Leki przeciwpadaczkowe

Hydantoiny

Hydantoiny charakteryzują się obecnością pierścienia fenolowego połączonego z pięcioczłonowym pierścieniem składającym się z naprzemiennych grup keto i nitro w czterech rogach. Podstawienie łańcuchów bocznych przyłączonych do atomu azotu tworzącego piąty róg (znajdujący się między dwiema grupami keto) ma znaczący wpływ na aktywność farmakologiczną związku. Oprócz fenytoiny, trzy inne hydantoiny są stosowane jako leki przeciwpadaczkowe. Pierwsza z nich, 5-etylo-5-fenylohydantoina, pojawiła się przed fenytoiną. Jej działanie przeciwdrgawkowe i uspokajające było wykorzystywane w leczeniu zaburzeń pozapiramidowych. Jednak wysoka częstość występowania alergii na leki ograniczyła jej stosowanie.

Fenytoina

Fenytoina została wprowadzona do praktyki klinicznej w 1938 r. jako pierwszy niesedatywny lek przeciwpadaczkowy. Jej działanie przeciwdrgawkowe potwierdzono na zwierzętach doświadczalnych przy użyciu maksymalnego modelu elektrowstrząsów. Fenytoina pozostaje najczęściej stosowanym lekiem w Stanach Zjednoczonych w leczeniu napadów częściowych i wtórnie uogólnionych.

Fenytoina ma kilka punktów zastosowania w OUN. Ostatecznym efektem jest ograniczenie rozprzestrzeniania się aktywności padaczkowej z miejsca jej pierwotnej generacji w korze mózgowej i zmniejszenie maksymalnej aktywności padaczkowej. Zdolność fenytoiny do blokowania napadów u zwierząt doświadczalnych podczas maksymalnego wstrząsu elektrycznego pozwala nam przewidzieć jej skuteczność w napadach częściowych i wtórnie uogólnionych. Jednocześnie fenytoina nie jest w stanie blokować napadów wywołanych przez pentylenotetrazol, co koreluje z jej nieskutecznością w nieobecnościach.

Fenytoina blokuje rozwój potencjału posttężcowego, wzrostu aktywności układów neuronalnych po stymulacji wysokoczęstotliwościowej. Potencjacja posttężcowa jest związana z procesami plastyczności neuronalnej, które są ważną cechą tych komórek; może jednak również uczestniczyć w amplifikacji i propagacji wyładowań padaczkowych. Uważa się, że fenytoina blokuje potencjał posttężcowy, zapobiegając wnikaniu jonów wapnia do neuronu lub wydłużając okres refrakcji neuronalnych kanałów sodowych. Ten ostatni efekt wydaje się być kluczowy dla działania fenytoiny, ponieważ wykazano, że osłabia ona przedłużone wyładowania o wysokiej częstotliwości w kilku układach neuronalnych.

Chociaż fenytoina nie wpływa na amplitudę ani konfigurację indywidualnych potencjałów czynnościowych, zmniejsza ona szybkość, z jaką neurony generują potencjały czynnościowe w odpowiedzi na krótkie okresy depolaryzującej stymulacji. Efekt ten jest spowodowany blokadą kanałów sodowych w neuronach, występuje tylko w komórkach depolaryzowanych i jest blokowany przez hiperpolaryzację. Zatem mechanizm działania fenytoiny prawdopodobnie obejmuje stabilizację nieaktywnego stanu neuronalnych kanałów sodowych. Efekt ten jest zależny od aktywności komórki i nie jest obserwowany w neuronach, które nie są klasyfikowane jako szybko rozładowujące.

Fenytoina hamuje również przekaz synaptyczny poprzez hamowanie uwalniania niektórych neuroprzekaźników, prawdopodobnie poprzez blokowanie kanałów wapniowych typu L w presynaptycznych zakończeniach nerwowych. W stężeniach terapeutycznych fenytoina wpływa również na układy regulacji wapnia w komórkach mózgowych, które wykorzystują kalmodulinę.

Fenytoina pozostaje popularnym lekiem w leczeniu napadów padaczkowych częściowych i wtórnie uogólnionych, pomimo faktu, że powoduje szereg działań niepożądanych, które można podzielić na zależne od dawki, idiosynkratyczne i przewlekłe.

Toksyczne efekty zależne od dawki są związane przede wszystkim z wpływem fenytoiny na ośrodkowy układ nerwowy i prawdopodobnie są wyjaśnione jej zdolnością do blokowania szybko wyładowujących neuronów. Wiele komórek w mózgu normalnie wyładowuje się w szybkich seriach impulsów i dlatego są wrażliwe na działanie fenytoiny w jej terapeutycznym stężeniu we krwi. Tak więc jądra przedsionkowe, które reagują na szybkie zmiany równowagi i postawy, stanowią przykład takiego układu. Działanie fenytoiny na te komórki może wyjaśnić rozwój ataksji. Ponieważ ośrodki okulomotoryczne w moście również składają się z szybko wyładowujących neuronów, które utrzymują ekscentryczny kierunek spojrzenia wbrew oporowi sił sprężystych oczodołów, osłabienie szybkich wyładowań w tym układzie prowadzi do pojawienia się oczopląsu. Senność, dezorientacja i zawroty głowy to inne zależne od dawki działania niepożądane fenytoiny. Te działania niepożądane mogą być obserwowane przy terapeutycznych stężeniach leku we krwi (10-20 μg/ml), a nawet przy niższych stężeniach (u pacjentów nadwrażliwych na te działania niepożądane lub przyjmujących kilka leków jednocześnie). Ataksja, dyzartria, senność, dezorientacja i oczopląs występują częściej, jeśli stężenie leku we krwi wzrośnie do 20-40 μg/ml. Bardzo wysokie stężenia we krwi (zwykle powyżej 40 μg/ml) powodują ciężką encefalopatię z rozwojem oftalmoplegii, czasami śpiączkową świadomością.

Powikłania pozapiramidowe związane z fenytoiną są rzadkie, chociaż mogą być poważne. Mogą przybierać formę dystonii, choreoatetozy, drżenia lub asteriksji. Takie efekty mogą być albo idiosynkratyczne, albo zależne od dawki, ponieważ zmniejszenie dawki czasami powoduje regresję hiperkinezy.

Szczególną uwagę poświęcono wpływowi fenytoiny na funkcje poznawcze. Chociaż powszechnie przyjmuje się, że upośledza ona funkcje poznawcze w mniejszym stopniu niż barbiturany, nie ma zgody co do tego, czy upośledza ona funkcje poznawcze w większym stopniu niż karbamazepina. Chociaż wstępne dane przemawiały za karbamazepiną, późniejsza analiza wykazała, że przy porównywalnych stężeniach we krwi oba leki upośledzają funkcje poznawcze w podobnym stopniu.

Ponieważ fenytoina wpływa na przewodzenie przedsionkowo-komorowe i automatyzm komorowy, szybkie pozajelitowe podanie może powodować arytmię serca i niedociśnienie, chociaż niektóre z tych efektów są niewątpliwie związane z działaniem glikolu propylenowego, który służy jako rozpuszczalnik. Chociaż zależne od dawki efekty w przewodzie pokarmowym są rzadkie, niektórzy pacjenci doświadczają nudności, wymiotów, dyskomfortu w nadbrzuszu oraz utraty lub przyrostu masy ciała podczas przyjmowania leku.

Najbardziej zauważalną idiosynkratyczną reakcją na fenytoinę jest alergia, która zwykle objawia się wysypką przypominającą odrę. Poważniejsze powikłania skórne leku obejmują złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, z częstością występowania od 1 na 10 000 do 50 000. Gorączka, bóle stawów, limfadenopatia i zespół grypopodobny mogą występować samodzielnie lub w połączeniu z wysypką. Limfadenopatia może być na tyle poważna, że wzbudzi podejrzenie chłoniaka.

Fenytoina jest metabolizowana w wątrobie, a hepatotoksyczność może wystąpić zarówno przy ostrym, jak i przewlekłym podawaniu. Łagodne zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) i aminotransferazy alaninowej (ALT) występuje u około 10% pacjentów. Chociaż objawy cholestazy z łagodnym zwiększeniem aktywności fosfatazy alkalicznej są powszechne, wzrosty stężenia bilirubiny w surowicy są stosunkowo rzadkie. Indukcja enzymu cytochromu P450, gamma-glutamylotranspeptydazy, może wystąpić przy podostrym lub przewlekłym podawaniu fenytoiny, ale nie świadczy o uszkodzeniu wątroby. Decyzję o przerwaniu terapii fenytoiną należy podjąć na podstawie obrazu klinicznego i seryjnych testów czynnościowych wątroby, a nie na podstawie pojedynczego pomiaru enzymu.

Niepożądane reakcje hematologiczne związane z fenytoiną są stosunkowo rzadkie, ale mogą być dość poważne, a nawet śmiertelne. Powikłania te obejmują leukopenię, trombocytopenię, agranulocytozę, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe i izolowaną aplazję czerwonych krwinek. Makrocytoza i niedokrwistość megaloblastyczna czasami występują przy długotrwałym stosowaniu fenytoiny; ustępują po podaniu kwasu foliowego. Fenytoina może również powodować zmiany immunologiczne charakterystyczne dla zespołu tocznia ze zwiększonym poziomem przeciwciał przeciwjądrowych, a także śródmiąższowe zapalenie nerek, guzkowe zapalenie tętnic i inne objawy dysfunkcji układu odpornościowego. Rzadko fenytoina obniża poziom immunoglobulin w surowicy.

Możliwość przewlekłej toksyczności ogranicza stosowanie fenytoiny, przy czym najbardziej niepokojące są defekty kosmetyczne. Fenytoina powoduje proliferację tkanek podskórnych, co skutkuje pogrubieniem skóry na grzbiecie nosa, zgrubieniem rysów twarzy, przerostem dziąseł (którego korekta czasami wymaga operacji ortodontycznej) oraz wzrostem włosów na twarzy i tułowiu. Przerost dziąseł występuje u 25-50% pacjentów, szczególnie przy złej higienie jamy ustnej, chociaż defekt kosmetyczny jest bardziej widoczny u kobiet i dzieci. Proliferacja tkanki łącznej czasami powoduje przykurcz Dupuytrena, chorobę Peyroniego i zwłóknienie płuc.

Fenytoina może również powodować polineuropatię, zwykle objawiającą się utratą odruchów Achillesa i niewielkim spowolnieniem przewodzenia pobudzenia wzdłuż włókien nerwów obwodowych. Klinicznie istotna neuropatia z rozwojem osłabienia i zaburzeń czuciowych występuje rzadko podczas przyjmowania fenytoiny.

Przy długotrwałym stosowaniu fenytoiny może rozwinąć się stan podobny do krzywicy z powodu upośledzonej konwersji prekursorów witaminy D do metabolicznie aktywnej formy. Chociaż u prawie połowy pacjentów przyjmujących fenytoinę przez kilka lat występują znaczące zmiany gęstości kości i stężenia 25-hydroksycholekalcyferolu w surowicy, złamania kości lub ossalgia są niezwykle rzadkie. Niemniej jednak niektórzy lekarze zalecają przyjmowanie witaminy D jednocześnie z fenytoiną.

Przy długotrwałym stosowaniu fenytoiny często dochodzi do zaburzeń funkcji układu hormonalnego, ponieważ lek intensywnie wiąże się z białkami surowicy, zwiększając klirens hormonów tarczycy. Chociaż większość pacjentów jest w stanie eutyreozy i ma prawidłowe stężenie hormonu tyreotropowego we krwi, u niektórych rozwija się niedoczynność tarczycy. Fenytoina może również zaburzać wydzielanie insuliny u pacjentów ze skłonnością do cukrzycy, a w skrajnych przypadkach może wywołać rozwój hiperglikemii. Fenytoina może również zwiększać stężenie ACTH i kortyzolu we krwi, zmniejszać uwalnianie hormonu antydiuretycznego, zwiększać wydzielanie hormonu luteinizującego i nasilać metabolizm testosteronu i estradiolu. Te efekty, jak również wpływ na wyładowania padaczkowe, mogą wpływać na procesy fizjologiczne leżące u podstaw aktywności seksualnej.

Zanik móżdżku ze zmniejszeniem liczby komórek Purkinjego jest powszechny w przypadku długotrwałego leczenia fenytoiną. To, czy zanik ten jest spowodowany napadami, czy samym lekiem, jest szeroko dyskutowane. Oba czynniki wydają się mieć wpływ, ponieważ wykazano, że lek powoduje zanik móżdżku u zdrowych psów przy długotrwałym podawaniu. Znaczenie kliniczne tego zjawiska pozostaje niejasne.

Zespół hydantoinowy płodu ma polimorficzne objawy: rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, hiperteloryzm, wady przegrody międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, anomalie rozwojowe szkieletu i ośrodkowego układu nerwowego, hipospadie, wady rozwojowe jelit, opóźnienie rozwoju, hipoplazja palców i wzór skóry palców, upośledzenie umysłowe. Zespół ten jest bardziej poprawnie nazywany zespołem przeciwdrgawkowym płodu, ponieważ wiele noworodków cierpiących na niego było narażonych na szereg leków przeciwpadaczkowych w macicy.

Fenytoina jest dostępna jako wolny kwas lub sól sodowa. Najczęściej stosowana forma, Dilantin, jest dostępna w postaci kapsułek zawierających 30 i 100 mg fenytoiny sodowej. Ta ostatnia dawka odpowiada 92 mg wolnego kwasu. Inne formy fenytoiny sodowej, w tym tabletki zawierające 50 mg leku (Dilantin Infatab) i generyczne formy leku, mają krótszy okres półtrwania niż zwykła Dilantin. Fenytoina jest również dostępna w postaci zawiesiny doustnej, ponieważ jest dobrze wchłaniana tą drogą (okres półtrwania w tym przypadku wynosi około 22 godzin). Ponad 95% wchłoniętej fenytoiny jest metabolizowane w wątrobie, głównie przez glukuronidację. Fenytoina jest metabolizowana głównie przez izoenzym CYP2C rodziny enzymów P450.

Terapeutyczne stężenie fenytoiny we krwi wynosi zwykle 10-20 μg/ml. Ważną cechą metabolizmu fenytoiny jest jej nieliniowa kinetyka: gdy dawka leku przyjmowanego doustnie wzrasta, liniowy wzrost stężenia leku w surowicy następuje w stosunkowo wąskim zakresie, po czym nawet niewielkie zwiększenie dawki prowadzi do gwałtownego wzrostu jego poziomu we krwi. Zjawisko to wynika z faktu, że wątroba przestaje metabolizować fenytoinę z szybkością proporcjonalną do jej stężenia w surowicy (kinetyka pierwszego rzędu) i zaczyna metabolizować ją ze stałą szybkością (kinetyka zerowego rzędu). Gdy tylko stężenie leku we krwi osiągnie dolną granicę zakresu terapeutycznego, należy raz w tygodniu zwiększyć dawkę o nie więcej niż 30 mg - w celu uniknięcia poważnych objawów zatrucia.

Fenytoina jest w znacznym stopniu wiązana z białkami surowicy, zwłaszcza albuminą, przy czym około 10% całkowitego leku pozostaje wolne. Ponieważ tylko niezwiązana fenytoina przenika przez barierę krew-mózg, zmiany w wiązaniu z białkami surowicy mogą wpływać na działanie leku. Ma to szczególne znaczenie w pewnych sytuacjach, takich jak hipoproteinemia spowodowana niedożywieniem lub przewlekłą chorobą oraz zmiany w poziomach białek surowicy w czasie ciąży. Chociaż całkowite stężenia fenytoiny w surowicy zmniejszają się w czasie ciąży, poziomy wolnej fenytoiny mogą pozostać niezmienione.

Fenytoina występuje praktycznie we wszystkich płynach ustrojowych, w tym w płynie mózgowo-rdzeniowym, ślinie (która może służyć jako źródło pomiaru stężenia wolnej fenytoiny), mleku kobiecym i żółci. Ze względu na wysoką rozpuszczalność w lipidach fenytoina jest skoncentrowana w mózgu, a jej stężenie w mózgu może wynosić 100-300% całkowitego stężenia w surowicy.

