Leki, które zwiększają potencjał energetyczny komórek

W uproszczonej formie stan energetyczny komórek (tkanek) można scharakteryzować jako stosunek efektywnych mas systemu ATP - ATP / ADP. W istocie, z konkretną równowagi między poborem mocy w celu zachowania żywotności i funkcji komórki i produkcję ATP w podłożu (glikolityczne) i fosforylacji oksydacyjnej. Ostatnia gra oczywiście decydującą rolę i zależy wyłącznie od zachowania normalnej struktury funkcjonalnej mitochondriów (jonowy przepuszczalności wewnętrznych i zewnętrznych membran, ich położenia ładowania zamawiania i działania enzymy łańcucha oddechowego i ADP fosforylacji, itd) tlenu w ilości, która przekracza próg stosując mitochondria, z dostarczania substratów oksydacyjnych i wielu innych przyczyn, które są szczegółowo badane przez biochemików. Zakłócenia w mechanizmie wytwarzania energii w "komórce szokowej" są niejednoznaczne, podobnie jak przyczyny, które je powodują. Niewątpliwie główną rolę odgrywa złożoną naturę niedotlenienie spowodowane niewydolnością oddechową, krążenie krwi w płucach, tlen krwi, zaburzeń ogólnoustrojowych, cyrkulacji regionalnej i mikrokrążenia, endotoksemii. W związku z tym, sterowanie niedotlenienia na różnych poziomach etapu odzyskiwania tlenu za pomocą terapii infuzyjnej różnych leków sercowo-naczyniowych i przeciwzakrzepowe pozostaje głównym sposobem jego zapobiegania i leczenia. Druga najważniejsza przyczyna zaburzeń bioenergetycznych, w dużej mierze wtórnych do niedotlenienia - uszkodzenie struktur błony, w szczególności mitochondriów, została omówiona powyżej.

Naruszenie homeostazy energetycznej komórki i uszkodzenie jej struktur błonowych stawia przed farmakologami zadanie opracowania środków, które chronią komórki w szoku i normalizują jego metabolizm energetyczny. "Resuscytacja na poziomie komórkowym" w traumie i szoku jest jednym ze sposobów rozwiązania problemu zapobiegania nieodwracalnym warunkom. Wraz z rozwojem tego kierunku wiąże się wdrażanie nowych pomysłów i nadzieje na zadowalające rozwiązanie problemu farmakologicznej ochrony organizmu w traumie i szoku. Rozwój antyhipoksantów, leków, które mogą zmniejszyć lub wyeliminować skutki głodu tlenu, może być jednym z takich obiecujących podejść i odgrywać kluczową rolę w metabolicznej "resuscytacji komórki" w szoku.

Podniesienie poziomu energii komórek można osiągnąć przez obniżenie kosztów ATP do wykonywania specyficznych operacji (na przykład, wysokie dawki barbituranów w niedokrwieniu mózgu, beta-adrenolityki lub antagonistów wapnia w zawale mięśnia sercowego), albo przez optymalizację wykorzystywania ograniczonych mitochondriów, tlenu i komórek, jako całość, zwiększenia produkcji ATP podczas glikolizy i wreszcie ze względu na uzupełnienie funduszu wewnątrzkomórkowego ATP podawać zewnętrznie ze związkami o dużej energii. Leki, które zwiększają w ten czy inny sposób potencjał energetyczny komórki można podzielić na cztery kategorie zapobiegania i terapii szoku:

1. antyoksydanty z grupy guatiminy (łączy je powszechność właściwości ochronnych, ustalone lub postulowane mechanizmy działania);
2. egzogenne związki wysokoenergetyczne;
3. substraty utleniające, enzymy i koenzymy łańcucha oddechowego;
4. preparaty z innych grup farmakologicznych.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Substraty utleniania, enzymy i koenzymy łańcucha oddechowego

Masywna uwalniania katecholamin w prądem towarzyszy zmniejszenie tolerancji glukozy w organizmie, co spowodowane jest nie tylko glikogenolizy, ale także, w szczególności w początkowej fazie szoku obniżoną zawartość insuliny w wyniku stymulowania receptorów alfa trzustkowych komórek B. Dlatego farmakologiczna regulacja metabolizmu w komórce w szoku i niedokrwieniu powinna zapewniać poprawę w dostarczaniu glukozy do komórki i jej włączenie do metabolizmu energetycznego. Jako przykład tego podejścia terapeutycznego jest kierunkowe działanie na myocardium „roztwór repolyarizuyuschego” metabolizmem insuliny (glukoza + + potasu) przełączanie metabolizmu mięśnia sercowego z utleniania kwasów tłuszczowych z glukozą energetycznie korzystniejsza. Ta kombinacja jest z powodzeniem stosowana do leczenia wstrząsu z zawałem mięśnia sercowego i niewydolnością sercowo-naczyniową innej etiologii. Stosowanie „rozwiązania repolyarizuyuschego” mięśnia serca sercowego zwiększony wychwyt glukozy NEFA hamują utlenianie przyczynia priniknoveniyu potasu w myocardiocytes stymuluje fosforylację oksydacyjną i syntezą ATP. Podobny efekt w obecności insuliny, ale nie glukozy, wywiera guatimina.

