Leki chroniące błony biologiczne przed uszkodzeniem

Czynniki patogenetyczne, które powodują uszkodzenie komórek w wyniku wstrząsu i niedokrwienia, są liczne. Komórki z różnych narządów i tkanek nie są w równym stopniu wrażliwe na te czynniki, w tym samym tkanek (narządów) szkody są często ogniskowej w naturze, co odzwierciedla rozkład przestrzenny miejscowych zaburzeń mikrokrążenia i wpływ tsitoagressivnyh wymiany substancji i zaburzenia syntezy ATP cofnięcie „żużel” i Przesunięcia pH, inne trudne do zmiany zmiany. W wyniku zespołu zaburzeń strukturalnych i funkcjonalnych (początkowo - odwracalnych) powstaje stan, który został nazwany "komórką szokową".

Wśród wielu powiązanych czynników patogenezą „komórki” Shock metodycznie są użyteczne do przydzielenia do pewnego stopnia sztucznymi, które nadają się do pozytywnych skutków farmakologicznych i pozwalają na formułowanie wiele uzupełniających metod na szok farmakoterapii. Podejścia te zostały obszernie zbadane eksperymentalnie, ale tylko częściowo zrealizowane w praktyce klinicznej. Potrzeba dodatkowych podejść Ponieważ istotne znaczenie w zapobieganiu komórek przejściowych w „wstrząsy” należy środków i sposobów, zaburzenia układu korekcyjnych oraz regionalnego przepływu krwi, oddychania i tlenu we krwi, koagulacji krwi, równowagi kwasowo-zasadowej i drugi poziom układ interwencje terapeutyczne. Biorąc pod uwagę tę sytuację, można wyróżnić następujące znane i obiecujące kierunki, głównie poziom farmakologiczny profilaktyki farmakologicznej i leczenie zaburzeń szoku:

Opracowanie i badanie leków chroniących błony biologiczne przed uszkodzeniem:

1. przeciwutleniacze (naturalne i syntetyczne);
2. inhibitory enzymów proteolitycznych;
3. glukokortykoidy i preparaty innych grup farmakologicznych.

Opracowanie i badanie leków zwiększających potencjał energetyczny komórek :

1. leki przeciw niedotlenione (leki przeciw niedotlenienie);
2. substraty utleniające i związki makroergiczne.

Różną strukturę i błony komórkowej znaczenie funkcjonalne (osocze cytoplazmatyczny mitochondriów, mikrosomalnego lizosomalnej integralne z lub trwale adsorbować białka nich) stanowi ponad 80% suchej masy komórkowej. Tworzą one podstawę strukturalną do uporządkowanego rozmieszczenia i optymalnych aktywności enzymów pracy układu oddechowego łańcucha transportowego elektronów i fosforylacji oksydacyjnej, adaptacyjne i reparacyjnej syntezy różnych funkcji białek i nukleotydów, enzymy (różne ATP-azy), zaangażowanych lotnych elektrolitów transportu (jony Na, Ca, K Cl, wodny, hydroksylowy, fosforanowy i inne jony) i pewną liczbę metabolitów. Specyficzna aktywność funkcjonalna różnych typów komórek jest ściśle związana z błonami komórkowymi.

Naturalnie, naruszenia integralności i zdolności funkcjonalnej błon w szoku i niedotlenieniu o różnym charakterze prowadzą do poważnego zakłócenia aktywności i żywotności komórek, w szczególności:

• dalsze pogorszenie stanu energetycznego komórek w wyniku oddzielenia oddychania i fosforylacji oraz zmniejszenie produkcji ATP na jednostkę zużytą przez O2;
• Elektrolit rozwój równowagi z powodu zaburzeń w błonie ATP-azy (różne pompy jonowe) i przemieszczania się jonów jest tracona przez membranę półprzepuszczalną według jonowego gradientem (jony cytoplazmie przeciążeniowe Na, Ca, K jonów wyczerpywania i innych, bardziej subtelne zmiany w składzie mikroelementów);
• zaburzenia funkcjonowania aparatu biosyntetycznego i zmniejszenie zdolności naprawczej komórki w okresie po wstrząsie;
• zwiększona przepuszczalność błon lizosomalnych dostęp do cytoplazmy, organelli zamknięty proteolitycznej i innych znanych enzymów hydrolitycznych, wiążą się odwracalnie z procesu autolizy komórek uszkodzonych i przejścia do nieodwracalnego uszkodzenia.