Fenytoina wchodzi w interakcje z wieloma innymi lekami. Może zatem wpływać na wchłanianie, wiązanie z białkami surowicy, metabolizm, farmakodynamikę innych leków lub być pod wpływem innych leków.

Interakcja między lekami przeciwpadaczkowymi jest złożona i zmienna. Na przykład fenobarbital indukuje enzymy wątrobowe, które metabolizują fenytoinę, ale jednocześnie wypiera fenytoinę z jej wiązania z białkami surowicy i konkuruje z nią o enzymy metabolizujące. W konsekwencji, przy jednoczesnym podaniu fenobarbitalu, stężenie fenytoiny może albo wzrosnąć, albo spaść. Interakcja między fenytoiną a karbamazepiną lub kwasem walproinowym jest również zmienna, ale w większości przypadków fenytoina nasila metabolizm innych leków, co wymaga zwiększenia ich dawki. Z kolei karbamazepina hamuje metabolizm fenytoiny, zwiększając jej stężenie w surowicy. Interakcja między fenytoiną a prymidonem jest jeszcze bardziej złożona. Fenytoina zmniejsza stężenie samego prymidonu w surowicy, ale zwiększa stężenie jego metabolitu, fenobarbitalu, we krwi. Podczas gdy felbamat i topiramat zwiększają poziom fenytoiny w surowicy, wigabatryna zmniejsza poziom fenytoiny we krwi. Zmiany te zwykle występują w granicach 10-30%.

Fenytoina jest wskazana w przypadku napadów częściowych i wtórnie uogólnionych, w tym stanu padaczkowego. Ta lista obejmuje ogniskowe napady ruchowe, ogniskowe napady czuciowe, złożone częściowe i wtórnie uogólnione napady toniczno-kloniczne. Fenytoina może być również przydatna w leczeniu pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych, ale zwykle jest nieskuteczna w przypadku napadów nieobecności, mioklonicznych i atonicznych. W stanie padaczkowym fenytoinę można podawać dożylnie w dawce nasycającej 18–20 mg/kg. Jednak w tej sytuacji lepiej jest podawać fosfenoinę, również w dawce nasycającej 18–20 mg/kg. W innych sytuacjach, gdy stężenie terapeutyczne we krwi musi zostać osiągnięte w ciągu 24 godzin, lek przepisuje się doustnie w dawce nasycającej 400 mg 3 razy dziennie. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni fenytoiną, zwykle ogranicza pojedynczą dawkę doustną do 500 mg. W mniej pilnych przypadkach leczenie fenytoiną rozpoczyna się od dawki 300 mg/dobę (lub 3-5 mg/kg). Ponieważ lek ma okres półtrwania wynoszący 22 godziny, dawka ta zapewnia stan stacjonarny w ciągu 5-7 dni. Chociaż kapsułki Dilantin można przyjmować raz dziennie, inne formy fenytoiny mogą wymagać dawkowania dwa razy dziennie, w zależności od różnic w biodostępności. Dawkę fenytoiny można zwiększać o 100 mg tygodniowo, aż do uzyskania efektu terapeutycznego lub toksyczności lub osiągnięcia zalecanego zakresu terapeutycznego 10-20 mcg/ml. Po osiągnięciu zakresu terapeutycznego dalsze zwiększanie dawki przeprowadza się jednorazowo, nie więcej niż o 30 mg, aby uniknąć wejścia w nieliniową część krzywej metabolicznej i związanego z tym ryzyka nagłych efektów toksycznych. Kapsułki zawierające 50 mg substancji, przyjmowane jednorazowo, zazwyczaj nie zapewniają utrzymania terapeutycznego stężenia leku przez cały dzień. Zawiesina fenytoiny do stosowania doustnego zawiera 125 mg substancji czynnej w 5-milimetrowej łyżce miarowej i 0,6% alkoholu. Dostępna jest również zawiesina zawierająca 30 mg leku w 5 ml. Ponieważ metabolizm u dzieci jest szybszy niż u dorosłych, w tym wieku wskazane jest przyjmowanie leku dwa razy dziennie.

Po podaniu dożylnym fenytoiny nie należy mieszać z glukozą, co zmniejsza jej rozpuszczalność. Szybkość podawania nie powinna przekraczać 50 mg na minutę. Podczas i po podaniu należy monitorować ciśnienie krwi i przewodnictwo serca, aby szybko reagować na zaburzenia przewodzenia serca lub spadek ciśnienia krwi. Codzienne podawanie fenytoiny jest możliwe przez dziesięciolecia. Przy długotrwałym stosowaniu pozostaje ona skutecznym i dobrze tolerowanym lekiem. Niektórzy pacjenci przyjmują fenytoinę od ponad 50 lat. Chociaż lek pozostaje ogólnie skuteczny, u niektórych osób obserwowano tachyfilaksję. Lek jest stopniowo odstawiany w ciągu 1-3 miesięcy, chyba że działania niepożądane wymagają szybszego zaprzestania stosowania leku.

Leczenie fenytoiną zaleca się rozpocząć od dawki 3-7 mg/kg na dobę, najczęściej 5 mg/kg/dobę (u przeciętnego dorosłego - 300 mg/dobę). Dawkę tę przepisuje się zazwyczaj w 1-2 dawkach. W leczeniu można stosować kapsułki o przedłużonym działaniu zawierające 100 mg i 30 mg substancji czynnej lub zawiesinę zawierającą 125 mg lub 30 mg substancji czynnej w 5 ml. W przypadku przyjmowania leków generycznych lub krótko działających dawkę dobową należy przepisać w 2-3 dawkach. Fenytoina do podawania pozajelitowego jest dostępna w postaci roztworu zawierającego 50 mg/ml fenytoiny sodowej w ampułkach lub fiolkach po 2 ml. Fenytoiny sodowej do podawania pozajelitowego nie należy podawać domięśniowo ze względu na jej działanie drażniące na tkanki.

Fosfenytoina

Fosfenytoina jest estrem fosforanowym fenytoiny, który jest bardziej rozpuszczalny w wodzie niż związek macierzysty. Fosfenytoina jest rozkładana przez fosfatazy w płucach i naczyniach krwionośnych, tworząc fenytoinę, której okres półtrwania wynosi 10 minut. Ponieważ fosfenytoina jest bardziej rozpuszczalna w roztworach wodnych niż fenytoina, nie wymaga obecności glikolu propylenowego i etanoloaminy do stabilizacji roztworu, jak to ma miejsce w przypadku fenytoiny. Uważa się, że niektóre skutki uboczne dożylnej fenytoiny są związane z tymi rozpuszczalnikami.

Fosfenytoina powoduje mniej bólu i podrażnienia w miejscu wstrzyknięcia niż dożylna fenytoina. Ponadto fosfenytoina wydaje się powodować mniej niedociśnienia, nieprawidłowych rytmów serca i martwicy tkanek po wstrzyknięciu pozanaczyniowym niż fenytoina. Te zalety są poparte badaniami klinicznymi i doświadczeniem klinicznym.

Chociaż cząsteczka fosfenytoiny jest o 50% cięższa od fenytoiny, dawki fenytoiny i fosfenytoiny są uważane za równoważne. Dlatego podanie 1000 mg fosfenytoiny spowoduje takie samo stężenie fenytoiny w surowicy, jak podanie 1000 mg fenytoiny. Fosfenytoinę można bezpiecznie podawać w tempie 150 mg na minutę, trzy razy szybciej niż fenytoinę. Pozwala to na szybsze podawanie i korzystniejsze właściwości wiązania białek, co powoduje, że poziom wolnej fenytoiny we krwi wzrasta tak szybko w przypadku fosfenytoiny, jak w przypadku samej fenytoiny. Fosfenytoinę można również podawać domięśniowo.

Działania niepożądane fosfenytoiny są zasadniczo takie same jak fenytoiny, ale wydają się być mniej poważne. Wyjątkiem jest świąd twarzy, tułowia lub narządów płciowych związany z szybkim podaniem fosfenytoiny, co prawdopodobnie jest spowodowane tworzeniem się kwasu mrówkowego podczas metabolizmu. Inne ważne problemy związane ze stosowaniem fosfenytoiny to jej wyższy koszt (w porównaniu z fenytoiną) i ograniczona dostępność. Ponadto istnieje ryzyko pomyłki: fenytoinę można pomylić z fosfenytoiną, co może prowadzić do zbyt szybkiego i potencjalnie niebezpiecznego dożylnego podania fenytoiny.

Etotoina

Ethotoin jest stosowany od 1956 roku. Zazwyczaj stosuje się go w sytuacjach, w których fenytoina była skuteczna, ale jej toksyczne działanie uniemożliwiło dalsze stosowanie. Ethotoin prawie nigdy nie powoduje defektów kosmetycznych i powoduje ataksję w mniejszym stopniu niż fenytoina. Wady etotoiny obejmują krótki okres półtrwania, który wymaga przyjmowania leku 3-4 razy dziennie, i najwyraźniej niższą skuteczność niż fenytoina. Ethotoin jest dostępny w tabletkach 250 i 500 mg. Jej mechanizm działania jest prawdopodobnie podobny do fenytoiny. Leczenie rozpoczyna się od dawki 250 mg 4 razy dziennie (1 g/dzień) lub zastępując 100 mg fenytoiny 250-500 mg etotoiny dziennie. Dawkę etotoiny można zwiększyć o 250-500 mg raz w tygodniu, aż do osiągnięcia efektu lub pojawienia się nietolerowanych działań niepożądanych. Całkowita dawka może osiągnąć 2-3 g/dzień. Terapeutyczne stężenie w surowicy wynosi zwykle 15-45 mcg/ml. Etotoina powoduje takie same skutki uboczne jak fenytoina, ale ich prawdopodobieństwo jest niższe. Jedynym stosunkowo unikalnym skutkiem ubocznym etotoiny jest zniekształcenie percepcji wzrokowej, wyrażające się zwiększoną jasnością postrzeganego światła. Przerost dziąseł i zmiany kosmetyczne spowodowane fenytoiną mogą ustąpić, gdy fenytoina zostanie zastąpiona etotoiną.

Inną klinicznie ważną hydantoiną jest mefenytoina, 3-metylo-5-etylo-5-fenylohydantoina. Działanie terapeutyczne wywiera aktywny metabolit mefenytoiny, 5-fenylohylantoina, utworzony z mefenytoiny przez demetylację. Pod względem właściwości mefenytoina jest podobna do hydantoin i barbituranów i jest aktywna zarówno w maksymalnym modelu wstrząsu elektrycznego, jak i w modelu napadów padaczkowych pentylenohetazolu u zwierząt doświadczalnych. Wprowadzona w 1945 roku, jest stosowana w leczeniu napadów padaczkowych częściowych i wtórnie uogólnionych. Mefenytoina jest dostępna w tabletkach 100 mg. Dawka dzienna wynosi od 200 do 800 mg. Ponieważ okres półtrwania aktywnego metabolitu mefenytoiny wynosi około 3-6 dni, przepisuje się ją raz dziennie. Chociaż mefenytoina jest skuteczna w napadach padaczkowych częściowych i wtórnie uogólnionych, nie jest lekiem pierwszego wyboru ze względu na toksyczność. W porównaniu z fenytoiną mefenytoina częściej powoduje wysypkę, powiększenie węzłów chłonnych, gorączkę oraz poważne, a nawet śmiertelne powikłania hematologiczne.

Barbiturany

Wprowadzony do praktyki klinicznej w 1912 roku fenobarbital pozostał najszerzej stosowanym lekiem przeciwpadaczkowym przez kilka dziesięcioleci. Obecnie jest lekiem pierwszego wyboru w przypadku niektórych typów napadów w krajach, w których koszt i łatwość podawania leków przeciwpadaczkowych są priorytetami. W Stanach Zjednoczonych stosowanie fenobarbitalu spadło ze względu na jego wyraźne działanie uspokajające i negatywny wpływ na funkcje poznawcze. Pod względem chemicznym fenobarbital jest kwasem 5-etylo-5-fenylobarbiturowym. Ze względu na różnice we właściwościach fizykochemicznych, działania różnych barbituranów znacznie się różnią. Długo działające barbiturany (takie jak fenobarbital) działają przeciwpadaczkowo, podczas gdy krótko działające barbiturany (takie jak tiopental i metoheksital) są stosunkowo nieskuteczne w przypadku napadów padaczkowych, a nawet mogą zwiększać aktywność padaczkopodobną. Fenobarbital i prymidon to dwa barbiturany najszerzej stosowane w leczeniu padaczki.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Fenobarbital

Fenobarbital jest aktywny w wielu eksperymentalnych modelach padaczki, w tym w maksymalnych modelach elektrowstrząsów i napadów pentylenotetrazolowych. Chociaż badania w modelach eksperymentalnych wskazują, że fenobarbital ma szersze spektrum działania niż fenytoina i karbamazepina, klinicznie fenobarbital jest najbardziej przydatny w tych samych typach napadów, co te leki, a mianowicie w napadach częściowych i wtórnie uogólnionych.

Fenobarbital wzmacnia hamujące potencjały postsynaptyczne zależne od receptora GABA poprzez wydłużenie czasu otwarcia kanałów chlorkowych receptora w odpowiedzi na GABA. Oprócz wzmacniania hamujących potencjałów postsynaptycznych fenobarbital osłabia pobudzającą odpowiedź na glutaminian w hodowli neuronów, blokuje szybkie wyładowania neuronów (prawdopodobnie działając na ich kanały sodowe) i blokuje wnikanie jonów wapnia do neuronów w pewnych sytuacjach.

Fenobarbital jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym lub domięśniowym. Terapeutyczne stężenie fenobarbitalu we krwi waha się od 5 do 40 μg/ml, ale najczęściej mieści się w zakresie od 10 do 30 μg/ml. Około 45% fenobarbitalu we krwi wiąże się z białkami surowicy, ale tylko wolna frakcja (55%) jest w stanie przeniknąć do mózgu. Fenobarbital jest metabolizowany przez układ enzymatyczny cytochromu P450 wątroby. Chociaż fenobarbital indukuje enzymy mikrosomalne wątroby, nie prowadzi to do znaczącej autoindukcji. Znaczna część (25%) niezmienionego fenobarbitalu jest eliminowana przez nerki; pozostała część jest metabolizowana w wątrobie, głównie przekształcając się w beta-hydroksyfenobarbital. Eliminacja fenobarbitalu i jego metabolitów jest liniowa, a okres półtrwania leku wynosi od 72 do 120 godzin. U noworodków okres półtrwania może wynosić nawet 150 godzin, stopniowo skracając się w pierwszych latach życia. Ze względu na długi okres półtrwania fenobarbital można podawać raz dziennie i nie ma powodu, poza siłą przyzwyczajenia, aby zalecać przyjmowanie go trzy razy dziennie. Jeśli leczenie nie zostanie rozpoczęte dawką nasycającą fenobarbitalu, potrzeba kilku tygodni podawania, aby osiągnąć stężenie leku w surowicy w stanie stacjonarnym.

