicę („zaskórnik”) – parametry te determinują ryzyko nawrotu i strategię leczenia miejscowego. [6]

Neoplazja zrazikowa jest uważana za marker zwiększonego ryzyka obustronnego, a nie za stan przedrakowy; wyjątkiem jest wariant plejomorficzny LCIS, który leczy się bardziej agresywnie. W raporcie odnotowano również marginesy resekcji (marginesy), które są bezpośrednio związane z ryzykiem wznowy miejscowej po operacji oszczędzającej narząd. [7]

Morfologię ocenia się również poprzez stopniowanie złośliwości (system Nottingham: cewkowatość, atypia jądrowa, mitozy). Stopień złośliwości jest uwzględniany w prognostycznej klasyfikacji AJCC i jest wykorzystywany przy podejmowaniu decyzji o eskalacji/deeskalacji leczenia. [8]

Formy kliniczne: gdy typ i tempo są również klasyfikacją

Zapalny rak piersi to zespół kliniczno-patologiczny charakteryzujący się gwałtownym zaczerwienieniem, obrzękiem i wyglądem „skórki cytryny”, często obejmującym ≥1/3 powierzchni piersi, oraz uciepleniem skóry. Według AJCC, rak piersi jest klasyfikowany jako T4d, niezależnie od rozmiaru guzka. Rozpoznanie stawia się klinicznie, a biopsja skóry, wykazująca zatory guza w układzie limfatycznym skóry właściwej, potwierdza jego zasadność; leczenie zawsze rozpoczyna się systemowo i bezzwłocznie. [9]

Choroba Pageta brodawki sutkowej to „wyprysk” brodawki/otoczki, który często skrywa ukryty proces przewodowy (DCIS lub rak inwazyjny). Jest to odrębna jednostka kliniczna, która determinuje zakres leczenia miejscowego (wycięcie kompleksu brodawka-otoczka lub mastektomia) oraz konieczność uwidocznienia całego gruczołu, nawet jeśli objawy skórne przypominają „zapalenie skóry”. [10]

Dlaczego jest to ważne w klasyfikacji? Ponieważ postać kliniczna wyznacza tempo postępowania. W przypadku IBC i choroby Pageta opóźnienie pogarsza rokowanie, dlatego są one wyróżnione w wytycznych, a w klasyfikacji TNM mają własne kody pozycyjne. [11]

Podtypy molekularne i immunohistochemia zastępcza

Podtypy „wewnętrzne” (luminalny A/B, HER2-dodatni, potrójnie ujemny) determinują strategię leczenia systemowego. W praktyce rozróżnia się je za pomocą zastępczych kryteriów immunohistochemicznych: ER/PR, HER2 i Ki-67 zgodnie z konsensusem St. Gallen; wartości graniczne dla Ki-67 i PR służą do odróżnienia fenotypu luminalnego A od luminalnego B. [12]

Osobnym tematem w ostatnich latach jest niski poziom HER2. Nie jest to nowa kategoria „interpretacyjna” w raporcie patologa, lecz klinicznie istotny fenotyp: IHC 1+ lub IHC 2+ z ujemnym wynikiem ISH. W aktualizacjach z 2023 roku ASCO/CAP nie wprowadza niskiego poziomu HER2 jako niezależnego rozpoznania, ale podkreśla potrzebę dokładnej oceny półilościowej, ponieważ tacy pacjenci mogą być kandydatami do leczenia trastuzumabem derukstekanem w stadium przerzutowym. [13]

W przypadku podtypu potrójnie ujemnego w przebiegu przerzutów obowiązkowe jest badanie PD-L1 (CPS) i BRCA1/2: markery te warunkują dostęp do immunoterapii (pembrolizumab z CPS ≥ 10) i inhibitorów PARP. Jest to również element „klasyfikacji”, ponieważ zmienia samą linię terapeutyczną. [14]

Wreszcie, w przypadku wczesnej choroby z dodatnim wynikiem badania hormonalnego, stratyfikację ryzyka uzupełnia się testami wielogenowymi (Oncotype DX, MammaPrint itp.): formalnie nie jest to „typ guza”, ale dla lekarza stanowi kolejny poziom klasyfikacji, decydujący o konieczności zastosowania chemioterapii jako dodatku do terapii endokrynologicznej. (To podejście jest zapisane w międzynarodowych zaleceniach i wytycznych praktycznych.) [15]