To, daleko od pełnej listy naruszeń wystarczająco jasno ilustruje znaczenie problemu farmakologicznej ochrony błon biologicznych w szoku. Jednak celowe rozwinięcie problemu rozpoczęto stosunkowo niedawno, a praktyczny sukces można jak dotąd ocenić jako bardzo skromny.

Czynniki patogenezy uszkodzenia błony w niedokrwieniu i szoku, których powstawanie i działanie mogą być potencjalnie ukierunkowane, są różne. W związku z tym leki o działaniu ochronnym można warunkowo podzielić na kilka grup.

[1], [2], [3], [4], [5]

Przeciwutleniacze

Peroksydacja lipidów (LPO) różne błony ostatnio dołączyć wielkie znaczenie w mechanizmie nieodwracalnego uszkodzenia komórek z martwicą w strefach granicznych zmniejszonym przepływem krwi i tkanek podczas reperfuzji. LPO przeprowadza się nieenzymatycznie, głównie kompleksów żelaza z udziałem tlenu i chemicznie agresywnych wolnych rodników, które mogą powstawać podczas metabolizmu wątroby. W nietkniętej tkanki istnieje wystarczająco wydajny system antyoksydacyjny, zawierający szereg enzymów (dysmutaza ponadtlenkowa, katalaza, peroksydazy) i redokssistem wysokiej aktywności redukującej chwytny wolne rodniki (glutation, tokoferol, itp.); Kofaktorem w dość złożonym systemie endogennej ochrony antyoksydacyjnej jest selen. Pomiędzy kompleksem czynników LPO a układem antyoksydacyjnym organizmu zachowana jest równowaga dynamiczna.

Egzogenne przeciwutleniacze farmakologiczne mogą działać syntetyczną substancję (BHT pochodnych 3-hydroksypirydyny, sód Selin i in.) I naturalnych antyoksydantów (tokoferole, warzyw katechiny grupy witaminy F, zredukowany glutation itp.); Leki z drugiej grupy mają mniejszą toksyczność, zdolność do włączonego do endogennych reakcji systemu przeciwutleniające i, jak widać, nawet wtedy, gdy stosuje się względnie długim okresie nie zmniejsza aktywności enzymów przeciwutleniające. Przeciwutleniacze syntetyczne są nie tylko bardziej toksyczne, ale również stopniowo hamują aktywność enzymów przeciwutleniających tkanki, ograniczając zdolność ochrony fizjologicznej. Dlatego mogą być stosowane tylko krótki kurs na wysokości aktywacji LPO.

Istnieje wiele publikacji, eksperymentalnie potwierdzając zasadność hamowania peroksydacji lipidów w modelowaniu ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego, a następnie reperfuzji w septyczny, endotoksyczny wstrząs krwotoczny i traumatyczne. Ponieważ stosowanie naturalnych przeciwutleniaczy (oprócz zredukowanego glutationu) w ostrych sytuacjach jest to technicznie niemożliwe, ze względu na ich rozpuszczalności w wodzie, w eksperymentach z różnych autorów powszechnie używanych leków syntetycznych, które mają też wyższy potencjał antyoksydacyjny. Wyniki tych stosunkowo licznych doświadczeń można pozytywnie Oceniano zaobserwowano spadek wielkości obszaru martwicy mięśnia sercowego w wyniku ochrony obszarów granicznych, zmniejszając częstość poważnych zaburzeń rytmu serca, a prądem - przedłużenie długości życia zwierząt laboratoryjnych i wzrost nakładów okresie przeżycia. Tak więc, ten kierunek farmakologiczne ochrony błon biologicznych przed uszkodzeniem wskutek wstrząsów i zawału mięśnia sercowego (w obu możliwych przyczyn wstrząsu kardiogennego) należy uznać obiecujące. Pomimo dobrego uzasadnienia teoretycznego na stosowanie przeciwutleniaczy jak rodnik hydroksylowy pułapek, doświadczenie ich stosowania klinicznego jest zbyt mała, a wyniki są w dużej mierze sprzeczne.