Dodanie kwasu walproinowego szybko zwiększa poziom fenobarbitalu we krwi o 20-50%, podczas gdy jednoczesne podanie fenytoiny ma zmienny wpływ na stężenie fenobarbitalu we krwi. Karbamazepina, topiramat i benzodiazepiny zwykle nie wpływają na poziom fenobarbitalu we krwi. Ponieważ fenobarbital indukuje enzymy mikrosomalne wątroby, przemiana metaboliczna innych leków przeciwpadaczkowych ulega przyspieszeniu po dodaniu fenobarbitalu. Chociaż fenobarbital zwiększa metabolizm fenytoiny, poziom hydantoiny w surowicy może się nie zmienić, ponieważ oba leki konkurują o te same szlaki metaboliczne. Fenobarbital może powodować niewielkie zmniejszenie stężenia karbamazepiny we krwi, zmienne zmiany w poziomie metabolitu epoksydu 10,11-karbamazepiny i minimalne zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego we krwi. Na poziom fenobarbitalu we krwi może wpływać szereg leków, w tym propoksyfen i fenotiazyny, które zwiększają stężenie barbituranu we krwi. Natomiast fenobarbital może zmniejszać stężenie teofiliny, tetracyklin, kumadyny, fenotiazyn i witaminy D we krwi. Podobnie jak fenytoina i karbamazepina, fenobarbital może zmniejszać poziom endogennych estrogenów – prowadzi to do tego, że doustne środki antykoncepcyjne w małych dawkach mogą tracić swoją skuteczność. W połączeniu z innymi lekami uspokajającymi i nasennymi, w tym alkoholem i benzodiazepinami, fenobarbital może powodować zagrażającą życiu depresję oddechową.

Fenobarbital jest stosowany w ostrym i przewlekłym leczeniu napadów częściowych i wtórnie uogólnionych. Chociaż jest również przydatny w pierwotnie uogólnionych napadach toniczno-klonicznych, napadach atonicznych, nieświadomościach i napadach mioklonicznych, jego skuteczność w tych przypadkach jest bardziej zmienna. Aby osiągnąć terapeutyczne poziomy we krwi, dzienna dawka fenobarbitalu u dorosłych powinna wynosić 1–1,5 mg/kg; u dzieci 1,5–3,0 mg/kg. W stanie padaczkowym fenobarbital można podawać dożylnie w dawce nasycającej 18–20 mg/kg z szybkością nieprzekraczającą 100 mg/min. Jeśli nie stosuje się dawki nasycającej, poziomy we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są po wielu tygodniach.

Fenobarbital jest tak samo skuteczny jak fenytoina i karbamazepina w kontrolowaniu napadów częściowych i może być lekiem pierwszego wyboru w przypadku napadów padaczkowych u noworodków i napadów gorączkowych u dzieci. Jednak w tym ostatnim przypadku fenobarbital często prowadzi do rozwoju nadpobudliwości i trudności w uczeniu się.

Jednym z głównych zależnych od dawki skutków ubocznych fenobarbitalu jest senność. Działanie uspokajające jest najbardziej widoczne w pierwszych 1-2 miesiącach leczenia. Pacjenci przyjmujący fenobarbital przez lata często nie zauważają działania uspokajającego i zmęczenia, dopóki lek nie zostanie stopniowo odstawiony. Inne skutki uboczne spowodowane działaniem leku na ośrodkowy układ nerwowy - ataksja, dyzartria, zawroty głowy, oczopląs, upośledzenie funkcji poznawczych - są stosunkowo powszechne, zwłaszcza na tle wysokich stężeń leku we krwi.

Dzieci i osoby starsze przyjmujące fenobarbital czasami doświadczają paradoksalnej nadpobudliwości, a nie sedacji. Wszyscy pacjenci mogą doświadczać pewnych objawów depresyjnych podczas przyjmowania fenobarbitalu, co zwiększa ryzyko zachowań samobójczych.

Idiosynkratyczne działania niepożądane związane z fenobarbitalem obejmują nadwrażliwość, wysypkę i rzadkie powikłania hematologiczne i wątrobowe. U mężczyzn przyjmujących fenobarbital może wystąpić dysfunkcja seksualna, a u kobiet może wystąpić obniżone libido. Martwica wątroby, cholestaza i zaburzenia żołądkowo-jelitowe występują rzadko.

Wzrost aktywności enzymów mikrosomalnych wątroby wywołany fenobarbitalem może wpływać na metabolizm witaminy D, prowadząc do osteomalacji, a także może powodować niedobór kwasu foliowego i niedokrwistość megaloblastyczną. Ponadto długotrwałe podawanie fenobarbitalu może powodować proliferację tkanki łącznej, chociaż defekt kosmetyczny zwykle nie jest tak zauważalny jak w przypadku fenytoiny. Proliferacja tkanki łącznej wywołana fenobarbitalem może prowadzić do przykurczu Dupuytrena ręki, choroby Peyroniego, zamrożonego barku i rozlanego bólu stawów z lub bez włókniakowatości dłoni (zespół Ledderhouse'a).

Fenobarbital ma niekorzystny wpływ na funkcje poznawcze, a efekty te mogą utrzymywać się nawet po zaprzestaniu przyjmowania leku. Farwell (1990) odkrył, że dzieci przyjmujące fenobarbital miały IQ niższe o 8,4 punktu od grupy kontrolnej, a 6 miesięcy po zaprzestaniu przyjmowania leku było ono niższe o 5,2 punktu od grupy kontrolnej.

Chociaż fenobarbital jest zalecany przez American College of Obstetricians and Gynecologists do leczenia padaczki w czasie ciąży, istnieje niewiele przekonujących dowodów na to, że jest on bezpieczniejszy niż większość innych leków przeciwpadaczkowych w tej sytuacji. Stosowanie fenobarbitalu w czasie ciąży wiązało się z wadami rozwojowymi płodu, w tym przetokami tchawiczo-przełykowymi, hipoplazją jelita cienkiego i płuc, anomaliami palców, ubytkami przegrody międzykomorowej, hipospadią, przepukliną oponowo-rdzeniową, upośledzeniem umysłowym i małogłowiem. Nie ma bezpośrednich dowodów na to, że te wady rozwojowe są związane ze stosowaniem fenobarbitalu; mogą być one przypisywane innym równoczesnym lekom przeciwpadaczkowym, samej padaczce lub innym schorzeniom podstawowym.

Fenobarbital i inne środki indukujące aktywność enzymów wątrobowych (np. fenytoina i karbamazepina) przyspieszają metabolizm czynników krzepnięcia, w tym protrombiny, co prowadzi do powikłań krwotocznych u noworodka. Powikłaniom tym można zapobiec, przepisując witaminę K przyszłej matce w dawce 10 mg doustnie na tydzień przed porodem. Ponieważ dokładnej daty porodu nie można przewidzieć, witaminę K należy przyjmować po 8. miesiącu ciąży.

Fenobarbital jest dostępny w tabletkach 15, 30, 60 i 100 mg. Należy zachować szczególną ostrożność podczas przyjmowania fenobarbitalu, ponieważ tabletki o różnej mocy są często postrzegane przez pacjentów jako ta sama „mała biała pigułka” i mogą oni błędnie przyjąć tabletkę o innej mocy. U dorosłych leczenie zwykle rozpoczyna się od dawki 90–120 mg na dobę (chyba że stosuje się dawkę nasycającą). Chociaż tabletki 100 mg są wygodniejsze, lepiej jest przyjąć 3–4 tabletki 30 mg na początku leczenia; ułatwia to stopniowe miareczkowanie dawki. Tabletki 15 mg mogą być przydatne do precyzyjnego miareczkowania dawki lub do stopniowego odstawiania fenobarbitalu, co może trwać kilka miesięcy, chyba że poważny skutek uboczny wymaga szybszego odstawienia. Fenobarbital do podawania dożylnego jest dostępny w różnych mocach. Podanie dożylne powinno być wykonywane z szybkością nieprzekraczającą 100 mg/min, biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia depresji oddechowej i sercowej. Niektóre preparaty fenobarbitalu podawane pozajelitowo zawierają glikol propylenowy, składnik, który jest substancją drażniącą tkanki.

Prymidon

Jest 2-deoksy analogiem fenobarbitalu. Jest skuteczny w leczeniu napadów padaczkowych, prawdopodobnie ze względu na dwa aktywne metabolity - kwas fenyloetylomalonowy (PEMA) i fenobarbital. W warunkach eksperymentalnych prymidon jest tak samo skuteczny jak fenobarbital w modelu napadów wywołanych maksymalnym wstrząsem elektrycznym, ale jest mniej skuteczny w napadach wywołanych pentylenotetrazolem. Jednocześnie ma przewagę nad fenobarbitalem w modelach padaczki mioklonicznej.

Primidon i FEMC to związki o stosunkowo krótkim okresie półtrwania wynoszącym 5–15 godzin. Około połowa dawki prymidonu jest wydalana w postaci niezmienionej przez nerki. Osiągnięcie stężenia fenobarbitalu w surowicy w stanie stacjonarnym wydaje się odpowiadać początkowi działania terapeutycznego prymidonu. Prymidon jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Około 25% wiąże się z białkami surowicy. Prymidon ma takie same interakcje lekowe jak fenobarbital.

Primidon jest stosowany w leczeniu napadów częściowych, napadów wtórnie uogólnionych i sporadycznie napadów mioklonicznych. Chociaż większość badań porównawczych wykazała, że prymidon jest równie skuteczny jak fenobarbital, pacjenci przyjmujący prymidon częściej rezygnowali z badania niż ci przyjmujący fenobarbital, a także karbamazepinę i fenytoinę. Wynika to z faktu, że działania niepożądane (senność, nudności, wymioty, zawroty głowy) występują znacznie częściej w przypadku prymidonu, zwłaszcza w pierwszym tygodniu leczenia. Pacjenci, którzy kontynuowali przyjmowanie prymidonu przez ponad 1 miesiąc, nie rezygnowali z badania częściej niż ci przyjmujący inne leki. Nie odnotowano istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych i skuteczności między lekami w tym okresie. Około 63% pacjentów przyjmujących prymidon nie miało napadów po 1 roku leczenia, w porównaniu z 58% pacjentów przyjmujących fenobarbital, 55% pacjentów przyjmujących karbamazepinę i 48% pacjentów przyjmujących fenytoinę.

Ważną cechą stosowania prymidonu jest konieczność powolnego zwiększania dawki. Niektórzy pacjenci odczuwają silną senność po przyjęciu pierwszej dawki. Silna senność może utrzymywać się przez kilka dni. W związku z tym wskazane jest rozpoczęcie leczenia od dawki próbnej 50 mg. Jeśli pacjent toleruje tę dawkę, można mu przepisać kolejną dawkę - 125 mg, którą należy przyjmować wieczorem przez 3-7 dni. Następnie dawkę zwiększa się o 125 mg co 3-7 dni. Skuteczna dawka u dorosłych wynosi zwykle 250-500 mg 3 razy dziennie. Biorąc pod uwagę krótki okres półeliminacji prymidonu i jego metabolitu FEMC, zaleca się przyjmowanie leku frakcyjnie w ciągu dnia. W przypadku napadów nocnych całą dawkę dzienną można przepisać wieczorem. Przy takim schemacie leczenia poziom fenobarbitalu będzie stały przez cały dzień.

Terapeutyczne stężenie prymidonu we krwi waha się od 4 do 15 mcg/ml, najczęściej 12 mcg/ml. Ze względu na krótki okres półtrwania stężenie prymidonu może zmieniać się w ciągu dnia. Niektórzy lekarze ignorują poziom prymidonu we krwi i oceniają jedynie stężenie równowagowe fenobarbitalu, które ze względu na długi okres półtrwania nie zależy od tego, ile czasu minęło od przyjęcia leku do momentu pobrania krwi.

Ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia napadów odstawiennych lek należy odstawić z zachowaniem szczególnej ostrożności. Lek zazwyczaj odstawia się stopniowo w ciągu kilku miesięcy (z przejściem na tabletki zawierające 125 mg i 50 mg), chyba że poważne działania niepożądane wymagają szybszego odstawienia.

Skutki uboczne prymidonu są takie same jak te obserwowane przy fenobarbitalu. Należą do nich senność, ataksja, upośledzenie funkcji poznawczych, depresja, drażliwość, nadpobudliwość i zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Idiosynkratyczne i przewlekłe skutki uboczne są identyczne jak te obserwowane przy fenobarbitalu.

Primidon jest dostępny w postaci tabletek 50-, 125- i 250-mg oraz w postaci zawiesiny doustnej (250 mg w 5 ml). Primidon nie jest dostępny pozajelitowo w Stanach Zjednoczonych. Pacjentom, którzy nie mogą przyjmować prymidonu doustnie, można tymczasowo podawać pozajelitowo fenobarbital. Podczas zmiany jednego leku na inny należy pamiętać, że 250 mg prymidonu odpowiada około 30 mg fenobarbitalu.

Inne barbiturany

Mephobarbital (metylofenobarbital) jest wskazany w leczeniu napadów częściowych i wtórnie uogólnionych, a także prawdopodobnie pierwotnych uogólnionych. Wydaje się jednak, że jest nieskuteczny w przypadku napadów nieświadomości.

Po podaniu doustnym mefobarbital nie wchłania się tak całkowicie jak fenobarbital, więc jego dawka powinna być o 50-300% wyższa niż dawka fenobarbitalu. Należy również wziąć pod uwagę, że istnieją dwie formy racemiczne związku, które różnią się wchłanianiem, mocą i metabolizmem. Około 66% mefobarbitalu wiąże się z białkami surowicy, a okres półtrwania eliminacji dla związanych enancjomerów wynosi około 48 godzin. Mefobarbital jest metabolizowany w wątrobie, a jego metabolity są wydalane z moczem. Większość leku jest demetylowana w wątrobie do fenobarbitalu, co pozwala na pomiar terapeutycznych poziomów fenobarbitalu po osiągnięciu równowagi z mefobarbitalem. Chociaż inne związki powstają w wyniku metabolizmu mefobarbitalu poprzez aromatyczną hydroksylację, nie wiadomo, czy przyczyniają się one do terapeutycznego działania leku. Stężenie terapeutyczne mefobarbitalu we krwi waha się od 0,5 do 2,0 μg/ml, ale za bardziej wiarygodny wskaźnik, lepiej korelujący z efektem klinicznym, uważa się stężenie fenobarbitalu we krwi.

Mephobarbital ma takie same wskazania i skutki uboczne jak fenobarbital. Chociaż niektórzy lekarze uważają, że mephobarbital ma mniej wyraźne działanie uspokajające niż fenobarbital w niektórych przypadkach, nie zostało to potwierdzone w badaniach klinicznych. Podobnie jak inne barbiturany, mephobarbital może powodować uzależnienie od narkotyków.

U dorosłych skuteczna dawka mefobarbitalu wynosi 400-600 mg/dobę. Mefobarbital jest dostępny w tabletkach 32, 50 i 100 mg. Dzieciom poniżej 5 roku życia przepisuje się mefobarbital w dawce 50-100 mg/dobę, dzieciom powyżej 5 roku życia - w dawce 100-300 mg/dobę. Leczenie zwykle rozpoczyna się od dawki, która stanowi jedną czwartą zwykłej skutecznej dawki. Następnie, jeśli lek jest dobrze tolerowany, dawkę zwiększa się co tydzień do dawki terapeutycznej. Ponieważ czas działania mefobarbitalu wynosi od 10 do 16 godzin, zwykle przepisuje się go 3 razy dziennie.

Inne barbiturany (takie jak pentobarbital lub secobarbital) są czasami stosowane w ostrych sytuacjach. Barbiturany, które działają krócej niż fenobarbital, nie są tak skuteczne jak leki przeciwpadaczkowe i rzadko są stosowane w terapii długoterminowej.

Karbamazepina

Lek z wyboru w przypadku częściowych i wtórnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Chociaż jest również w stanie tłumić głównie uogólnione napady toniczno-kloniczne, karbamazepina nie jest skuteczna w przypadku napadów nieświadomości, mioklonicznych i atonicznych. Chociaż karbamazepina została opracowana w latach 50. XX wieku jako chemiczny analog trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, chemicznie jest iminostilbenem. Karbamazepinę początkowo testowano jako lek przeciwdepresyjny, następnie w zespołach bólowych związanych z depresją, a na końcu w neuralgii nerwu trójdzielnego. Skuteczność leku w neuralgii nerwu trójdzielnego posłużyła jako podstawa do przetestowania jego skuteczności w padaczce, która również charakteryzowała się szybkimi, niekontrolowanymi wyładowaniami neuronów.