W warunkach beztlenowych, oprócz glikolizy, synteza ATP jest możliwa, gdy reakcje ulegają odwróceniu w części dikarboksylowej cyklu kwasu trójkarboksylowego, z utworzeniem bursztynianu jako produktu końcowego. Ponadto, podczas redukcji fumaranu do bursztynianu, oprócz ATP, utlenia się NAD, jednak kwasica, akumulacja bursztynianu i niedobór heksozy ograniczają tę reakcję. Próby użycia w klinice fosforylowanych heksoz, takich jak eter Coryi (glukozo-1-fosforan, 1,6-difosforan fruktozy) okazały się praktycznie nieskuteczne.

Jednym z powodów głodu substratu w szoku jest pojawienie się pewnego rodzaju blokady na drodze pirogronianu wchodzącego w cykl kwasów trójkarboksylowych. Dlatego jednym ze sposobów zwiększenia potencjału energetycznego ogniwa może być wykorzystanie substratów cyklu kwasów trójkarboksylowych, a przede wszystkim bursztynianu i fumaranu. Zastosowanie bursztynianu w różnych formach głodu tlenu jest teoretycznie uzasadnione przez MN Kondrashovę i współautorów. (1973). W niedoborze tlenu komórka wykorzystuje głównie kwas bursztynowy, ponieważ jego utlenianie nie jest związane z NAD +. Jest to niewątpliwa zaleta bursztynianu w substratach zależnych od NAD (np. Alfa-ketoglutaran). Reakcja utleniania w komórce bursztynianowej do fumaranu jest, jak gdyby, "bocznym wejściem" do łańcucha oddechowego i nie zależy od konkurencji z innymi substratami dla NAD +. Tworzenie się bursztynianu jest również możliwe w cyklu Robertsona, którego pośrednimi metabolitami są GABA, GHB i pół-aldehyd bursztynowy. Stymulacja tworzenia bursztynianów jest również związana z działaniem przeciw niedotlenienia oksymaślanu sodu. Włączenie w preparaty roztworów bursztynianu i fumaranu zastępujących plazmę antishock umożliwia znaczne zwiększenie ich efektów hemodynamicznych i efektu terapeutycznego za pomocą wstrząsu krwotocznego i oparzeń.

Zakłócenie wstrząsu związanego z transportem elektronów wzdłuż łańcucha oddechowego silnie dyktuje potrzebę stosowania leków, które selektywnie wpływają na procesy utleniania i redukcji w komórce. Uważa się, że stosowanie antigipoksantov właściwości elektronaktseptornymi z naturalnych typu nośnika elektronów cytochromu C lub syntetycznymi nośnikami, umożliwiają do pewnego stopnia kompensacji braku końcowy akceptor elektronów - częściowe odzyskiwanie tlenu i fosforylację oksydacyjną. Jednocześnie realizowane są pewne cele: "usuwanie" elektronów z pośrednich ogniw łańcucha oddechowego i utlenianie nukleotydów pirydyny w cytozolu; zapobieganie gromadzeniu się wysokich stężeń mleczanu i hamowanie glikolizy, tworzenie warunków dla dodatkowych, oprócz glikolizy, reakcji fosforylacji substratów dostarczających ATP.

Preparaty zdolne do tworzenia sztucznych układów redoks muszą spełniać następujące wymagania:

1. mieć optymalny potencjał redoks;
2. mają dostępność konformacyjną do interakcji z enzymami oddechowymi;
3. mają zdolność do przenoszenia zarówno pojedynczego, jak i podwójnego elektronu.

Takie właściwości występują w niektórych ortobenzochinonach i 1,4-naftochinonach.