[6], [7], [8], [9], [10]

Inhibitory enzymów proteolitycznych

Znaczenie użycia leków w tej grupie (trasilol, contrycal, Halidorum i in.) Polega na hamowanie wtórnego szkodliwy autolitycznego działanie enzymów proteolitycznych lizosomalnych, które są uwalniane z powodu wzrostu przepuszczalności błony komórek lizosomy krwi i elementów tkanek z powodu hipoksji, kwasicy, naruszając ich integralności i pod wpływem wielu lokalnie uformowanych substancji biologicznie czynnych (autocydów). Wyjścia enzymów proteolitycznych z kolei zaczynają niszczyć kompleksów białkowych i membranowych także ułatwiać translację „ogniwa szokowej” w stanie nieodwracalnego uszkodzenia.

Pozytywny wpływ inhibitorów enzymów proteolitycznych na przebieg wstrząsu o różnej genezie, zawał serca wykazał wielu autorów w różnych eksperymentach. Dało to podstawę do praktycznego zastosowania inhibitorów proteolizy w zawałach szoku i mięśnia sercowego z zadowalającymi wynikami. Nie rozwiązując oczywiście problemu jako całości, te środki zaradcze są użytecznymi dodatkowymi czynnikami terapii szokowej.

Glukokortykoidy i preparaty innych grup farmakologicznych

Glukokortykoidy mają wielowymiarowy wpływ na organizm, a ich skuteczność w szoku septycznym i anafilaktycznym nie budzi dziś wątpliwości. Jeśli chodzi o stosowanie glukokortykoidami makrodoz wstrząs (metyloprednizolon, deksametazon, itd.), W niedokrwieniu mięśnia sercowego i mózgu, niedokrwienia, pierwszy zbyt optymistyczne oceny klinicznej zastąpiono i ograniczony współczynnika nawet negacji preparatów użytkowych. Z uniwersalnym działaniu glukokortykoidów w organizmie, w tym odcinku, to wskazane jest, aby wyodrębnić działanie ochronne błon biologicznych. Efekt ten w znacznym stopniu (lub jeden) ze względu na zdolność glukokortykoidów przez aparatu genetycznego komórek aktywować syntezę specyficznych białek - lipokortinov zahamowanie działania fosfolipazy lizosomalną. Inne przypuszczalne mechanizmy działania glukokortykoidów stabilizujące błony nie mają jeszcze wystarczająco uzasadnionego uzasadnienia.

Fosfolipazy (A i B) lizosomów atakują główne składniki błon biologicznych (błony komórkowe i organelli) - fosfolipidy, powodując ich zniszczenie, strukturalny i funkcjonalny rozpad różnych błon. Hamowanie fosfolipazy A hamuje również wydzielanie kwasu arachidonowego z membrany i jej udział kaskady metabolicznej tworzenia leukotrieny, prostaglandyny i ich produkty wtórne (tromboksany prostacykliny). Tym samym hamowana jest funkcja tych chemicznych środków pośredniczących w procesach alergicznych, zapalnych i zakrzepowych.

