Leki chroniące błony biologiczne przed uszkodzeniem

Czynniki patogenetyczne powodujące uszkodzenie komórek podczas wstrząsu i niedokrwienia są liczne. Komórki różnych narządów i tkanek są nierówno wrażliwe na te czynniki, a w tej samej tkance (narządzie) uszkodzenie jest najczęściej ogniskowe, odzwierciedlając przestrzenny rozkład lokalnych zaburzeń mikrokrążenia i skutki działania substancji cytoagresywnych, zaburzenia metaboliczne i syntezę ATP, usuwanie „żużli” i zmiany pH oraz inne zmiany, które trudno wyjaśnić. W wyniku zespołu zaburzeń strukturalnych i funkcjonalnych (początkowo odwracalnych) powstaje stan, który nazywa się „komórką wstrząsową”.

Spośród wielu powiązanych ze sobą czynników patogenezy „komórki wstrząsowej” wydaje się metodologicznie użyteczne wyodrębnienie, w pewnym stopniu sztucznie, tych, które są podatne na pozytywne działanie farmakologiczne i pozwalają na sformułowanie szeregu dodatkowych podejść do farmakoterapii wstrząsu. Podejścia te zostały dość dokładnie zbadane eksperymentalnie, ale tylko częściowo wdrożone w praktyce klinicznej. Potrzebę dodatkowych podejść tłumaczy się tym, że decydującą rolę w zapobieganiu przejściu komórki w „stan wstrząsu” odgrywają środki i środki korygujące zaburzenia systemowego i regionalnego przepływu krwi, oddychania i funkcji transportu tlenu przez krew, hemokoagulacji, równowagi kwasowo-zasadowej i innych interwencji terapeutycznych na poziomie systemowym. Biorąc to pod uwagę, można zidentyfikować następujące znane i obiecujące kierunki, głównie na poziomie komórkowym, farmakologicznej profilaktyki i terapii zaburzeń we wstrząsie:

Rozwój i badanie leków chroniących błony biologiczne przed uszkodzeniami:

1. przeciwutleniacze (naturalne i syntetyczne);
2. inhibitory enzymów proteolitycznych;
3. glikokortykoidy i leki z innych grup farmakologicznych.

Rozwój i badanie leków zwiększających potencjał energetyczny komórek:

1. leki przeciwhipoksyjne (antydoksalne);
2. substraty utleniania i związki wysokoenergetyczne.

Błony komórkowe o różnej strukturze i znaczeniu funkcjonalnym (plazmatyczne, endoplazmatyczne, mitochondrialne, mikrosomalne, lizosomalne wraz z białkami osadzonymi lub trwale w nich zaadsorbowanymi) stanowią ponad 80% suchej masy komórki. Tworzą one strukturalną podstawę dla uporządkowanego układu i optymalnego działania enzymów transportu elektronów w łańcuchu oddechowym i fosforylacji oksydacyjnej, adaptacyjnej i naprawczej syntezy białek o różnym przeznaczeniu i nukleotydów, enzymów (różnych ATPaz) realizujących zależny od energii transport elektrolitów (jonów Na, Ca, K, Cl, wody oraz jonów hydroksylowych, fosforanowych i innych) oraz szeregu metabolitów. Specyficzna aktywność funkcjonalna różnych typów komórek jest ściśle związana z błonami komórkowymi.

Naturalnie, zaburzenia integralności i wydolności funkcjonalnej błon komórkowych podczas wstrząsu i niedotlenienia różnego rodzaju prowadzą do poważnych zaburzeń aktywności i żywotności komórek, w szczególności:

• dalsze pogorszenie stanu energetycznego komórki na skutek rozłączenia oddychania i fosforylacji oraz zmniejszenia produkcji ATP na jednostkę zużytego O2;
• rozwój zaburzeń równowagi elektrolitowej spowodowany zaburzeniem funkcji błonowych ATPaz (różnych pomp jonowych) i przemieszczaniem się jonów przez błonę tracącą półprzepuszczalność zgodnie z gradientem jonowym (przeciążenie cytoplazmy jonami Na, Ca, wyczerpanie jonów K i inne, bardziej subtelne przesunięcia w składzie mikroelementów);
• zaburzenia funkcjonowania aparatu biosyntezy i spadek zdolności naprawczych komórki w okresie poszokowym;
• Wiadomo, że wzrost przepuszczalności błon lizosomalnych połączony z uwalnianiem do cytoplazmy enzymów proteolitycznych i hydrolitycznych zawartych w organellach wiąże procesy autolizy w komórkach uszkodzonych odwracalnie z przejściem uszkodzeń w nieodwracalne.

Ta daleka od pełnej listy naruszeń dość obrazowo ilustruje wagę problemu farmakologicznej ochrony błon biologicznych w szoku. Jednakże ukierunkowane opracowanie problemu rozpoczęło się stosunkowo niedawno, a praktyczne sukcesy można ocenić jako bardzo skromne.

Czynniki patogenezy uszkodzeń błony w niedokrwieniu i wstrząsie, których powstawanie i działanie mogą być potencjalnie celowane przez środki farmakologiczne, są różne. W związku z tym leki o działaniu ochronnym można warunkowo podzielić na kilka grup.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Antyoksydanty

Peroksydacja lipidów (LPO) różnych błon zyskała ostatnio duże znaczenie w mechanizmie nieodwracalnego uszkodzenia komórek w obszarach zmniejszonego ukrwienia graniczących z martwicą i podczas reperfuzji tkanek. LPO jest przeprowadzana nieenzymatycznie, głównie przez kompleksy żelaza z udziałem tlenu i chemicznie agresywnych wolnych rodników, które mogą powstawać podczas upośledzonego metabolizmu. Nienaruszone tkanki mają dość silny układ antyoksydacyjny, obejmujący szereg enzymów (dysmutaza ponadtlenkowa, katalaza, peroksydaza) i układy redoks o wysokiej aktywności naprawczej, które przechwytują wolne rodniki (glutation, tokoferol itp.). Selen działa jako kofaktor w dość złożonym układzie endogennej ochrony antyoksydacyjnej. Istnieje dynamiczna równowaga między kompleksem czynników LPO a układem antyoksydacyjnym organizmu.

Substancje syntetyczne (dibunol, pochodne 3-oksypirydyny, selinit sodu itp.) i naturalne przeciwutleniacze (tokoferol, katechiny roślinne z grupy witaminy P, zredukowany glutation itp.) mogą działać jako egzogenne farmakologiczne przeciwutleniacze. Leki z drugiej grupy są mniej toksyczne, mają zdolność włączania się do endogennego systemu reakcji antyoksydacyjnych i najwyraźniej nie zmniejszają aktywności enzymów antyoksydacyjnych nawet przy stosunkowo długotrwałym stosowaniu. Syntetyczne przeciwutleniacze są nie tylko bardziej toksyczne, ale również stopniowo hamują aktywność tkankowych enzymów antyoksydacyjnych, ograniczając możliwość ochrony fizjologicznej. Dlatego można je stosować tylko przez krótki okres w szczytowym momencie aktywacji LPO.

Istnieje wiele publikacji eksperymentalnie potwierdzających celowość supresji LPO w modelowaniu ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego z następową reperfuzją, we wstrząsie septycznym, endotoksynowym, krwotocznym i pourazowym. Ponieważ stosowanie naturalnych przeciwutleniaczy (oprócz zredukowanego glutationu) w sytuacjach ostrych jest technicznie niemożliwe ze względu na ich nierozpuszczalność w wodzie, w eksperymentach różnych autorów zwykle stosowano leki syntetyczne, które miały również wyższy potencjał antyoksydacyjny. Wyniki tych dość licznych eksperymentów można ocenić pozytywnie: zaobserwowano zmniejszenie wielkości ogniska martwicy w niedokrwieniu mięśnia sercowego dzięki zachowaniu stref granicznych, zmniejszenie częstości występowania ciężkich zaburzeń rytmu, a we wstrząsie - wydłużenie oczekiwanej długości życia zwierząt doświadczalnych i zwiększenie przeżywalności w ustalonych okresach. Tak więc ten kierunek farmakologicznej ochrony błon biologicznych przed uszkodzeniem we wstrząsie i zawale mięśnia sercowego (jako przyczynie możliwego wstrząsu kardiogennego) należy uznać za obiecujący. Mimo dobrego uzasadnienia teoretycznego dla potrzeby stosowania przeciwutleniaczy jako wymiataczy rodników hydroksylowych, doświadczenie w ich stosowaniu klinicznym jest zbyt małe, a uzyskane wyniki są w dużej mierze sprzeczne.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Inhibitory enzymów proteolitycznych