Stadializacja: Anatomiczna i prognostyczna klasyfikacja według 8. edycji AJCC

System stadializacji TNM AJCC definiuje stadiację anatomiczną: T – rozmiar/naciek skóry i ściany klatki piersiowej, N – stan węzłów chłonnych regionalnych (w tym mikroprzerzuty i izolowane komórki nowotworowe), M – przerzuty odległe. Pozostaje to podstawą do leczenia chirurgicznego i radioterapii. [16]

Od 8. edycji wprowadzono prognostyczną klasyfikację stopnia zaawansowania, uwzględniając klasyfikację TNM, ER/PR/HER2, a czasami wyniki badań wielogenowych. W rzeczywistości dwóch pacjentów w stadium „T2N0” może mieć różne stadia prognostyczne, a co za tym idzie, różne strategie leczenia systemowego. [17]

W przypadku raka zapalnego przydzielono specjalną kategorię T4d, która automatycznie klasyfikuje go jako stadium III w przypadku braku przerzutów – odzwierciedla to agresywny charakter postaci klinicznej i konieczność indukcyjnej (neoadjuwantowej) terapii systemowej. [18]

Prawidłowa ocena stopnia zaawansowania choroby jest „wspólnym projektem” lekarza, radiologa i patologa: kliniczne i patologiczne stopnie zaawansowania choroby mogą się różnić; ostateczny stopień zaawansowania choroby rejestruje się po operacji i uzyskaniu pełnej morfologii węzłów chłonnych oraz marginesów resekcji. [19]

Kategorie T (guz pierwotny) – rozmiar i naciekanie

Podstawową zasadą T jest największa średnica komponentu inwazyjnego (nie wliczając otaczającego „czystego” komponentu DCIS, jeśli nie jest on inwazyjny). W przypadkach wieloogniskowych, wybiera się największą zmianę i dodaje modyfikator (m). „Czysta” choroba Pageta brodawki sutkowej bez leżącej u jej podłoża zmiany inwazyjnej/in situ jest kodowana jako Tis(Paget).

Tis - in situ: Tis(DCIS), Tis(Paget) (bez udowodnionej zmiany inwazyjnej/in situ w miąższu).
T1 - ≤ 20 mm:

• T1mi - mikroinwazja ≤ 1 mm;
• T1a - > 1 do 5 mm; T1b - > 5 do 10 mm; T1c - > 10 do 20 mm.

T2 - > 20 do 50 mm.
T3 - > 50 mm (każdy rozmiar powyżej 5 cm to T3, nawet bez naciekania skóry/ściany klatki piersiowej).
T4 - naciekanie skóry lub ściany klatki piersiowej (żebra/mięśnie międzyżebrowe/mięsień zębaty przedni; nie mięsień piersiowy większy, jego izolowane naciekanie nie zawsze jest uznawane za naciekanie ściany klatki piersiowej):

• T4a - ściana klatki piersiowej; T4b - skóra (wrzód, "skórka cytryny", guzki);
• T4c - a + b; T4d - rak zapalny (szybko rozprzestrzeniające się zaczerwienienie/obrzęk ≥ 1/3 powierzchni piersi, rozpoznanie kliniczne).

Subtelności: Rozmiary są obliczane na podstawie części inwazyjnej; mylenie jej z otaczającym DCIS jest częstym błędem. W przypadkach rozległego DCIS i niewielkiego inwazyjnego „języka”, stadium T określa się na podstawie „języka”. W przypadku wielu zmian, nie należy ich sumować; zamiast tego należy wskazać największą i dodać (m).

Kategorie N (węzły regionalne) – poziomy „mikro”, ITC i wartownicze

Węzły chłonne regionalne klatki piersiowej: pachowe poziomy I-III, śródpiersiowe, międzyżebrowe przednie (międzypiersiowe/Rottera), piersiowe wewnętrzne (przymostkowe), nadobojczykowe. Węzły chłonne pachowe są uważane za regionalne; nadobojczykowe – również N (nie M!).