Karbamazepina jest aktywna w maksymalnym modelu elektrowstrząsów, ale ma niewielkie zastosowanie w napadach padaczkowych wywołanych pentylenotetrazolem. Jest jednak skuteczniejsza niż fenytoina w blokowaniu napadów padaczkowych wywołanych przez rozpalającą aktywację ciała migdałowatego u zwierząt doświadczalnych. Ponieważ karbamazepina blokuje serie szybkich wyładowań neuronalnych w plasterkach hipokampa, prawdopodobnie blokuje kanały sodowe w neuronach, podobnie jak fenytoina. Uważa się, że karbamazepina wiąże się z nieaktywnymi kanałami sodowymi, spowalniając ich przejście do stanu aktywnego. Karbamazepina wpływa również na odpowiedź neuronów na aminokwasy pobudzające, monoaminy, acetylocholinę i adenozynę. Blokada włókien presynaptycznych spowodowana wpływem na kanały sodowe może zmniejszyć uwalnianie z nich przekaźnika i zakłócić transport wapnia do neuronów.

Karbamazepina wchłania się powoli i niecałkowicie po podaniu doustnym. Stężenia w osoczu osiągają szczyt w ciągu 4-8 godzin po podaniu, ale okres ten czasami wydłuża się do 24 godzin, co jest szczególnie ważne w przypadku przedawkowania karbamazepiny. Około 80% karbamazepiny wiąże się z białkami osocza, przy czym stężenie substancji w mózgu jest proporcjonalne do zawartości wolnej frakcji we krwi. Karbamazepina jest metabolizowana do kilku związków, z których najważniejszym jest 10,11-epoksyd, który prawdopodobnie przyczynia się do rozwoju terapeutycznych i toksycznych efektów leku. Jednoczesne podawanie innych środków zwiększa proporcję karbamazepiny-karbamazepiny przekształconej w epoksyd, co może wyjaśniać rozwój działania toksycznego nawet na tle stosunkowo niskiego poziomu karbamazepiny we krwi. W razie potrzeby można zmierzyć poziom 10,11-epoksydu we krwi.

Terapeutyczne poziomy karbamazepiny we krwi wahają się od 4 do 12 mcg/ml, chociaż niektórzy pacjenci wymagają wyższych poziomów okskarbazepiny, wynoszących od 8 do 12 mcg/ml. Całkowite poziomy we krwi frakcji związanych i niezwiązanych leków są zwykle mierzone, ale stężenia niezwiązanych leków można mierzyć oddzielnie. Metabolit epoksydowy odpowiada za 10–25% poziomów karbamazepiny, ale ten stosunek może być wyższy przy jednoczesnym podawaniu innych leków.

Karbamazepina indukuje enzymy mikrosomalne wątroby. Autoindukcja jej własnego metabolizmu może wystąpić w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. Układ enzymatyczny CYP3A4 jest głównym szlakiem metabolicznym zarówno karbamazepiny, jak i 10,11-epoksydu.

Interakcje leków z karbamazepiną są złożone. Niektóre środki są w stanie zmienić stężenie 10,11-epoksydu bez wpływu na poziom samej karbamazepiny we krwi. Karbamazepina jest w stanie zmiennie zmniejszać stężenie fenytoiny. Po dodaniu karbamazepiny większa część prymidonu jest przekształcana w fenobarbital. Karbamazepina zwiększa również klirens metaboliczny kwasu walproinowego, zmniejszając jego stężenie równowagowe. Ponadto karbamazepina zmniejsza poziom benzodiazepin i innych leków we krwi, w tym fenotiazyn, fentanylu, tetracykliny, cyklosporyny A, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, kumadyny i doustnych środków antykoncepcyjnych. Przyspieszenie metabolizmu doustnych środków antykoncepcyjnych może prowadzić do nieoczekiwanej ciąży u kobiety przyjmującej środek antykoncepcyjny zawierający mniej niż 50 mcg w przeliczeniu na etynyloestradiol.

Na stężenie karbamazepiny w surowicy wpływa szereg innych leków, z których najważniejsze to erytromycyna, propoksyfen, cymetydyna, izoniazyd, leki przeciwdepresyjne - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny. Eksperymentalny lek przeciwpadaczkowy stiripentol znacząco hamuje klirens karbamazepiny i 10,11-epoksydu, powodując zwiększenie stężenia karbamazepiny we krwi. Podobny efekt zauważono przy jednoczesnym podawaniu kwasu walproinowego i acetazolamidu z karbamazepiną. Leki indukujące enzymy mikrosomalne wątroby (na przykład fenytoina, fenobarbital, prymidon i felbamat) nasilają metabolizm karbamazepiny, zmniejszając jej stężenie w osoczu o 10-30%.

Karbamazepina jest skuteczna w napadach częściowych i wtórnie uogólnionych i jest jednym z leków pierwszego wyboru w tych schorzeniach. W dużym badaniu klinicznym porównującym skuteczność różnych leków przeciwpadaczkowych, karbamazepina zapewniła całkowite uwolnienie od napadów u znacznie większej liczby pacjentów niż inne leki. Chociaż karbamazepina ma również wpływ na pierwotnie uogólnione napady toniczno-kloniczne, rzadko jest skuteczna w napadach nieświadomości i napadach mioklonicznych. Jest również stosunkowo nieskuteczna w napadach gorączkowych. W Stanach Zjednoczonych karbamazepina jest oficjalnie zatwierdzona do stosowania u dzieci powyżej 6 roku życia, ale jest również stosowana w leczeniu napadów częściowych u młodszych dzieci.

Terapeutyczną dawkę karbamazepiny należy osiągać powoli ze względu na ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i ośrodkowego układu nerwowego. Dawka początkowa wynosi zwykle 100 mg 3 razy dziennie, a następnie jest zwiększana o 100-200 mg co 3-7 dni do dawki 400 mg 3 razy dziennie (1200 mg/dobę). Chociaż czasami zaleca się zwiększenie dawki do 1600 mg/dobę lub nawet wyżej, te wyższe dawki są zwykle stosowane wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w przypadkach opornych. Sekwencyjne zwiększanie dawki karbamazepiny może być konieczne w ciągu pierwszych kilku tygodni ze względu na autoindukcję wątroby. Lek można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.

Karbamazepina jest szczególnie często łączona z fenytoiną (choć często powoduje to ciężką ataksję), kwasem waltroinowym, gabapentyną, lamotryginą i czasami fenobarbitalem.

Chociaż sama karbamazepina rzadko powoduje działania niepożądane, może powodować takie same idiosynkratyczne, zależne od dawki i przewlekłe działania niepożądane jak inne leki przeciwpadaczkowe. Najpoważniejszym idiosynkratycznym działaniem karbamazepiny jest reakcja nadwrażliwości z wysypką skórną, najczęściej w postaci wysypki plamisto-grudkowej. Rzadziej występują rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica naskórka. Limfadenopatia, zespół przypominający zapalenie naczyń, w tym obraz kliniczny tocznia, i zapalenie nerek czasami występują podczas leczenia karbamazepiną. Hematologiczne działania niepożądane są dość poważne i występują u 5-10% pacjentów. Polegają na zmniejszeniu liczby granulocytów i leukocytów (czasami do 2000-4000 w 1 mm3 ⁾. Ponadto liczba płytek krwi może również się zmniejszyć. Takie zmiany we krwi są zwykle przejściowe i ustępują w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Reagują na zmniejszenie dawki karbamazepiny i zależą od szybkości miareczkowania dawki. Niedokrwistość aplastyczna występuje z częstością 1:50 000–200 000 i jest bardzo rzadkim działaniem niepożądanym, które należy odróżnić od częściej występującej przemijającej leukopenii.

Ostre działania niepożądane karbamazepiny są głównie związane z jej niekorzystnym wpływem na przewód pokarmowy i ośrodkowy układ nerwowy. Należą do nich nudności, biegunka, ataksja, zawroty głowy, podwójne widzenie, senność i upośledzenie funkcji poznawczych. Wszystkie te objawy można zminimalizować poprzez powolne zwiększanie dawki. Podwójne widzenie jest bardzo częstym, choć nie jedynym, działaniem niepożądanym karbamazepiny. Ponadto karbamazepina ma wyraźne działanie antycholinergiczne, powodując suchość w ustach, zmniejszone łzawienie, tachykardię, zatrzymanie moczu i zaparcia. Pacjenci w podeszłym wieku są szczególnie wrażliwi na te działania niepożądane.

Chociaż zwiększone stężenie enzymów wątrobowych jest powszechne w przypadku karbamazepiny, hepatotoksyczność jest rzadka. Taka toksyczność może przybrać postać alergicznego ziarniniakowego zapalenia wątroby z cholestazą lub bezpośredniego toksycznego zapalenia wątroby z martwicą wątroby bez cholestazy. To powikłanie występuje zwykle w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Karbamazepina zwiększa również wydzielanie hormonu antydiuretycznego, co prowadzi do zmniejszenia stężenia sodu we krwi.

Pacjentom przyjmującym karbamazepinę zaleca się regularne kliniczne badania krwi. Ze względu na wczesne doniesienia o możliwej leukopenii, początkowe zalecenia sugerowały częstsze badania krwi; obecnie zaleca się rzadsze badania krwi, w zależności od indywidualnej sytuacji. Proponowany schemat obejmuje badanie przed przepisaniem leku po 1 i 3 miesiącach, a następnie w razie potrzeby. Badania krwi obejmują kliniczne badanie krwi z liczbą płytek krwi, stężeniem sodu, enzymami wątrobowymi i całkowitą karbamazepiną we krwi.

Karbamazepina może powodować subkliniczną lub rzadziej klinicznie widoczną polineuropatię. U niektórych pacjentów rozwija się przewlekła dysfunkcja tarczycy ze zmniejszonym poziomem odpowiednich hormonów i rzadziej klinicznymi objawami niedoczynności tarczycy. Przy długotrwałym stosowaniu karbamazepina zwiększa poziom wolnego kortyzolu i zmniejsza poziom hormonu luteinizującego i wolnych hormonów płciowych, co może wyjaśniać rozwój dysfunkcji seksualnych podczas stosowania leku. Karbamazepina sprawia, że doustne środki antykoncepcyjne o niskiej zawartości hormonów są nieskuteczne i zmienia metabolizm witaminy D (chociaż istnieje tylko kilka doniesień o klinicznie widocznej osteomalacji spowodowanej przez karbamazepinę). Karbamazepina może upośledzać przewodzenie serca, zarówno przy ostrym, jak i przewlekłym podawaniu. Zaburzenia rytmu serca mogą być reprezentowane przez tachykardię zatokową (objaw działania cholinolitycznego), bradyarytmię lub blokadę układu przewodzącego serca. Zaburzenia serca są częstsze u pacjentów w podeszłym wieku lub osób z chorobami serca.

Zakres, w jakim karbamazepina upośledza funkcje poznawcze, nie został jasno określony. Powszechnie przyjmuje się, że karbamazepina ma mniej niekorzystnych skutków dla funkcji poznawczych niż barbiturany i benzodiazepiny. Chociaż wcześniejsze badania wskazywały, że karbamazepina upośledza funkcje poznawcze w mniejszym stopniu niż fenytoina, późniejsze analizy tych wyników wykazały, że wpływ obu leków na funkcje poznawcze jest porównywalny. Encefalopatia, majaczenie i psychoza paranoidalna mogą również wystąpić przy ostrym i przewlekłym podawaniu karbamazepiny.

Karbamazepina jest lekiem teratogennym, który czasami powoduje tzw. drobne wady rozwojowe, składające się z wad rozwojowych twarzy i palców. Mają one tendencję do ustępowania w pierwszych kilku latach życia. Dysrafia kręgosłupa występuje u nie więcej niż 1% dzieci urodzonych przez matki, które przyjmowały karbamazepinę. Chociaż podawanie kwasu foliowego (0,4-1,0 mg) może zapobiec teratogennemu działaniu karbamazepiny na rozwój kręgosłupa płodu, efekt ten nie został potwierdzony w kontrolowanych badaniach klinicznych.

Karbamazepina jest dostępna w Stanach Zjednoczonych w postaci tabletek do żucia 100 mg, tabletek 200 mg i zawiesiny zawierającej 100 mg w 5 ml. Niedawno wprowadzono kapsułki o powolnym uwalnianiu karbamazepiny, które można przyjmować dwa razy dziennie. Zawierają one 100, 200 i 400 mg. Inne doustne formy karbamazepiny należy przyjmować 3 do 4 razy dziennie. Zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 100 mg 3 razy dziennie, a następnie dawkę dzienną zwiększa się o 100 do 200 mg co 3 do 7 dni, jeśli jest dobrze tolerowana, do 1200 mg w 3 dawkach. Dawkę można zwiększyć do 1600 mg/dobę lub więcej, ale tylko w szczególnych przypadkach i przez specjalistów doświadczonych w stosowaniu tego związku. Chociaż opracowano kliniczną formę karbamazepiny do podawania pozajelitowego, nie jest ona obecnie stosowana w praktyce klinicznej.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Okskarbazepina

Strukturalnie podobny do karbamazepiny. Grupa ketonowa zawarta w cząsteczce tej substancji zapobiega metabolizmowi karbamazepiny z utworzeniem 10,11-epoksydu, co zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Badania kliniczne wykazały, że okskarbazepina jest skutecznym i stosunkowo bezpiecznym lekiem, który można przepisać pacjentom nietolerującym karbamazepiny. Chociaż na ogół działania niepożądane okskarbazepiny są podobne do karbamazepiny, występują one rzadziej. Wyjątkiem jest hiponatremia, która występuje częściej w przypadku okskarbazepiny niż karbamazepiny.

Niedawne badanie przedoperacyjne u pacjentów hospitalizowanych wykazało, że okskarbazepina wydłużała czas do czwartego napadu w porównaniu z placebo. Lek jest dopuszczony do stosowania zarówno w Europie, jak i w Stanach Zjednoczonych.

Kwas walproinowy (walproinian) jest kwasem 2-propylowalerianowym, analogiem kwasu tłuszczowego z końcową grupą karboksylową. Przeciwpadaczkowe właściwości kwasu walproinowego zostały odkryte przypadkowo. Początkowo substancja ta była stosowana jako rozpuszczalnik związków o rzekomym działaniu przeciwpadaczkowym. Kiedy wszystkie testowane leki okazały się skuteczne, co było niemożliwe, naukowcy rozsądnie założyli, że rozpuszczalnikiem jest w rzeczywistości substancja czynna. Pierwsze badania kliniczne kwasu walproinowego przeprowadzono we Francji w 1964 roku. We Francji lek wszedł na rynek farmakologiczny w 1967 roku, a w Stanach Zjednoczonych zaczęto go stosować od 1978 roku. Specjalna postać dawkowania w otoczce dojelitowej, diwalproeks sodu, jest stosowana w praktyce od 1983 roku, a od 1990 roku lek jest dostępny dla dzieci w postaci kapsułek z mikrogranulkami. Stosunkowo niedawno pojawiła się również postać do podawania dożylnego.

Chociaż wykazano, że kwas walproinowy jest lekiem przeciwpadaczkowym o szerokim spektrum działania w modelach eksperymentalnych i na zwierzętach, jest to lek o niskiej mocy, którego skuteczna dawka wynosi kilkaset miligramów. Kwas walproinowy hamuje drgawki w maksymalnych modelach elektrowstrząsów i napadów pentylenetetrazolowych u zwierząt laboratoryjnych, z indeksem terapeutycznym 4-8, co odpowiada fenytoinie, karbamazepinie i fenobarbitalowi. Kwas walproinowy jest nieco skuteczniejszy w napadach pentylenetetrazolowych niż w maksymalnym modelu elektrowstrząsów, co przewiduje jego skuteczność w padaczce nieświadomościowej. Hamuje również drgawki indukowane chemicznie i drgawki wynikające z efektu rozniecania.