Należy jednak podkreślić, że w warunkach niedoboru energii bardzo energochłonna synteza lipokortyn może być trudna, a mechanizm mediowanej inhibicji fosfolipaz może okazać się niewiarygodny. Doprowadziło to naukowców do poszukiwania prostych syntetycznych substancji, które mogą selektywnie hamować efekty hydrolityczne fosfolipaz. Pierwsze sukcesy w tym kierunku pozwalają optymistycznie ocenić perspektywy takiego podejścia do ochrony "komórek szokowych" przed autolitycznym uszkodzeniem struktur membranowych.

Innym czynnikiem wpływającym na uszkodzenia błony prądem i zawał mięśnia sercowego są nieestryfikowanych kwasów tłuszczowych (NEFA) długości (C12-C22), łańcuch węglowy, który ma na błony biologiczne działanie detergentowe. Wraz ze stresem towarzyszącym tej patologii istnieją całkiem korzystne warunki - wydzielanie katecholamin i ACTH. Te hormony naprężeń wykonywanych (katecholaminy - za pośrednictwem beta-AP), aktywację cyklazy adenylanowej w adipocytach przenieść z aktywnym lipazy formy przecinania tłuszczowej i dostęp do znaczących ilości NEFA krwi. Te ostatnie nie tylko mają szkodliwy wpływ na membrany, ale także konkurencyjnie hamują wykorzystanie glukozy przez komórki. Środki chroniące przed stresem i beta-adrenolityki (anaprilin lub propranolol itp.) Mają najbardziej wyraźny wpływ hamujący na wydajność NEFLC. Stosowanie beta-adrenoreceptorów ogranicza się do początkowego etapu zawału mięśnia sercowego, jeśli nie ma przeciwwskazań. W tym przypadku ich wkład może być znaczny, jednak środki ochrony przed stresem są bardziej powszechne.

Innym sposobem zmniejszenia nadmiaru NLC jest zwiększenie ich wykorzystania przez komórki w ogólnym szlaku końcowego utleniania w mitochondriach. Jednym z etapów ograniczających wykorzystanie NEFIC jest jego transport przez wewnętrzną błonę mitochondriów. Proces prowadzi się za pomocą transferazy i niskocząsteczkowego nośnika transportowego - karnityny. Synteza karnityna jest bardzo prosta, a jej zastosowanie w doświadczalne i kliniczne na niedokrwienie mięśnia sercowego i prądem zmniejsza poziom NEFA w krwi ze względu na bardziej intensywne wykorzystanie tkanki i nekrozy przyczynia się do zmniejszenia wielkości serca, bardziej korzystnego przebiegu prądem.

Grupa substancji leczniczych o właściwościach przeciw niedotlenieniu, które zwiększają w ten czy inny sposób potencjał energetyczny komórek, posiadają działanie stabilizujące błonę. Ponieważ dla utrzymania częściowo przepuszczalność błon biologicznych oraz różne (pompa jonowy) transportu ATP-azy wymaga ciągłego przepływu ATP oszczędności struktury funkcjonalnej błony energii ładowania ich powierzchni, zdolność receptorów błonowych odpowiedzi na neuroprzekaźniki i hormony oraz mitochondria - przeprowadzenia fosforylowania oksydacyjnego jest bezpośrednio związana z potencjałem energetycznym komórki. W związku z tym, specyficzny efekt przeciw niedotlenieniu krwi leków z tej grupy, a także wysokie egzogenne związki już nieodłącznie przyczynia się do stabilizacji membrany warunkach hipoksji towarzyszących dowolnego rodzaju porażenia. Ponadto, niektóre leki przeciw niedotlenieniu krwi (Gutimine, amtizol, etamerzol itp.) Związane z aktywnością przeciw niedotlenieniu krwi znacznie lepsze tokoferol - rodzaj typowych przeciwutleniaczy. W przeciwieństwie do środków przeciw niedotlenieniu krwi (antigipoksantov), w których właściwości przeciwutleniające są opcjonalne i użytecznym dodatkiem do ich pierwotnej aktywności typowe przeciwutleniacze (BHT oksimetatsin, tokoferol, itp), całkowicie pozbawionego efektu przeciw niedotlenieniu krwi.