Klasyfikacja kliniczna (cN):

• cN0 - brak klinicznych/ultrasonograficznych oznak uszkodzenia;
• cN1 - nerw pachowy ruchomy;
• cN2 - utrwalone/skupiska zmian pachowych lub klinicznie dodatnich wewnętrznych zmian klatki piersiowej bez zmian pachowych (-);
• cN3 - nadobojczykowy lub kombinacja wewnętrznego piersiowego z axi(+) i innymi kombinacjami wysokiego poziomu.

Patologiczne (pN) – na podstawie wyników dysekcji węzłów chłonnych lub pN(sn) – na podstawie biopsji węzła wartowniczego:

• pN0 - brak przerzutów; dopuszczalne ITC (izolowane komórki nowotworowe) ≤ 0,2 mm/≤ 200 komórek - wpisz pN0(i+) (nie jest to przerzut i nie zmienia stadium jak N1).
• pN1mi - mikrometastaza > 0,2 do 2 mm (lub > 200 komórek) - już „prawdziwa” kategoria N;
• pN1 - 1-3 węzły chłonne z makroprzerzutami lub dodatnie wewnętrzne gruczoły piersiowe w badaniu scyntygraficznym/biopsyjnym z ujemnym wynikiem badania scyntygraficznego;
• pN2 - 4-9 węzłów aksjalnych lub klinicznie/patologicznie dodatnie wewnętrzne węzły piersiowe z ujemną osią;
• pN3 - ≥ 10 scenariusze axi lub nadobojczykowe lub łączone (axi + wewnętrzny piersiowy).

Subtelności: pN(sn) wskazuje, że ocenę przeprowadzono z wykorzystaniem węzła wartowniczego; N1mi („mikro”) podnosi stopień zaawansowania nowotworu wyżej niż i+. Izolowana komórkowość guza (i+ -) nie jest uznawana za przerzut. Wewnętrzne węzły piersiowe wykryte jedynie w badaniu obrazowym są uwzględniane w cN, a potwierdzenie patologiczne zmienia je na pN.

Kategorie M (przerzuty odległe) i grupy stadiów

M0 – brak dowodów na przerzuty odległe (klinicznie). W raporcie czasami stosuje się cM0.
M1 – występują przerzuty odległe (do kości, płuc, wątroby, mózgu itp.) lub przerzuty skórne/podskórne poza strefą regionalną. Każdy stopień M1 automatycznie wskazuje na stadium IV.

Grupowanie stadiów anatomicznych (uproszczone):

• 0 - Tis N0 M0 (DCIS/Paget bez podstawowej zmiany).
• I - T1 N0 M0 (wliczając T1mi/a/b/c).
• II - T0-T2 N1 lub T2 N0; T3 N0 zwykle IIB; istnieją warianty IIA/IIB powstające w wyniku kombinacji.
• III - jakikolwiek T z N2-N3, lub T4 z jakimkolwiek N, M0 (obejmuje to zapalne T4d).
• IV - dowolny T/N w M1.

Stopień prognostyczny może „obniżyć” lub „podwyższyć” grupę w zależności od stosunku ER/PR/HER2 i stopnia zaawansowania. Na przykład, T2N0 HER2-dodatni może mieć inne rokowanie niż T2N0 potrójnie ujemny, co znajduje odzwierciedlenie w tabeli prognostycznej AJCC.

Prefiksy, sufiksy i sytuacje szczególne (często zapominane)

• Klasyfikacja c/p/y/r/a przed TNM została już omówiona. Prawidłowa klasyfikacja ypTNM po terapii neoadjuwantowej ma kluczowe znaczenie (np. ypT0N0 = całkowita odpowiedź patologiczna, ypTisN0 = brak naciekania, ale obecne są resztkowe DCIS).
• m po T - wieloogniskowość (np. pT2(m)) - rozmiar mierzony jest od największej zmiany inwazyjnej.
• (sn) do pN(sn) - etapowanie węzła wartowniczego; można łączyć z mi/i+: pN0(i+)sn, pN1mi(sn).
• LVI (inwazja naczyń limfatycznych) nie jest uwzględniona w TNM, ale jest zawsze uwzględniana w raporcie - jest niezależnym czynnikiem prognostycznym.
• Składnik in situ nie jest „dodawany” do rozmiaru T; rozmiar T jest inwazją, nawet jeśli otaczający DCIS jest bardzo rozległy.
• Skóra: Zgrubienie/rumień bez owrzodzeń/guzków nie zawsze = T4b; T4b wymaga widocznych zmian skórnych spowodowanych przez guz.
• Ściana klatki piersiowej: prawdziwa ściana klatki piersiowej - żebra/międzyżebrowe/mięśnie zębate przednie; izolowane zajęcie mięśnia piersiowego większego nie stanowi samo w sobie rozpoznania T4a.
• Rak zapalny to rozpoznanie kliniczne (T4d) o klasycznym obrazie (szybko postępujący, obejmujący ≥ 1/3 powierzchni, „skórka cytryny”), nawet jeśli w skórze nie stwierdzono zatorów.