W dużych dawkach kwas walproinowy hamuje dehydrogenazę sukcynylosemialdehydu, enzym uczestniczący w metabolizmie GABA. Jednak ten efekt wymaga wyższego stężenia walproinianu niż normalnie wytwarzane w mózgu. Zmienne efekty obserwuje się również w zdolności do potencjalizacji hamujących potencjałów postsynaptycznych zależnych od receptora GABA. Efekt walproinianu jest podobny do efektu fenytoiny i karbamazepiny. Wszystkie te leki hamują szybkie, powtarzające się wyładowania zdepolaryzowanych neuronów, prawdopodobnie poprzez interakcję z kanałami sodowymi na neuronach. Interakcja z prądem wapniowym o niskim progu odpowiedzialnym za powtarzające się wyładowania rozruszników wzgórzowych może leżeć u podstaw skuteczności leku w nieobecnościach. Obecnie badane są inne możliwe efekty leku, w tym jego wpływ na kanały wapniowe i jego zdolność do blokowania pobudzającej transmisji zależnej od aminokwasów.

Walproinian sodu i diwalproeks są łatwo wchłaniane po podaniu doustnym, a szczytowe stężenia w osoczu występują po 1-2 godzinach od podania. Chociaż wchłanianie jest również dobre, gdy lek jest przyjmowany z jedzeniem, szczytowe stężenie jest opóźnione o 4-5 godzin. Łatwość wchłaniania umożliwia podanie dawki nasycającej kwasu walproinowego przez sondę nosowo-żołądkową w stanach krytycznych. W tym przypadku dawka wynosi około 20 mg/kg. Po podaniu doodbytniczym kwas walproinowy jest również łatwo wchłaniany i podawany w tej samej dawce. Po wchłonięciu walproinian sodu wiąże się w 85-95% z białkami osocza, ale tylko niezwiązana forma przenika do mózgu. Okres półtrwania eliminacji z osocza wynosi od 5 do 16 godzin. Terapeutyczne stężenie w surowicy zwykle mieści się w zakresie od 50 do 100 μg/ml. Jednak w przypadku ciężkich napadów drgawkowych mogą być wymagane wyższe stężenia we krwi - do 150 mcg/ml.

Kwas walproinowy jest metabolizowany przez koniugację z kwasem glukuronowym w wątrobie i późniejsze wydalanie z moczem. Związek macierzysty jest również koniugowany z karnityną, glicyną i koenzymem A. Część kwasu walproinowego jest również utleniana w mitochondriach, tworząc dwa metabolity utleniające, kwas 2-propylo-2-pentenowy i kwas 2-propylo-4-pentenowy, które mają działanie przeciwpadaczkowe. Uważa się, że pierwszy z nich, znany również jako kwas 2-N-walproinowy, jest częściowo odpowiedzialny za terapeutyczne i toksyczne działanie walproinianu. Chociaż skuteczność często utrzymuje się przez 1 do 2 tygodni po zniknięciu związku macierzystego z krwi, nie wiadomo, czy jest to spowodowane gromadzeniem się kwasu 2-N-walproinowego, wiązaniem kwasu walproinowego z tkankami, czy metabolitami z pewnymi długoterminowymi zmianami fizjologicznymi.

Kwas walproinowy różni się od większości tradycyjnych leków przeciwpadaczkowych tym, że blokuje, a nie indukuje, enzymów mikrosomalnych wątroby, co zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia niektórych interakcji lekowych. Tak więc, przepisując kwas walproinowy, zwiększa się stężenie fenobarbitalu, niezwiązanej fenytoiny, lamotryginy, a czasami etosuksymidu w surowicy. Biorąc to pod uwagę, dodając kwas walproinowy do fenobarbitalu, dawkę barbituranu należy zmniejszyć o około jedną trzecią. Jednocześnie, w stanie stacjonarnym, walproinian zmniejsza stężenie karbamazepiny w surowicy, całkowitej fenytoiny i zwiększa frakcję karbamazepiny metabolizowanej do 10,11-epoksydu. Większość innych leków przeciwpadaczkowych zwiększa klirens wątrobowy walproinianu, zmniejszając jego stężenie we krwi. Dlatego dodanie fenytoiny, fenobarbitalu, prymidonu, karbamazepiny lub felbamatu może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia kwasu walproinowego.

Kwas walproinowy jest lekiem przeciwpadaczkowym o szerokim spektrum działania, wskazanym w przypadku nieobecności, napadów częściowych i wtórnie uogólnionych oraz niektórych napadów mioklonicznych i atonicznych. Jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu napadów uogólnionych u pacjentów z młodzieńczą padaczką miokloniczną. Kwas walproinowy może być stosowany zarówno w jonoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, najczęściej fenytoiną lub karbamazepiną.

Leczenie walproinianem należy rozpoczynać stopniowo, przede wszystkim ze względu na potencjalne działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, które mogą być poważne, jeśli lek jest podawany w dużych dawkach. Chociaż zwykle dawka początkowa wynosi 15 mg/kg/dobę, podawana trzy razy dziennie, biorąc pod uwagę dostępne formy dawkowania, wygodniej jest początkowo podawać 125 mg 2 lub 3 razy dziennie. Następnie dawkę zwiększa się o 125–250 mg co 3–7 dni, w zależności od nasilenia napadów i działań niepożądanych. Skuteczna dawka u osób dorosłych wynosi 250–500 mg doustnie 3 razy dziennie, czyli około 30 mg/kg/dobę. Zalecana maksymalna dawka wynosi 60 mg/kg/dobę. Terapeutyczne stężenie w surowicy wynosi 50–100 mcg/ml, chociaż w ciężkich przypadkach może być konieczne zwiększenie go do 150 mcg/ml.

Walproinian powoduje wysypki skórne u 1-5% pacjentów. Wysypkom czasami towarzyszy gorączka i limfadenopatia. Hepatotoksyczność jest poważniejszym idiosynkratycznym efektem, zwykle rozwijającym się w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Chociaż podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych jest powszechne, hepatotoksyczność jest rzadka. Analiza zgonów związanych z wątrobą wykazała, że występują one z częstością 1:50 000 rocznie. Chociaż ten wskaźnik jest ogólnie stosunkowo niski, u pacjentów poniżej 3 roku życia przyjmujących wiele leków ryzyko zgonu z powodu poważnego uszkodzenia wątroby wynosi aż 1:600. Należy wziąć tę okoliczność pod uwagę, przepisując kwas walproinowy w tej grupie wiekowej. Natomiast nie odnotowano żadnych śmiertelnych skutków hepatotoksycznych u dorosłych otrzymujących monoterapię kwasem walproinowym.

Sporadyczne przypadki krwotocznego zapalenia trzustki i mukowiscydozy zgłaszano również podczas terapii kwasem walproinowym. Ostre idiosynkratyczne skutki hematologiczne obejmują głównie trombocytopenię i hamowanie agregacji płytek krwi. Neutropenia i supresja szpiku kostnego to rzadkie skutki uboczne kwasu walproinowego.

Na początku leczenia działania niepożądane są związane przede wszystkim z dysfunkcją przewodu pokarmowego i obejmują nudności, wymioty, dyskomfort w nadbrzuszu i biegunkę. W przypadku stosowania tabletek powlekanych dojelitowo i przyjmowania leku z jedzeniem, te działania niepożądane występują rzadziej. Działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego są mniej wyraźne niż w przypadku fenobarbitalu, fenytoiny lub karbamazepiny, chociaż niektórzy pacjenci doświadczają sedacji, ataksji, podwójnego widzenia, zawrotów głowy lub, rzadziej, encefalopatii lub halucynacji. Drżenie posturalne jest bardziej wyraźne w przypadku kwasu walproinowego niż w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych.

Przy długotrwałym stosowaniu głównym działaniem niepożądanym, które ogranicza dalsze stosowanie leku, jest tendencja do zwiększania masy ciała, rzadziej obserwuje się jej spadek. Mechanizm wzrostu masy ciała pozostaje niejasny. Niektórzy eksperci uważają, że główną rolę odgrywa hamowanie beta-oksydacji kwasów tłuszczowych i zwiększony apetyt. Przy długotrwałym stosowaniu walproinianu możliwe są obrzęki obwodowe i łysienie, u niektórych pacjentów obserwuje się również brak miesiączki i dysfunkcję seksualną.

Kwas walproinowy często powoduje hiperamonemię, która niekoniecznie odzwierciedla dysfunkcję wątroby i może być spowodowana blokadą metabolizmu azotu. Karnityna, która bierze udział w transporcie kwasów tłuszczowych przez błony mitochondrialne, może przywrócić równowagę azotową, chociaż nie ma dowodów na to, że podawanie tego związku jest skuteczne w przypadku braku jego niedoboru.

Kwas walproinowy jest teratogenny. Pierwsze doniesienia o wadach cewy nerwowej u dzieci, których matki przyjmowały kwas walproinowy w czasie ciąży, pojawiły się w 1981 r. Ogólnie rzecz biorąc, zespół dysraficzny występuje u 1-2% dzieci, których matki przyjmowały lek w pierwszym trymestrze ciąży. Uważa się, że przyjmowanie kwasu foliowego zmniejsza ryzyko tego powikłania. U niewielkiego odsetka potomstwa rozwijają się również inne drobne wady twarzy i palców.

W USA kwas walproinowy jest dostępny w postaci tabletek 250 mg i syropu zawierającego 250 mg walproinianu sodu w 5 ml roztworu. Pochodna kwasu walproinowego, diwalproeks sodu, jest dostępna w postaci 125 mg mikrogranulowanych kapsułek i 125, 250 i 500 mg tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Niedawno opracowano również postać pozajelitową (100 mg/ml w 5 ml fiolce). Lek jest podawany pozajelitowo w postaci wlewu w tempie 20 mg/min w dawce równoważnej dawce przepisanej doustnie.

Sukcynimidy

Etosuksymid, substancja chemiczna spokrewniona z fenytoiną, jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu napadów nieświadomości (petit mal).

Etosuksymid blokuje napady padaczkowe wywołane pentylenotetrazolem, ale nie napady padaczkowe wywołane maksymalnym wstrząsem elektrycznym lub rozpalającą aktywacją ciała migdałowatego. Jest również stosunkowo nieskuteczny w przypadku napadów padaczkowych wywołanych bikukuliną, N-metylo-D-asparaginianem, strychniną lub alliloglicyną.

Spektrum działania etosuksymidu jest węższe niż większości innych leków przeciwpadaczkowych. Jest skuteczny przede wszystkim w napadach nieświadomości, a w mniejszym stopniu w napadach mioklonicznych i atonicznych, ale nie ma wpływu na inne rodzaje napadów. Ta selektywność działania sugeruje, że lek wpływa przede wszystkim na układ regulacyjny wzgórzowo-korowy, który generuje rytmiczną aktywność iglicowo-falową. Neurony układu wzgórzowego mają specjalny typ kanału jonowego, niskoprogowe kanały wapniowe typu T, które powodują wyładowania neuronów, gdy zmienia się potencjał błonowy - w momencie, gdy hiperpolaryzacja zostaje zastąpiona względną depolaryzacją. Etosuksymid częściowo blokuje te niskoprogowe kanały wapniowe i w rezultacie może hamować aktywność iglicowo-falową generowaną przez układ wzgórzowo-korowy.

Chociaż zaproponowano różne hipotezy wyjaśniające pozytywny wpływ etosuksymidu w nieobecności, żadna z nich nie została potwierdzona. Zatem zasugerowano, że wpływ etosuksymidu jest związany z jego zdolnością do hamowania syntezy GABA w mózgu, a także aktywności kanałów sodowo-potasowych zależnych od ATP w błonie, ale ten efekt jest obserwowany tylko przy bardzo wysokich stężeniach, których zwykle nie osiąga się w mózgu podczas przyjmowania leku. Wpływ na transmisję GABAergiczną, glutaminergiczną i dopaminergiczną nie jest wystarczający, aby wyjaśnić działanie etosuksymidu.

Etosuksymid jest substancją rozpuszczalną w wodzie, która jest łatwo wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest po 1-4 godzinach od podania. Przy stosowaniu syropu lek wchłania się szybciej niż przy przyjmowaniu kapsułek. Etosuksymid jest dystrybuowany w przestrzeni równej całkowitej objętości wody w organizmie, przy czym mniej niż 10% leku wiąże się z białkami surowicy. Łatwo przenika przez barierę krew-mózg, więc stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym jest w przybliżeniu równe stężeniu w surowicy. U dzieci okres półeliminacji etosuksymidu wynosi 30-40 godzin, u dorosłych - 40-60 godzin. Około 20% etosuksymidu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, reszta jest metabolizowana, głównie przez utlenianie. Zidentyfikowano cztery metabolity powstające przy udziale układu enzymatycznego wątroby CYP3A. Wszystkie są farmakologicznie nieaktywne. Etosuksymid wchodzi w interakcje z innymi lekami w znacznie mniejszym stopniu niż inne leki przeciwpadaczkowe, ponieważ wiąże się z białkami surowicy tylko w niewielkim stopniu. Odnotowano zmienne interakcje między etosuksymidem z jednej strony a fenytoiną, fenobarbitalem, karbamazepiną i kwasem walproinowym z drugiej strony, ale takie interakcje są niespójne i zwykle nie mają znaczenia klinicznego. W ulotce do leku odnotowano możliwość zwiększenia stężenia fenytoiny w surowicy podczas dodawania etosuksymidu.

Etosuksymid jest wskazany w przypadku nieobecności. Chociaż nie ma formalnego limitu wieku dla tego wskazania, takie napady występują zwykle u dzieci, którym etosuksymid jest najczęściej przepisywany. Wcześniej etosuksymid był również stosowany w połączeniu nieobecności i napadów toniczno-klonicznych, zwykle w połączeniu z fenytoiną. Obecnie w tym przypadku z reguły stosuje się motonoterapię kwasem walproinowym. Biorąc pod uwagę możliwe działanie hepatotoksyczne u dzieci przy stosowaniu kwasu walproinowego, jego stosunkowo wysoki koszt, etosuksymid pozostaje lekiem pierwszego wyboru w przypadku padaczki objawiającej się wyłącznie nieobecnościami. Kwas walproinowy jest lekiem pierwszego wyboru w przypadku połączenia nieobecności z innymi rodzajami napadów lub w przypadku nietypowych nieobecności.

U pacjentów w wieku 3-6 lat początkowa dawka etosuksymidu wynosi 250 mg raz na dobę (w postaci kapsułek lub syropu). Co 3-7 dni dawkę zwiększa się o 250-500 mg, zwykle do 20 mg/kg/dobę. Stężenie terapeutyczne we krwi wynosi zwykle od 40 do 100 μg/ml, ale w przypadkach opornych należy je zwiększyć do 150 μg/ml. Wskaźnik ten jest zbliżony do stężenia terapeutycznego kwasu walproinowego. Ze względu na długi okres półeliminacji etosuksymid można przyjmować raz na dobę. Jeśli jednak wystąpią działania niepożądane (nudności, wymioty), zaleca się przejście na 2-4 razy na dobę. Podawanie frakcyjne jest przydatne na początku leczenia, co pozwala zminimalizować działania niepożądane. Najczęstszym działaniem zależnym od dawki etosuksymidu jest dyskomfort w jamie brzusznej. Ponadto lek może powodować anoreksję, utratę wagi, senność, zawroty głowy, drażliwość, ataksję, zmęczenie i czkawkę. Niewielka część dzieci doświadcza psychiatrycznych skutków ubocznych w postaci zmian w zachowaniu, agresji i, rzadziej, halucynacji, urojeń lub ciężkiej depresji. Wpływ etosuksymidu na funkcje poznawcze został oceniony tylko w kilku badaniach. Wydaje się, że jest mniej znaczący niż w przypadku barbituranów.