Zatem przedstawiciel orto-benzochinonów anilometylo-orto-benzochinon jest w stanie oddziaływać zarówno z mitochondrialną fuzją nukleotydów pirydynowych, jak i egzogennych NAD i NADH. Stwierdzono, że ten lek ma zdolność przenoszenia elektronów z koenzymu Q lub reduktazy metadionowej nie tylko do cytochromu C, ale także bezpośrednio do tlenu. Zdolność benzochinonów do przeprowadzania dodatkowego mitochondrialnego utleniania NADH powstałego podczas glikolipu zapobiega gromadzeniu się wysokich stężeń mleczanu i hamowaniu glikolizy. Pozytywna charakterystyka sztucznych nośników elektronów polega na ich zdolności do hamowania wytwarzania mleczanu, które są bardziej wyraźne niż w przypadku grupy guatiminy, oraz do zwiększania pH komórek. Wraz z tym, pochodne ortobenzochinonów są zdolne do wykonywania funkcjonalnych połączeń między kompleksami łańcucha oddechowego, w tym punktów koniugacji, podczas wykonywania "funkcji wahadłowych", podobnie jak ubichinon.

Ubichinon i koenzym Q jest rozpuszczalny w tłuszczach chinonu strukturalnie podobne do wewnętrznej błony mitochondriów, pełni funkcję gromadzącej w komórce, zbierając równoważnika odzyskuje nie tylko dehydrogenazy NADH, lecz także od wielu innych flavinzavisimyh dehydrogenaz. Zastosowanie endogennego koenzymu w eksperymencie podczas ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego zmniejszyły rozmiar zawału mięśnia sercowego strefy mleczanu we krwi zmniejszył się i aktywności kinazy kreatyny w osoczu i lakgatdegidrogenazy. Ubichinon „zmiękczone” w strefie wyczerpania niedokrwienną mięśnia sercowego stanie CK i LDH oraz zawartość fosfokreltina w mięśniu sercowym. Pozytywny wpływ ubichinonu odnotowano w przypadkach niedokrwienia wątroby.

Antypoksanty z grupy guatiminy

Mechanizm działania przeciw niedotlenieniu preparatów z tej grupy jest wielowartościowy i na poziomie molekularnym nie jest tak naprawdę wyjaśniony. W wielu eksperymentalnych i mniejszych badaniach klinicznych dowody na dość wysoką skuteczność leków mają charakter fenomenologiczny. W tej grupie działanie ochronne guatiminy i amtisolu jest lepsze niż u innych osób w przypadku wstrząsu, zawału mięśnia sercowego i mózgu, nerek, wątroby, niedotlenienia wewnątrzmacicznego płodu. Gutimin i jego analogi zmniejszają zapotrzebowanie tkanek na tlen, a redukcja ta jest łatwo odwracalna i osiąga się ją dzięki ekonomicznemu wykorzystaniu tlenu, a nie zmniejszeniu czynnościowej czynności narządów.

Gdy uraz wiadomo gromadzić glikolizatów (głównie kwasu mlekowego) w połączeniu z deficytem substratów reakcji utleniania i zwiększa intensywność pirydyny zmniejszania glikolizy ograniczenia hamowania aktywności dehydrogenazy mleczanowej. W tych warunkach glikolizę można przekształcić w szlak alakta poprzez mobilizację glukoneogenezy lub przez zamianę cyklu Krebsa na utlenianie pirogronianu zamiast kwasów tłuszczowych. Zastosowanie guatiminy i jej analogów pozwala nam w zasadzie zrealizować pierwsze podejście farmakologiczne. Preparaty z tej grupy zwiększają transport glukozy do komórek w warunkach niedotlenienia, aktywują glikolizę w mózgu, sercu, wątrobie i jelicie cienkim. Jednocześnie zmniejszają akumulację mleczanu w narządach i głęboką kwasicę metaboliczną. W warunkach wystarczającego zaopatrzenia wątroby i nerek w tlen, leki z grupy guimeim stymulują glukoneogenezę, hamują lipolizę indukowaną przez katecholaminy i ACTH.

Gutimin i jego analogi stabilizują błony biologiczne, zachowując swój potencjał elektryczny i odporność na osmotyczne, zmniejszają wydajność wielu enzymów z komórek (LDH, CK, transferazy, fosfatazy, katepsyna). Jednym z najbardziej znaczących przejawów ochronnego działania środków przeciwzipowych grupy guatiminy na struktury błonowe jest zachowanie integralności strukturalnej i funkcjonalnej aktywności mitochondriów w niedoborze tlenu. Gutymina hamuje zakłócenie funkcji transportu wapnia w błonach mitochondrialnych, wspierając w ten sposób utrzymanie koniugacji i fosforylacji.