Celem stosowania leków z tej grupy (trasilol, contrical, halidore itp.) jest hamowanie wtórnego niszczącego działania autolitycznego lizosomalnych enzymów proteolitycznych, które uwalniane są wskutek zwiększonej przepuszczalności błon lizosomów przez komórki krwi i elementy tkanek wskutek niedotlenienia, kwasicy, gdy ich integralność jest naruszona, a także pod wpływem szeregu miejscowo powstających substancji biologicznie czynnych (autakoidów). Uwolnione enzymy proteolityczne z kolei zaczynają niszczyć kompleksy białkowe błon, a także przyczyniają się do przejścia „komórek szokowych” w stan nieodwracalnego uszkodzenia.

Pozytywny wpływ inhibitorów enzymów proteolitycznych na przebieg wstrząsu o różnej genezie i zawału mięśnia sercowego został wykazany przez wielu autorów w różnych eksperymentach. Dało to podstawy do praktycznego stosowania inhibitorów proteolizy we wstrząsie i zawale mięśnia sercowego z zadowalającymi wynikami. Oczywiście, bez rozwiązania problemu jako całości, środki te są przydatnymi czynnikami dodatkowymi w terapii wstrząsowej.

Glikokortykoidy i leki z innych grup farmakologicznych

Glikokortykoidy mają wieloaspektowy wpływ na organizm, a ich skuteczność w septycznym i anafilaktycznym wstrząsie nie budzi dziś wątpliwości. Jeśli chodzi o zastosowanie szokowe makrodawek glikokortykoidów (metyloprednizolonu, deksametazonu itp.) w zawale mięśnia sercowego i niedokrwieniu mózgu, pierwsze nadmiernie optymistyczne oceny klinicystów zostały zastąpione powściągliwą postawą, a nawet zaprzeczeniem przydatności leków. Z wieloaspektowego wpływu glikokortykoidów na organizm, w tej części wskazane jest wyodrębnienie ich ochronnego wpływu na błony biologiczne. Efekt ten w dużej mierze (lub jednoznacznie) wynika ze zdolności glikokortykoidów poprzez aparat genetyczny komórek do aktywacji syntezy specyficznych białek - lipokortyny, hamujących działanie fosfolipaz lizosomalnych. Inne domniemane mechanizmy stabilizującego błony działania glikokortykoidów nie mają jeszcze wystarczająco poważnego uzasadnienia.

Fosfolipazy (A i B) lizosomów atakują główne składniki błon biologicznych (błony plazmatyczne i organelli) - fosfolipidy, powodując ich zniszczenie, strukturalny i funkcjonalny rozpad różnych błon. Hamowanie fosfolipazy A spowalnia również uwalnianie kwasu arachidonowego z błon i jego udział w kaskadzie metabolicznej z powstawaniem leukotrienów, prostaglandyn i ich produktów ubocznych (tromboksanów, prostacykliny). W ten sposób jednocześnie zostaje zahamowana funkcja tych mediatorów chemicznych w procesach alergicznych, zapalnych i zakrzepowych.