Idiosynkratyczne działania niepożądane związane z etosuksymidem obejmują wysypki skórne, rumień wielopostaciowy i zespół Stevensa-Johnsona. Rzadko etosuksymid, podobnie jak inne leki przeciwpadaczkowe, powoduje zespół podobny do tocznia. Do najpoważniejszych, ale rzadkich działań niepożądanych etosuksymidu należy unikać depresji hematopoetycznej, w tym niedokrwistości aplastycznej i trombocytopenii. Ze względu na tę możliwość zaleca się okresowe kliniczne badania krwi podczas leczenia lekiem. Spadek liczby granulocytów jest bardziej prawdopodobną, zależną od dawki, przejściową reakcją niż początkowe objawy niedokrwistości aplastycznej; jednak konieczne jest regularne monitorowanie tego działania niepożądanego.

Działania niepożądane przy długotrwałym stosowaniu etosuksymidu obserwuje się rzadziej niż w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych. Istnieją pojedyncze opisy przypadków zapalenia tarczycy, uszkodzenia immunologicznego nerek, obniżonego poziomu kortykosteroidów w surowicy i zaburzeń pozapiramidowych. Istnieją przypadki, w których etosuksymid przyczynił się do zwiększenia częstości napadów. Efekt ten może wystąpić u pacjentów z atypowymi nieobecnościami i prowadzić do rozwoju wcześniej nieobecnych uogólnionych napadów toniczno-klonicznych, ale częściej pogorszenie stanu obserwuje się u pacjentów z napadami mioklonicznymi i częściowymi.

Etosuksymid może powodować działanie teratogenne, co jest ułatwione przez brak wiązania z białkami surowicy i hydrofilowość, ułatwiając przenikanie leku przez łożysko do mleka matki. Chociaż nie ma jednoznacznych dowodów na zdolność etosuksymidu (w oderwaniu od innych leków przeciwpadaczkowych) do wywoływania teratogenezy, lek ten należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy jego działanie terapeutyczne wyraźnie przewyższa ryzyko możliwych powikłań.

Etosuksymid należy odstawiać stopniowo, aby uniknąć pogorszenia się objawów absencji lub wystąpienia stanu absencji.

W Stanach Zjednoczonych etosuksymid jest dostępny w postaci kapsułek 250 mg i syropu zawierającego 250 mg na 5 ml. Dawka początkowa dla dzieci w wieku od 3 do 6 lat wynosi 250 mg na dobę, dla dzieci powyżej 6 lat - 500 mg. Dawkę dzienną zwiększa się o 250 mg co 3-7 dni, aż do uzyskania efektu terapeutycznego lub toksycznego, maksymalnie do 1,5 g na dobę. Chociaż leczenie zwykle rozpoczyna się od 2-3 dawek leku, jeśli pacjent dobrze go toleruje, można przejść na dawkę pojedynczą. Optymalna dawka wynosi zwykle 20 mg/kg/dobę.

Inne sukcynimidy

Oprócz etosuksymidu w praktyce klinicznej stosuje się dwa inne sukcynimidy – metsuksymid i fensuksymid. Etosuksymid jest nieco bardziej aktywny niż inne sukcynimidy w modelu napadów padaczkowych wywołanych pentylenotetrazolem u zwierząt doświadczalnych i, co za tym idzie, jest skuteczniejszy w przypadku nieobecności u ludzi. Natomiast metsuksymid jest najskuteczniejszy ze sukcynimidów w przypadku napadów wywołanych maksymalnym porażeniem prądem. Dzięki temu może być zalecany jako lek drugiej linii w leczeniu napadów częściowych.

Metsuksymid jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a szczytowe stężenie we krwi występuje po 1–4 godzinach od podania. Lek jest szybko metabolizowany w wątrobie i wydalany z moczem. Aktywny metabolit, N-desmetylometsuksymid, ma okres półtrwania od 40 do 80 godzin. Kilka innych metabolitów może również mieć działanie kliniczne. Metsuksymid prawdopodobnie ma podobny mechanizm działania do etosuksymidu.

Metsuksymid jest wskazany w przypadku napadów nieświadomości i jest stosowany jako lek drugiej lub trzeciej linii w tym schorzeniu. Metsuksymid jest również stosowany w leczeniu opornych na leczenie napadów częściowych złożonych. Leczenie zwykle rozpoczyna się od dawki 300 mg/dobę, a następnie zwiększa się ją o 150–300 mg/dobę co 1–2 tygodnie, aż do uzyskania efektu terapeutycznego lub toksycznego, do maksymalnej dawki 1200 mg/dobę. Stężenia metsuksymidu w surowicy są zwykle tak niskie, że nie można ich zmierzyć; stężenia terapeutyczne N-desmetylometsuksymidu wynoszą od 10 do 50 μg/ml. Metsuksymid zwiększa stężenie fenytoiny i fenobarbitalu w surowicy i nasila konwersję karbamazepiny do 10,11-epoksydu.

Skutki uboczne methsuximidu są stosunkowo powszechne i obejmują senność, zawroty głowy, ataksję, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zmniejszoną liczbę krwinek, wysypki skórne (w tym zespół Stevensa-Johnsona). Możliwe są również inne skutki uboczne tego samego rodzaju, co te wywoływane przez etosuximid.

Phensuksymid jest wskazany w przypadku nieobecności, ale czasami może być stosowany jako lek drugiej lub trzeciej linii w przypadku innych typów napadów. Lek jest dostępny w kapsułkach 500 mg. Dawka początkowa wynosi zwykle 500 mg/dobę, a następnie jest zwiększana co 3-7 dni, aż do uzyskania efektu, do 1 g 3 razy dziennie u dorosłych. Działania niepożądane są takie same jak w przypadku etosuksymidu i metsuksymidu.

Felbamat

Felbamat - 2-fenylo-1,3-propanodiol dikarbaminian - był pierwszym lekiem przeciwpadaczkowym, który został szeroko wprowadzony po kwasie walproinowym. Obecnie przed przepisaniem leku konieczne jest ostrzeżenie pacjenta o możliwych skutkach ubocznych i uzyskanie od niego świadomej zgody. W ostatnich latach popularność leku nieco wzrosła.

Felbamat został opracowany jako analog meprobamatu, środka uspokajającego powszechnie stosowanego przed pojawieniem się benzodiazepin. Felbamat jest aktywny przeciwko napadom drgawkowym wywołanym maksymalnym wstrząsem elektrycznym u myszy i szczurów, a także przeciwko napadom drgawkowym wywołanym pentylenotetrazolem, chociaż jest mniej skuteczny w tym drugim przypadku. Felbamat blokuje również napady drgawkowe wywołane innymi lekami na drgawki, hamuje aktywację rozniecania ciała migdałowatego i zmniejsza ogniskowe napady ruchowe u myszy wywołane działaniem wodorotlenku glinu na korę mózgową. Badania toksykologiczne na zwierzętach wykazały, że felbamat jest bezpieczny, co prowadzi do fałszywego zaufania do dobrej tolerancji leku.

Felbamat oddziałuje z kanałami sodowymi neuronów i receptorami aminokwasów pobudzających. Działanie felbamatu na kanały sodowe jest podobne do działania karbamazepiny i fenytoiny. Felbamat hamuje przedłużone wyładowania neuronalne, prawdopodobnie z tego powodu, że wydłuża okres, w którym kanał jest w stanie nieaktywnym. Felbamat blokuje również miejsce wiązania glicyny, które reguluje aktywność receptorów glutaminianu typu NMDA w mózgu. Ponadto felbamat bezpośrednio blokuje receptory glutaminianu quisqualate. Ze względu na te efekty felbamat może mieć działanie neuroprotekcyjne i przeciwpadaczkowe.

Felbamat jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, pomimo ograniczonej rozpuszczalności w wodzie. Ze względu na lipofilowość łatwo przenika przez barierę krew-mózg, a jego poziomy w płynie mózgowo-rdzeniowym odpowiadają w przybliżeniu stężeniom w surowicy. Około 25% podanej dawki wiąże się z białkami surowicy; okres półtrwania eliminacji waha się od 1 do 22 godzin. Chociaż lek nie wydaje się indukować enzymów odpowiedzialnych za jego własny metabolizm, okres półtrwania eliminacji felbamatu może skrócić się z 20 do 14 godzin, gdy inne środki indukują enzymy mikrosomalne. Przybliżona objętość dystrybucji felbamatu wynosi 0,8 l/kg. Chociaż nie ustalono wyraźnej korelacji między stężeniem leku a efektem terapeutycznym, badania kliniczne wskazują, że stężenia terapeutyczne mogą mieścić się w zakresie od 40 do 100 μg/ml.

Felbamat podlega metabolizmowi pierwszego rzędu przez układ enzymów mikrosomalnych wątroby. Indukuje enzymy mikrosomalne wątroby i może nasilać metabolizm innych leków, które są substratami dla tych enzymów. Metabolity felbamatu obejmują monokarbaminian i sprzężony felbamat, a także kilka innych związków powstających w mniejszych ilościach. Około 50% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.

Interakcje felbamatu z innymi lekami mogą mieć znaczenie kliniczne. Generalnie zwiększa on stężenie w surowicy innych leków przeciwpadaczkowych, zwłaszcza fenytoiny, kwasu walproinowego i barbituranów, o 20-50%. W połączeniu z karbamazepiną stężenie samej karbamazepiny zmniejsza się, ale poziom 10,11-epoksydu zwykle wzrasta. Niektóre z tych interakcji zachodzą na poziomie enzymu hydrolazy epoksydowej, który bierze udział w metabolizmie karbamazepiny, 10,11-epoksydu i fenytoiny. Z drugiej strony fenytoina i karbamazepina zwiększają metabolizm felbamatu, co prowadzi do zmniejszenia jego poziomu w surowicy o 15-30%. Felbamat wpływa również na stężenie w surowicy niektórych innych leków, zwłaszcza jeśli konkurują one o te same enzymy mikrosomalne. Szczególną uwagę należy zwrócić na fakt, że felbamat spowalnia metabolizm kumadyny i może nasilać jej działanie.

Skuteczność felbamatu oceniano przede wszystkim w napadach częściowych z wtórnym uogólnieniem lub bez niego. Był to pierwszy lek przeciwpadaczkowy stosowany w badaniu przedoperacyjnym - podawano go pacjentowi pod koniec monitorowania przedoperacyjnego. Lek miał pozytywny wpływ u 40-45% pacjentów z napadami częściowymi. Skuteczność felbamatu w napadach częściowych w porównaniu z kwasem walproinowym wykazano w badaniu przeprowadzonym u pacjentów ambulatoryjnych. Inne badanie wykazało jego skuteczność w zespole Lennoxa-Gastauta u pacjentów z napadami polimorficznymi (tonicznymi, atonicznymi i innymi) opornymi na wcześniej stosowane leki przeciwpadaczkowe. Małe badania kliniczne wykazały również, że felbamat może być również przydatny w przypadku nieobecności i młodzieńczej padaczki mioklonicznej, co pozwala uznać go za lek przeciwpadaczkowy o szerokim spektrum działania.

Felbamat jest dostępny w tabletkach 400 i 600 mg. Ze względu na ryzyko poważnych efektów toksycznych lek należy przepisać dopiero po udowodnieniu nieskuteczności innych opcji terapeutycznych. W zależności od pilności sytuacji leczenie rozpoczyna się od dawki 300 lub 600 mg 2 razy dziennie. Następnie dawkę zwiększa się o 300-600 mg co 1-2 tygodnie, najczęściej do 1200 mg 3 razy dziennie. Niektórzy pacjenci wymagają niższych dawek, aby osiągnąć efekt, podczas gdy inni muszą zwiększyć dawkę do 4800 mg/dobę lub progu indywidualnej tolerancji. U dzieci dawka początkowa wynosi 15 mg/kg/dobę, następnie zwiększa się ją co tydzień o 30-45 mg/kg/dobę, maksymalnie do 3000 mg/dobę. Przyjmowanie leku z jedzeniem może zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Pacjenci przyjmujący felbamat powinni regularnie wykonywać badania krwi i próby czynnościowe wątroby.

W badaniach toksykologicznych na szczurach nie udało się ustalić śmiertelnej dawki felbamatu, ponieważ nawet duża dawka leku nie powodowała żadnych niebezpiecznych powikłań. Jednak po wprowadzeniu leku do praktyki okazało się, że może on powodować bardzo poważne skutki uboczne u pacjentów. Zależne od dawki skutki uboczne obejmują zaburzenia żołądkowo-jelitowe, utratę masy ciała, bóle głowy, bezsenność i zmiany w zachowaniu u dzieci. Felbamat ma mniej niekorzystnych skutków dla funkcji poznawczych i ogólnego poziomu aktywności niż inne leki przeciwpadaczkowe. W rzeczywistości może nawet poprawić uczenie się i pamięć. Podczas gdy utrata masy ciała może być pożądanym efektem dla niektórych pacjentów, dla innych efekt ten jest niekorzystny. W przypadku wystąpienia bezsenności ostatnią dawkę leku często trzeba przenieść na dzień. Ze względu na możliwość wystąpienia nudności lek należy przyjmować z jedzeniem lub sukralfatem. W przypadku bólów głowy stosuje się konwencjonalne środki przeciwbólowe. Prawdopodobieństwo wystąpienia skutków ubocznych podczas przyjmowania felbamatu jest znacznie wyższe, gdy jest on przyjmowany w połączeniu z innymi lekami, co jest uwarunkowane możliwością interakcji lekowych.

Około 1500 pacjentów zostało włączonych do badań klinicznych felbamatu przed jego wprowadzeniem na rynek, w tym 366 pacjentów, którzy otrzymali lek w dwóch badaniach monoterapii. Średnio pacjenci byli leczeni lekiem w tych badaniach przez około 1 rok. Dwanaście procent pacjentów wycofało się z badań klinicznych z powodu działań niepożądanych. Ponadto nie zaobserwowano żadnych istotnych nieprawidłowości w morfologii krwi ani testach czynności wątroby, z wyjątkiem kilku przypadków przemijającej leukopenii, trombocytopenii lub anemii. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano żadnych przypadków niedokrwistości aplastycznej. Jednak do tej pory zgłoszono 31 przypadków niedokrwistości aplastycznej związanej z felbamatem. Wszystkie miały miejsce w 1994 roku. Producent nie zgłosił żadnych dodatkowych przypadków między 1995 a 1997 rokiem. Średnio niedokrwistość aplastyczną diagnozowano 6 miesięcy po rozpoczęciu stosowania felbamatu (zakres od 2,5 do 12 miesięcy). Większość pacjentów, u których rozwinęło się to powikłanie, miała wcześniej istniejące zaburzenia immunologiczne, inni mieli poważne choroby lub wcześniejsze epizody powikłań hematologicznych z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Nie znaleziono jednak żadnego konkretnego czynnika prognostycznego, który z góry determinowałby rozwój niedokrwistości aplastycznej. Spośród 31 pacjentów z niedokrwistością aplastyczną 8 zmarło z powodu tego powikłania.

U 14 pacjentów ciężka hepatotoksyczność rozwinęła się po 0,5-10 miesiącach leczenia felbamatem. Chociaż większość tych pacjentów przyjmowała kilka leków jednocześnie, kilku przyjmowało sam felbamat.

Ryzyko niedokrwistości aplastycznej i uszkodzenia wątroby znacznie ograniczyło stosowanie felbamatu i niemal doprowadziło do wycofania go ze sprzedaży. Jednak wielu pacjentów i ich grupy wsparcia uważały, że jest to jedyne skuteczne i dobrze tolerowane leczenie w niektórych przypadkach i nalegały, aby felbamat pozostał dostępny. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę ryzyko, pacjenci są proszeni o podpisanie formularza świadomej zgody przed przepisaniem felbamatu. Producent zaleca regularne wykonywanie pełnej morfologii krwi i testów czynności wątroby co 1 do 2 tygodni podczas przyjmowania felbamatu, chociaż jest to niewygodne dla większości pacjentów. Uważa się, że ryzyko powikłań zmniejsza się po 1 roku leczenia, a zatem potrzeba monitorowania laboratoryjnego jest później zmniejszona. Ponadto nie ma dowodów na to, że monitorowanie laboratoryjne zmniejszy częstość występowania niedokrwistości aplastycznej lub hepatotoksyczności. Jednak lekarz i pacjent powinni opracować harmonogram monitorowania laboratoryjnego, który będzie akceptowalny dla obu stron. Pacjentów i ich krewnych należy również ostrzec o konieczności niezwłocznego zgłaszania wszelkich nietypowych objawów zakaźnych, krwawienia, siniaków, bladości lub żółtaczki.