Jak czytać raport patologiczny: Czym jest klasyfikacja?

Minimalny zestaw obejmuje: typ WHO, stopień zaawansowania (G1–G3), rozmiar i wieloogniskowość, marginesy resekcji, węzły chłonne (liczba zajętych węzłów i ich całkowita liczba), naciek naczyń limfatycznych, statusy ER/PR/HER2 i Ki-67. Wszystkie te elementy są częścią pojedynczej macierzy klasyfikacyjnej i nie stanowią „informacji o usłudze”. [20]

W przypadku HER2 raport zawiera wynik IHC (0/1+/2+/3+), a w przypadku 2+ – wynik ISH. Zgodnie z aktualizacjami ASCO/CAP, ważne jest wyraźne rozróżnienie IHC 0 od IHC 1+, aby uniknąć pozbawienia kwalifikujących się pacjentów opcji w procesie przerzutowym (kategoria HER2-niski ma znaczenie terapeutyczne). [21]

W przypadku DCIS zawsze zwraca się uwagę na strukturę i obecność martwicy; w przypadku raka zrazikowego czasami zaleca się wykonanie rezonansu magnetycznego w celu ustalenia rzeczywistego zasięgu ze względu na „rozproszony” wzrost. Szczegóły te nie są bez znaczenia: zmieniają zakres operacji i wskazania do radioterapii. [22]

W przypadku diagnozy potrójnie negatywnej do raportu dodawane są informacje o statusie PD-L1 (w zaawansowanych stadiach) i BRCA1/2 (mutacje linii zarodkowej): od nich zależy zastosowanie immunoterapii i inhibitorów PARP. [23]

Jak klasyfikacja przekształca się w leczenie

Typ morfologiczny pomaga przewidywać ryzyko lokalne (na przykład guzy cewkowe/śluzowe ER+ są częściej „miękkie”), postać kliniczna determinuje szybkość (IBC i choroba Pageta wymagają przyspieszonej ścieżki onkologicznej), podtyp molekularny determinuje narzędzia terapii systemowej (leki endokrynologiczne, anty-HER2, koniugaty immunosupresyjne i ukierunkowane), a stadium determinuje zakres interwencji lokalnej. Nie są to równoległe historie, lecz pojedyncza mapa. [24]

Na przykład, w przypadku wczesnego raka luminalnego, standardowym podejściem jest leczenie chirurgiczne w połączeniu z terapią hormonalną, z chemioterapią dodaną na podstawie czynników ryzyka/profilu genetycznego. W przypadku raka HER2-dodatniego, schematy leczenia anty-HER2 są stosowane przed i po operacji. W przypadku raka piersi po nowotworze potylicznym (TNBC) standardowym podejściem jest leczenie neoadjuwantowe z dodaniem pembrolizumabu do chemioterapii (a w przypadku choroby przerzutowej, do chemioterapii z CPS PD-L1 ≥ 10), co jest zapisane w obecnych wytycznych. [25]

W przypadku przerzutów fenotyp HER2-low otwiera drogę do trastuzumabu derukstekanu (z IHC 1+ lub 2+/ISH−), a w dziedzicznych guzach BRCA1/2 – do inhibitorów PARP; w przypadku guzów potrójnie ujemnych dodatkowo bada się PD-L1 w celu określenia miejsca immunoterapii. Jest to praktyczne zastosowanie „klasyfikacji 2025”. [26]

Podsumowanie: prawidłowo wypełniony raport + trafna ocena stopnia zaawansowania = spersonalizowany plan leczenia, a nie tylko ptaszek w historii choroby pacjenta. Dlatego lekarze przywiązują tak dużą wagę do szczegółów klasyfikacji i zalecają przegląd preparatów referencyjnych w kontrowersyjnych przypadkach. [27]