Należy jednak podkreślić, że w warunkach niedoboru energii bardzo energochłonna synteza lipokortyny może być trudna, a mechanizm pośredniczącego hamowania fosfolipaz może okazać się zawodny. Zmusiło to badaczy do poszukiwania prostych substancji syntetycznych zdolnych do selektywnego hamowania hydrolitycznych efektów fosfolipaz. Pierwsze sukcesy w tym kierunku pozwalają optymistycznie oceniać perspektywy takiego podejścia do ochrony „komórek szokowych” przed autolitycznym uszkodzeniem struktur błonowych.

Innym czynnikiem uszkadzającym błony w przypadku wstrząsu i zawału mięśnia sercowego są nieestryfikowane kwasy tłuszczowe (NEFA) o długim (C12-C22) łańcuchu węglowym, które mają działanie detergentowe na błony biologiczne. Podczas stresu towarzyszącego tej patologii występują dość sprzyjające warunki - uwalnianie katecholamin i ACTH. Te hormony stresu (katecholaminy - poprzez beta-AR) aktywują cyklazę adenylową w adipocytach z przekształceniem lipaz w formę aktywną, rozpadem rezerw tłuszczu i uwolnieniem znacznych ilości NEFA do krwi. Te ostatnie nie tylko mają uszkadzający wpływ na błony, ale także konkurencyjnie hamują wykorzystanie glukozy przez komórki. Najbardziej wyraźny efekt hamujący na uwalnianie NEFA wywierają środki chroniące przed stresem i beta-adrenolityki (anaprylina lub propranolol itp.). Stosowanie beta-adrenolityków jest ograniczone do początkowego stadium zawału mięśnia sercowego, chyba że istnieją do nich przeciwwskazania. W tym przypadku ich wkład może być znaczący, ale czynniki chroniące przed stresem mają ogólniejsze znaczenie.

Innym sposobem na zmniejszenie nadmiaru NEFA jest zwiększenie ich wykorzystania przez komórki w ogólnym szlaku ostatecznego utleniania w mitochondriach. Jednym z etapów ograniczających wykorzystanie NEFA jest ich transport przez wewnętrzną błonę mitochondrialną. Proces ten odbywa się za pomocą transferazy i niskocząsteczkowego nośnika wahadłowego - karnityny. Synteza karnityny jest dość prosta, a jej wykorzystanie w eksperymentach i praktyce klinicznej w niedokrwieniu mięśnia sercowego i wstrząsie pozwala na obniżenie poziomu NEFA we krwi dzięki ich intensywniejszemu wykorzystaniu w tkankach i pomaga zmniejszyć rozmiar ogniska martwiczego w sercu, korzystniejszy przebieg wstrząsu.

Grupa substancji leczniczych o właściwościach przeciwhipoksyjnych, które w ten czy inny sposób zwiększają potencjał energetyczny komórek, ma również działanie stabilizujące błony. Ponieważ stały dopływ energii ATP jest niezbędny do utrzymania półprzepuszczalności błon biologicznych i działania różnych transportowych ATPaz (pomp jonowych), utrzymanie funkcjonalnej struktury błon, ich ładunku powierzchniowego, zdolności receptorów błonowych do reagowania na mediatory i hormony oraz mitochondriów do przeprowadzania fosforylacji oksydacyjnej, są bezpośrednio związane z potencjałem energetycznym komórki. W związku z tym specyficzne działanie przeciwhipoksyczne leków z tej grupy, jak również egzogennych związków wysokoenergetycznych, już w swej istocie przyczynia się do stabilizacji błon w warunkach niedotlenienia towarzyszących każdemu rodzajowi wstrząsu. Ponadto niektóre leki przeciwhipoksyczne (gutimina, amtizol, etamerzol itp.) mają również działanie przeciwhipoksyjne, znacznie przewyższające tokoferol, swego rodzaju standard przeciwutleniaczy. W odróżnieniu od środków przeciw niedotlenieniu (antyhipoksantów), które nie muszą posiadać właściwości przeciwutleniających i stanowią jedynie pożyteczny dodatek do swojego głównego działania, typowe przeciwutleniacze (dibunol, oksymetacyna, tokoferol itp.) są całkowicie pozbawione działania przeciw niedotlenieniu.