Felbamat dostępny jest w postaci tabletek 400 i 600 mg oraz zawiesiny do podawania doustnego zawierającej 600 mg w 5 ml.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Gabapentyna

Gabapentyna - octan 1-aminometylocykloheksanu - została wprowadzona do praktyki w Stanach Zjednoczonych w 1993 roku. Lek jest analogiem GABA, a jego struktura pierścienia cykloheksanowego została zaprojektowana tak, aby ułatwić penetrację do mózgu. Gabapentyna jest stosowana jako adiuwant w napadach częściowych i wtórnie uogólnionych, a także w wielu stanach niepadaczkowych, w tym w zespołach bólowych, chorobie afektywnej dwubiegunowej i zespole niespokojnych nóg.

Chociaż gabapentyna została opracowana jako analog GABA, ma niskie powinowactwo do receptorów GABA i enzymów odpowiedzialnych za syntezę i degradację tego neuroprzekaźnika. Ma również minimalny wpływ na hamujące potencjały postsynaptyczne GABA. Uważa się, że gabapentyna działa poprzez zwiększanie wewnątrzkomórkowych stężeń GABA poprzez wpływ na układ transportu aminokwasów. Układ ten, który transportuje duże neutralne aminokwasy, takie jak L-fenyloalanina i leucyna, znajduje się w błonach neuronów i komórek glejowych. Mechanizm, za pomocą którego gabapentyna oddziałuje z transporterem w jelicie cienkim i mózgu, jest nadal badany. Miejsca wiązania radioaktywnej gabapentyny w mózgu różnią się od miejsc wiązania znanych neuroprzekaźników i neuromodulatorów. Gabapentyna jest silnie związana z powierzchniowymi warstwami neokorteksu, obszarami dendrytycznymi hipokampa i warstwą molekularną móżdżku. W modelach eksperymentalnych zauważono, że maksymalny efekt przeciwdrgawkowy rozwija się kilka godzin po podaniu dożylnym. Czas ten może być potrzebny, aby gabapentyna przekształciła się w inną substancję lub osiągnęła skuteczne stężenie leku w krytycznie ważnym sektorze komórki. Chociaż gabapentyna ma pewien wpływ na neuronalne kanały sodowe, uwalnianie monoamin i kanały jonów wapniowych w mózgu, jest mało prawdopodobne, aby jej działanie terapeutyczne było związane z tymi mechanizmami. Zakłada się, że gabapentyna jest w stanie oddziaływać z aminokwasami cyklu Krebsa, wpływając na ilość glutaminianu uwalnianego przez neurony. Uważa się również, że gabapentyna może mieć również działanie neuroprotekcyjne w niektórych sytuacjach.

W modelach eksperymentalnych gabapentyna jest tak samo skuteczna jak fenytoina w blokowaniu napadów wywołanych maksymalnym wstrząsem elektrycznym. Ma jednak tylko umiarkowany wpływ na napady wywołane pentylenotetrazolem i jest nieskuteczna w modelach nieobecności u szczurów i napadów mioklonicznych u pawianów wrażliwych na światło. Gabapentyna zwiększa próg padaczkowy i zmniejsza śmiertelność, gdy jest podawana gryzoniom z N-metylo, D-asparaginianem. Ponadto osłabia napady padaczkowe wywołane przez rozpalającą aktywację struktur limbicznych u gryzoni. Dane te wskazują, że gabapentyna powinna być najskuteczniejsza w napadach częściowych i wtórnie uogólnionych.

Chociaż wchłanianie gabapentyny wzrasta wraz ze wzrostem dawki, odsetek wchłoniętego leku maleje. Uważa się, że ta nieliniowa zależność wynika z nasycenia transportera aminokwasów L-aromatycznych w przewodzie pokarmowym, który pośredniczy we wchłanianiu leku. Tak więc zwiększenie dawki powyżej 4800 mg/dobę powoduje jedynie niewielki wzrost stężenia leku w surowicy. Gabapentyna praktycznie nie wiąże się z białkami surowicy i jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Ponieważ gabapentyna nie jest metabolizowana, nie hamuje ani nie indukuje enzymów mikrosomalnych wątroby. Właściwości te skutkują niskim potencjałem interakcji lekowych, co wykazały zarówno badania farmakokinetyczne, jak i doświadczenie kliniczne. Inne leki przeciwpadaczkowe nie wpływają znacząco na stężenie gabapentyny we krwi i odwrotnie. Chociaż jednoczesne podawanie leków zobojętniających zmniejsza wchłanianie gabapentyny o około 20%, a cymetydyna zwiększa stężenie gabapentyny w surowicy o 10%, interakcje te na ogół nie mają znaczenia klinicznego. Gabapentyna nie zmienia metabolizmu estrogenów i nie osłabia ich działania antykoncepcyjnego.

Okres półtrwania gabapentyny waha się od 5 do 8 godzin, dlatego lek należy przyjmować 3-4 razy dziennie. Poziom gabapentyny we krwi nie koreluje jednoznacznie ze skutecznością kliniczną, chociaż uważa się, że stężenie terapeutyczne mieści się w zakresie od 2 do 4 mcg/ml. W niektórych przypadkach stężenie leku we krwi należy zwiększyć do 10 mcg/ml lub progu indywidualnej tolerancji.

Przeprowadzono co najmniej pięć kontrolowanych badań w celu oceny skuteczności gabapentyny w dawkach od 600 do 1800 mg oraz kilka długoterminowych badań bezpieczeństwa. Około 20-30% pacjentów z napadami padaczkowymi opornymi na wcześniej przepisane leki dobrze reaguje na dodanie gabapentyny, tj. na zmniejszenie częstości napadów o 50% lub więcej w porównaniu z wartością wyjściową. Doświadczenie kliniczne pokazuje, że odsetek pacjentów z dobrą odpowiedzią na lek wzrasta wraz ze stosowaniem leku w dawkach 2400-4800 mg/dobę, przy jednoczesnym zachowaniu korzystnego współczynnika terapeutycznego, ale dane te muszą zostać potwierdzone kontrolowanymi badaniami. Małe badania kliniczne nie wykazały skuteczności gabapentyny w napadach nieświadomości, mioklonicznych i atonicznych. Chociaż lek nie jest oficjalnie zatwierdzony do stosowania w monoterapii w Stanach Zjednoczonych, ukończono dwa badania dotyczące skuteczności monoterapii gabapentyną. W jednym badaniu pacjenci hospitalizowani byli szybko miareczkowani do 3600 mg/dobę przy użyciu monitorowania przedoperacyjnego. Monoterapia gabapentyną była skuteczniejsza niż placebo w napadach częściowych i wtórnie uogólnionych. Jednak badanie przeprowadzone u pacjentów ambulatoryjnych nie wykazało skuteczności. Uważa się, że wynikało to z błędów w protokole badania, ponieważ u znacznej części pacjentów nastąpił wzrost liczby napadów po zaprzestaniu podawania karbamazepiny, co wpłynęło na skuteczność gabapentyny.

Gabapentyna jest dostępna w tabletkach 100, 300 i 400 mg. Nie opracowano postaci płynnej do stosowania doustnego lub pozajelitowego. Producent zaleca przyjmowanie 300 mg raz dziennie pierwszego dnia leczenia, tej samej dawki dwa razy dziennie drugiego dnia; począwszy od trzeciego dnia lek przyjmuje się trzy razy dziennie. Jednak szybsze miareczkowanie dawki, na przykład jeśli leczenie rozpoczyna się od dawki 300 mg 3 razy dziennie, jest zwykle dobrze tolerowane. Jeśli jest dobrze tolerowana, dawkę dzienną można zwiększać o 300 mg co 3-7 dni, aż do uzyskania efektu - zwykle do 1800 mg/dobę. Niemniej jednak doświadczenie kliniczne pokazuje, że u niektórych pacjentów skuteczne są wyższe dawki - 3600 mg/dobę i więcej. Chociaż monitorowanie stężenia leku w surowicy nie pomaga w doborze skutecznej dawki, czasami jest ono określane w celu oceny przestrzegania zaleceń przez pacjenta lub w innych wskazaniach. Zakres stężeń terapeutycznych wynosi od 2 do 10 mcg/ml. Dodanie gabapentyny na ogół nie wymaga dostosowania dawek innych leków przeciwpadaczkowych, chociaż powinny być one indywidualizowane. Interakcje farmakodynamiczne (np. zwiększone zawroty głowy, gdy gabapentyna jest dodawana do karbamazepiny lub zwiększona senność, gdy gabapentyna jest łączona z większością innych leków przeciwpadaczkowych) czasami występują, gdy gabapentyna jest dodawana do innych leków, nawet jeśli poziomy leków we krwi nie ulegają zmianie. Częste monitorowanie morfologii krwi nie jest na ogół konieczne w przypadku gabapentyny; jednak niektórzy lekarze uważają za przydatne okresowe wykonywanie morfologii krwi i testów enzymów wątrobowych.

Badania toksykologiczne na zwierzętach wykazały, że gabapentyna jest dobrze tolerowana u szczurów, gdy jest podawana w dawkach do 8 g/kg, a u małp w dawkach do 1,25 g/kg. U samców myszy Wistar, którym podawano gabapentynę, rozwijają się guzy komórek zrazikowych trzustki, które są uważane za hiperplazję lub łagodne. Jednak guzy te nie przyczyniają się do śmiertelności i wydają się być powikłaniem gatunkowo specyficznym. Nie ma dowodów na to, że gabapentyna zwiększa ryzyko raka trzustki u ludzi.

Do działań niepożądanych zależnych od dawki należą senność, ataksja, zawroty głowy i zmęczenie. W niektórych przypadkach zgłaszano zaburzenia żołądkowo-jelitowe. W badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, pacjenci leczeni gabapentyną rezygnowali z badania w tempie nieznacznie wyższym (<5%) niż pacjenci otrzymujący placebo, co wskazuje na doskonałą tolerancję leku.

Do tej pory gabapentyna była stosowana przez około 450 000 pacjentolat. Chociaż odnotowano pojedyncze doniesienia o idiosynkratycznych działaniach niepożądanych, w tym wysypkach skórnych i zmniejszonej liczbie krwinek, poważne reakcje alergiczne są niezwykle rzadkie. Bezpieczeństwo tego leku w ciąży jest nieznane. Ogólnie rzecz biorąc, gabapentyna jest znacznie lepsza od innych leków przeciwpadaczkowych pod względem tolerancji i bezpieczeństwa.

Lamotrygina

Lamotrygina - 3,5-diamino-6-2,3-dichlorofenylo-1,2,4-triazyna - to kolejny niedawno wprowadzony lek przeciwpadaczkowy. Początkowo opracowano go jako inhibitor syntezy kwasu foliowego, ponieważ uważano, że efekt ten był związany z działaniem przeciwpadaczkowym fenytoiny i fenobarbitalu. Jednak obecnie stało się jasne, że wpływ na metabolizm kwasu foliowego nie jest głównym mechanizmem działania lamotryginy.

Lamotrygina blokuje drgawki wywołane maksymalnym elektrowstrząsem, aktywacją rozpalania i drgawkami światłoczułymi u zwierząt laboratoryjnych. Ma również wpływ, choć stosunkowo słaby, na drgawki wywołane pentylenotetrazolem.

Lamotrygina blokuje długotrwałe wyładowania neuronalne o wysokiej częstotliwości w sposób podobny do fenytoiny i karbamazepiny. Uważa się, że efekt ten wynika z wpływu na zależne od napięcia kanały sodowe w neuronach i wydłużenia okresu refrakcji komórki. Lamotrygina hamuje również uwalnianie glutaminianu, co sugeruje możliwe działanie neuroprotekcyjne lamotryginy. Nie wydaje się, aby wpływała na kanały chlorkowe ani na układy GABAergiczne, dopaminergiczne, noradrenergiczne, muskarynowe lub adenozynowe w mózgu.

Lamotrygina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym (z jedzeniem lub bez). Jej biodostępność wynosi blisko 100%. Stężenia w surowicy osiągają szczyt 2-3 godziny po podaniu. Lamotrygina wiąże się w 55% z białkami surowicy. Objętość dystrybucji wynosi 0,9-1,3 l/kg. Lamotrygina jest metabolizowana w wątrobie, głównie przez koniugację z kwasem glukuronowym. Jej główny metabolit, koniugat kwasu 2-N-glukuronowego, jest wydalany z moczem. Eliminacja lamotryginy jest liniowa w stosunku do dawki, co odpowiada kinetyce pierwszego rzędu.

Chociaż lamotrygina ma jedynie minimalny wpływ na stężenie innych leków przeciwpadaczkowych w surowicy, środki, które wzmacniają lub hamują aktywność enzymów wątrobowych, mogą znacząco wpływać na metabolizm leku. Tak więc, gdy jest podawana sama, okres półtrwania lamotryginy wynosi 24 godziny, ale gdy jest przyjmowana jednocześnie z lekami, które indukują enzymy wątrobowe (np. fenytoina, karbamazepina i fenobarbital), okres półtrwania ulega skróceniu do 12 godzin. Z kolei kwas walproinowy, inhibitor mikrosomalnego układu enzymów wątrobowych, wydłuża okres półtrwania lamotryginy do 60 godzin. Tak więc, częstość podawania lamotryginy w ciągu dnia zależy od leków, z którymi jest łączona. Chociaż lamotrygina indukuje swój własny metabolizm, pozostaje niejasne, czy ma to znaczenie kliniczne.

W Stanach Zjednoczonych lamotrygina została wprowadzona do praktyki klinicznej w 1994 r., ale w innych krajach była stosowana już od jakiegoś czasu. Badania kliniczne w Stanach Zjednoczonych potwierdziły skuteczność lamotryginy jako leku wspomagającego w napadach padaczkowych częściowych i wtórnie uogólnionych. Trzy duże badania wykazały ponad 50% zmniejszenie częstości napadów padaczkowych w porównaniu z wartościami wyjściowymi u 20-30% pacjentów. Średnio częstość napadów padaczkowych zmniejszyła się o 25-35% przy dawce 300-500 mg/dobę. Kilka ostatnich badań klinicznych wykazało, że lamotrygina może być również stosowana w monoterapii. Małe badania kliniczne i doświadczenie kliniczne sugerują, że może być skuteczna nie tylko w napadach padaczkowych częściowych i wtórnie uogólnionych, ale także w napadach nieświadomości, mioklonicznych, atonicznych i polimorficznych. Badanie kliniczne wykazało również, że lamotrygina jest skuteczna w zespole Lennoxa-Gastauta. Chociaż lek jest stosowany głównie w przypadku napadów częściowych i wtórnie uogólnionych, niektórzy lekarze uważają go za przydatną alternatywę w przypadku opornych na leczenie pierwotnie uogólnionych napadów. Istnieją pojedyncze doniesienia o stosowaniu leku w zaburzeniach niepadaczkowych, w tym w zespołach przewlekłego bólu, chorobie afektywnej dwubiegunowej, zaburzeniach ruchu i chorobach neurodegeneracyjnych. Jednak skuteczność i bezpieczeństwo lamotryginy w tych schorzeniach nie zostały formalnie udowodnione.

Lamotrygina jest dostępna w tabletkach 25, 100, 150 i 200 mg. W monoterapii skuteczna dawka wynosi zwykle 300–500 mg na dobę. W połączeniu z kwasem walproinowym, który może podwoić stężenie leku w surowicy, przy wyborze dawki należy kierować się dolną granicą określonego zakresu. Jednak górna granica zakresu dawek nie została jeszcze jasno określona. W niektórych przypadkach przepisuje się ją w dawce 1 g na dobę lub nawet wyższej. Chociaż poziom leku w surowicy słabo koreluje z działaniem terapeutycznym lub toksycznym, doświadczenie pokazuje, że powinien on być utrzymywany w zakresie od 2 do 10 mcg/ml (według innych danych – od 2 do 20 mcg/ml).