[7], [8], [9]

Egzogenne związki wysokoenergetyczne

Podjęto liczne próby stosowania pozajelitowego podawania ATP w celu regulacji procesów metabolicznych w komórce podczas wstrząsu i niedokrwienia. Obliczenie ważnego udziału energii egzogennego ATP w energii ogniwa jest niskie, ponieważ kiedy lek jest wstrzykiwany do łożyska naczyniowego, ulega szybkiej hydrolizie. Włączenie ATP do liposomów pozwoliło na przedłużenie działania leku i zwiększenie jego aktywności przeciw niedotlenienia.

Wiele badań poświęconych stosowanie złożonych ATP M5S12 różne formy komórek ostrej „krisiza Energia”: z wstrząsem krwotocznym i ciężkie oparzenia, posocznica, zapalenie otrzewnej, wstrząs endotoksyczny i niedokrwienne uszkodzenie wątroby. Udowodniono, że gdy na uderzenia i niedokrwienie różnych narządów (serca, wątroby, nerek), ATP-M ^ C ^ normalizuje homeostazy energetycznej i funkcjonowanie komórek, korrigiruya naruszenia jego metabolizm stymulujące procesy syntezy endogennej ATP, lecz o jego zastosowania klinicznego nie. Mechanizm działania ATP-M5C12 na poziomie komórki nie jest całkowicie jasny. Wiadomo, że w cytoplazmie, które charakteryzuje się wysoką zawartość jonów Mg2 +, ATP i ADP są obecne głównie w postaci kompleksów z magnezem - M5 ATF2 MgADF ~ i ~. W wielu reakcjach enzymatycznych, w których bierze udział ATP jako dawcy o grupie fosforanowej aktywna forma ATP właśnie jego kompleks z magnezem - M5ATF2 ~. Dlatego można założyć, że egzogenny kompleks ATP-M5C12 jest w stanie dotrzeć do komórki.

Inny przedstawiciel wysokoenergetycznych fosforanów, fosfokreatyny (neoton), z powodzeniem stosuje się w celach leczniczych w niedokrwieniu mięśnia sercowego. Efekt ochronny fosfokreatyny z niedokrwieniem mięśnia sercowego ze względu na akumulację, trwałości adeninnukleotidnogo basenu i stabilizacji błon komórkowych. Uważa się, że im mniej wyraźne uszkodzenie sarkolemą kardiomiocytów i mniej wyraźną hydrolizę nukleotydów adenina niedokrwienia mięśnia sercowego po podaniu fosfokreatyny związane, widocznie z hamowania aktywności 5-nukleotydazy fosfatazy. Podobne skutki niedokrwienia mięśnia sercowego są powodowane przez fosfokreatynę.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Preparaty innych grup farmakologicznych

Do tej grupy leków należą iazylutan sodu i piracetam.

Hydroksymaślan sodu (y-hydroksymasłowego GHB) ma wyraźną aktywność przeciw niedotlenieniu krwi i zwiększa odporność organizmu, w tym tkanki mózgu, siatkówki, serca i na niedotlenienie, a także zapewnia działanie przeciw wstrząsy gdy ciężki uraz i utraty krwi. Spektrum jego wpływu na metabolizm komórki jest bardzo rozległe.

Działanie regulujące GHB na komórkowy metabolizm odbywa się poprzez aktywację kontrolowanego oddychania mitochondriami i zwiększenie szybkości fosforylacji. W tym przypadku lek jest w stanie aktywować oksydazę cytochromową, chronić dodatkową mitochondrialną ATP przed hydrolizą ATP-azy, hamować akumulację w tkankach mleczanowych. Mechanizm działania przeciw niedotlenieniu GHB nie ogranicza się do stymulacji metabolizmu oksydacyjnego. GHB i jego produkt redukcji - bursztynowy semialdehydu - zapobieganie rozwojowi charakterystycznych zaburzeń metabolizmu azotu niedotlenienie, uniemożliwiając gromadzenie w tkankach mózgu, serca i amoniaku, alaniny oraz zwiększenie stężenia glutaminianu.

Piracetam (nootropil) jest cykliczną formą GABA, jednak jego właściwości farmakologiczne nie są związane z wpływem na receptory GABA. Lek stymuluje procesy redoks w mózgu i zwiększa jego odporność na niedotlenienie. Doświadczenie stosowania leku w eksperymencie i klinice z niedokrwieniem mózgu wskazuje, że najlepszy efekt obserwuje się przy jego wczesnym stosowaniu w połączeniu z inhibitorami proteazy (trasilol lub gadox).