Leczenie lamotryginą należy rozpoczynać stopniowo, aby uniknąć wysypki skórnej. Producent zaleca, aby pacjenci powyżej 16 roku życia rozpoczynali leczenie od dawki 50 mg dziennie, zwiększając dawkę do 100 mg/dobę po 2 tygodniach. Tę dawkę utrzymuje się również przez 2 tygodnie, po czym zwiększa się ją o 100 mg co 1-2 tygodnie do wymaganego poziomu. Wysypki skórne mogą wystąpić, jeśli miareczkowanie jest zbyt szybkie. Przy wolniejszym miareczkowaniu leczenie rozpoczyna się od dawki 25 mg, którą przyjmuje się przez 1 tydzień, a następnie dawkę zwiększa się o 25 mg co tydzień, aż do osiągnięcia 100-200 mg/dobę. Następnie należy przejść na tabletki 100 mg, a następnie zwiększać dawkę o 100 mg/dobę co 2 tygodnie, aż do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego. Jeśli pacjent przyjmuje jednocześnie kwas walproinowy, leczenie lamotryginą rozpoczyna się od dawki 25 mg co drugi dzień, po 2 tygodniach przechodzi się na dzienne przyjmowanie 25 mg, a po kolejnych 2 tygodniach zaczyna się zwiększać dawkę o 25-50 mg co 1-2 tygodnie, aż do uzyskania efektu klinicznego. W okresie miareczkowania dawki lamotryginy przyjmowanie innych leków przeciwpadaczkowych zwykle kontynuuje się w tej samej dawce, a dopiero gdy dawka lamotryginy osiągnie dolną granicę skutecznego zakresu dawek (200-300 mg/dobę), dawkę dostosowuje się lub odstawia inny lek. W monoterapii i w skojarzeniu z kwasem walproinowym lamotryginę można przepisać raz dziennie. W skojarzeniu z fenytoiną, fenobarbitalem, karbamazepiną, felbamatem i innymi lekami indukującymi enzymy mikrosomalne wątroby, lamotryginę przepisuje się dwa razy dziennie.

Główną reakcją niepożądaną lamotryginy jest wysypka skórna, która może przybrać postać prostej wysypki odropodobnej lub plamisto-grudkowej lub bardziej rozległych i poważnych zmian, takich jak rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka. W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość występowania powikłań skórnych u dorosłych wynosiła 10% (5% w grupie placebo). Należy zauważyć, że wskaźnik ten jest zgodny z obserwowanym w niektórych badaniach klinicznych karbamazepiny i fenytoiny. Niedawno wydano ostrzeżenie o możliwości wystąpienia poważnych powikłań skórnych u dzieci, które mogą być bardziej wrażliwe na działanie lamotryginy. Może to obejmować zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczną nekrolizę naskórka. W kilku małych badaniach klinicznych częstość występowania poważnych powikłań skórnych wynosiła aż 1 na 40 dzieci i 1 na 200 w całej grupie. Dlatego przed przepisaniem leku dzieciom poniżej 16 roku życia należy ostrzec pacjentów i ich bliskich o możliwości wystąpienia wysypki skórnej, po uzyskaniu ich świadomej zgody na stosowanie leku. Ryzyko wystąpienia wysypki wzrasta podczas przyjmowania lamotryginy w skojarzeniu z kwasem walproinowym. U dorosłych prawdopodobieństwo wystąpienia wysypki zależy od szybkości zwiększania dawki, czasami ustępują one wraz ze zmniejszeniem dawki i późniejszym wolniejszym jej zwiększaniem.

Główne zależne od dawki toksyczne skutki lamotryginy są związane z dysfunkcją ośrodkowego układu nerwowego i obejmują ataksję, zaburzenia akomodacji, zawroty głowy, dezorientację i zmęczenie. Nudności i wymioty są również sporadycznie zgłaszane. W badaniach oceniających skuteczność dodawania lamotryginy do wcześniej przyjmowanych leków przeciwpadaczkowych, lek musiał zostać przerwany u 10% pacjentów (w przypadku placebo odsetek ten wynosił 8%). W badaniach monoterapii w Europie lek był dobrze tolerowany, a jedynym stosunkowo częstym znaczącym działaniem niepożądanym była wysypka skórna. Powikłania hematologiczne i hepatotoksyczne związane z lamotryginą są rzadkie. Inne działania niepożądane, które zwykle występują rzadko, obejmują majaczenie, urojenia, choreoatetozę, zmiany libido i funkcji seksualnych oraz paradoksalny wzrost częstości napadów padaczkowych. W badaniach toksykologicznych lamotrygina powodowała arytmie serca u psów, prawdopodobnie z powodu koniugatu N-2-metylowego, który nie powstaje u ludzi. Choć istnieją pojedyncze doniesienia o występowaniu arytmii serca u ludzi, częstość występowania tego powikłania jest niska.

Lamotrygina jest dostępna w postaci tabletek 25, 100, 150 i 200 mg oraz tabletek do żucia 5 i 25 mg. Lek nie jest dostępny w postaci roztworu. Chociaż lamotrygina nie jest oficjalnie zatwierdzona do stosowania u osób poniżej 16 roku życia w Stanach Zjednoczonych (z wyjątkiem przypadków zespołu Lennoxa-Gastauta), jest stosowana w tej grupie wiekowej w innych krajach. U dzieci przyjmujących induktory enzymów wątrobowych bez kwasu walproinowego leczenie lamotryginą należy rozpocząć od dawki 2 mg/kg/dobę. Po dwóch tygodniach dawkę zwiększa się do 5 mg/kg/dobę, a po kolejnych dwóch tygodniach dawkę zwiększa się o 2-3 mg/kg/dobę co 1-2 tygodnie, aż do uzyskania efektu klinicznego. Dawka podtrzymująca zwykle wynosi od 5 do 15 mg/kg/dobę. W monoterapii zaleca się przyjmowanie 0,5 mg/kg/dzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie 1 mg/kg/dzień przez kolejne dwa tygodnie, po czym dawkę stopniowo zwiększa się do 2-10 mg/kg/dzień. W przypadku skojarzenia z kwasem walproinowym leczenie lamotryginą u dzieci należy rozpocząć od dawki 0,2 mg/kg/dzień (dwa tygodnie), następnie dawkę zwiększa się do 0,5 mg/kg/dzień, którą również przepisuje się na dwa tygodnie, po czym dawkę zwiększa się o 0,5-1 mg/kg/dzień co 1-2 tygodnie, aż do uzyskania efektu klinicznego. Dawka podtrzymująca wynosi zwykle od 1 do 15 mg/kg/dzień. Dawkę dzienną zwykle dzieli się na dwie dawki.

Topiramat

Topiramat - 2,3:4,5-bis-0-(1-metyloetylobenzeno)-beta-0-fruktopirazon sulfamate - ma strukturę chemiczną, która znacząco różni się od innych leków przeciwpadaczkowych. Został opracowany przez RW Johnson Pharmaceutical Research Institute we współpracy z Epilepsy Branch of the National Institutes of Health (USA). Topiramat jest stosowany w napadach padaczkowych częściowych i wtórnie uogólnionych, ale ma potencjał do stosowania w szerszym zakresie napadów padaczkowych. W niektórych przypadkach jego stosowanie może być ograniczone ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych na funkcje poznawcze.

Topiramat jest aktywny przeciwko napadom padaczkowym wywołanym maksymalnym wstrząsem elektrycznym u szczurów i, w mniejszym stopniu, przeciwko napadom padaczkowym wywołanym przez pentylenotetrazol, bikukulinę lub pikrotoksynę. Chociaż topiramat hamuje anhydrazę węglanową, efekt ten nie wydaje się być głównym mechanizmem jego działania przeciwpadaczkowego. Ważniejsze są jego zdolności do zwiększania napływu chlorków za pośrednictwem receptora GABA i blokowania podtypu AMPA receptorów glutaminianu w mózgu.

Topiramat dobrze wchłania się po podaniu doustnym (z jedzeniem lub bez). Maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest po 2-4 godzinach od podania. Około 15% leku wiąże się z białkami surowicy. Tylko niewielka ilość topiramatu jest metabolizowana w wątrobie, podczas gdy około 80% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Ponieważ okres półtrwania wynosi 18-24 godziny, lek należy przyjmować dwa razy dziennie. Zakres terapeutycznych stężeń leku we krwi nie został jeszcze ustalony. Fenytoina i karbamazepina zwiększają klirens leku, a tym samym zmniejszają jego stężenie w surowicy. Z kolei topiramat zwiększa stężenie fenytoiny i karbamazepiny o około 20%, ale zmniejsza poziom estrogenów we krwi.

Topiramat badano przede wszystkim jako leczenie napadów częściowych i wtórnie uogólnionych. Przeprowadzono trzy wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane badania z topiramatem dodanym do istniejących leków przeciwpadaczkowych i elastycznym dawkowaniem od 20 do 1000 mg/dobę. Inne badania testowały topiramat w dawkach do 1600 mg/dobę. Wyniki pokazują, że skuteczność leku nie wzrasta znacząco przy dawkach powyżej 400 mg/dobę, w przeciwieństwie do gabapentyny i lamotryginy, które testowano w dawkach znacznie niższych niż te uważane za optymalne w praktyce klinicznej. W dawkach powyżej 400 mg/dobę topiramat może powodować poważne skutki uboczne, takie jak dezorientacja lub opóźnienie mowy, ale nie zwiększa dodatkowo skuteczności. Istnieją oczywiście wyjątki od tej reguły.

Małe badania kliniczne i odosobnione obserwacje kliniczne pokazują, że topiramat ma szerokie spektrum działania przeciwpadaczkowego i może być skuteczny w napadach nieświadomości, atonicznych, mioklonicznych i tonicznych. Jednak skuteczność leku w tych typach padaczki powinna zostać udowodniona w kontrolowanych badaniach klinicznych. W ostatnich latach wykazano, że topiramat jest skuteczny u dzieci z napadami padaczkowymi wieku dziecięcego i zespołem Lennoxa-Gastauta, opornymi na inne leki przeciwpadaczkowe.

Producent zaleca rozpoczęcie leczenia topiramatem od dawki 50 mg dwa razy dziennie. Jednak wielu lekarzy uważa, że zbyt szybkie zwiększanie dawki może prowadzić do upośledzenia funkcji poznawczych. Dlatego leczenie często rozpoczyna się od dawki 25 mg/dobę, po czym dawkę dzienną zwiększa się o 25 mg co 1-2 tygodnie. U niektórych dorosłych lek ma działanie terapeutyczne przy dawce 100 mg/dobę, ale najczęściej jest skuteczny w dawkach od 200 do 400 mg/dobę. Dawkę dzienną należy podzielić na 2 dawki. W takich warunkach około 40-50% pacjentów z napadami opornymi na leczenie odnotowuje ponad 50% spadek częstości napadów w porównaniu do wartości wyjściowych. Zakłada się, że topiramat może być również skuteczny w monoterapii, ale badania kliniczne badające tę możliwość nie zostały jeszcze zakończone.

Działania niepożądane topiramatu są związane przede wszystkim z jego działaniem na ośrodkowy układ nerwowy. Należą do nich dezorientacja, senność, ataksja, zawroty głowy i ból głowy. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych jest wyższe w przypadku stosowania wielu leków i szybkiego miareczkowania dawki. Częstość występowania zaburzeń poznawczych w przypadku topiramatu sięga 30%. Należą do nich spowolnienie myślenia i mowy, utrata pamięci, upośledzenie rozumienia mowy, dezorientacja i inne objawy. Objawy te mogą zmniejszać się z czasem lub wraz ze zmniejszeniem dawki.

Odnotowano pojedyncze doniesienia o zaburzeniach żołądkowo-jelitowych, wysypkach skórnych, kamicy moczowej i poważnych powikłaniach psychiatrycznych związanych z topiramatem. Topiramat nie może być uważany za bezpieczny w czasie ciąży. Wykazano, że powoduje pewne wady rozwojowe płodu u zwierząt laboratoryjnych.

Topiramat jest dostępny w tabletkach 25, 100 i 200 mg. Lek nie jest produkowany w postaci roztworu.

Benzodiazepiny

Benzodiazepiny najczęściej stosowane w leczeniu napadów padaczkowych to diazepam, klonazepam, lorazepam i klorazepat. Zaletą tych leków jest ich szybkie działanie, które nie wymaga dawek nasycających (wstrząsowych). Diazepam i lorazepam do podawania pozajelitowego (dożylnego) są lekami pierwszego wyboru w przypadku stanu padaczkowego. Benzodiazepiny nie są zwykle stosowane w długotrwałej terapii przeciwpadaczkowej, ponieważ ich skuteczność maleje po kilku tygodniach stosowania, co wymaga zwiększenia dawki w celu utrzymania efektu. Jednak długotrwałe stosowanie benzodiazepin jest czasami konieczne w przypadku napadów atonicznych, mioklonicznych lub opornych na inne metody leczenia, gdy nie ma alternatyw. Podawanie przypominające benzodiazepin przez 1-2 dni może być przydatne w okresach gwałtownego wzrostu częstości napadów. Takie podejście jest również stosowane, gdy wiadomo, że po jednym napadzie może szybko wystąpić drugi napad lub w trakcie menstruacji. Zwykle stosowanym lekiem przeciwpadaczkowym jest diazepam, 2-5 mg co 4-6 godzin. Klonazepam jest zwykle podawany doustnie w dawce 0,5-2 mg 3 razy dziennie. Lorazepam może być podawany w dawce 0,5-1,0 mg, w razie potrzeby powtarzany, aż do opanowania napadów. Dzienna dawka może wynosić nawet 4 mg/dobę.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Tiagabina

Tiagabina niedawno uzyskała oficjalny status w Stanach Zjednoczonych jako lek do leczenia napadów częściowych i wtórnie uogólnionych i ma podobny profil działania do fenytoiny, karbamazepiny i gabapentyny. Wydaje się być nieskuteczna w przypadku napadów nieświadomości i napadów mioklonicznych. Około 20-30% pacjentów opornych na inne leki przeciwdrgawkowe reaguje na tiagabinę. Lek jest dobrze tolerowany. Istnieją jedynie pojedyncze doniesienia o senności, zaburzeniach myślenia i zawrotach głowy. Istnieją również doniesienia o zwiększonej częstości napadów z powodu stosowania tiagabiny i kilku poważnych powikłaniach psychiatrycznych, ale nie jest jasne, czy zjawiska te są związane ze stosowaniem tiagabiny, czy też są wyjaśnione ciężkością choroby podstawowej. Krótki okres półtrwania wymaga podawania leku 3-4 razy dziennie. Leczenie rozpoczyna się od dawki 4 mg/dobę. Następnie zwiększa się ją co tydzień o 4-8 mg, aż do osiągnięcia efektu, maksymalnie do 56 mg/dobę.

Wigabatryna

Chociaż wigabatryna, strukturalny analog GABA, jest stosowana w krajach europejskich od 1989 r., dopiero w 1997 r. otrzymała zatwierdzenie FDA do stosowania w Stanach Zjednoczonych. Wigabatryna wydaje się być najskuteczniejsza w napadach częściowych i wtórnie uogólnionych, ale jest również powszechnie stosowana w kilku innych zespołach padaczkowych, takich jak u dzieci z napadami padaczkowymi wieku dziecięcego, których nie można kontrolować innymi lekami. Wigabatryna jest najczęściej stosowana jako lek dodatkowy u pacjentów z opornymi na leczenie napadami częściowymi; jest skuteczna u 40–50% takich pacjentów. Ogólnie rzecz biorąc, jest lepiej tolerowana niż wiele innych leków przeciwpadaczkowych.

Efekty uboczne wigabatryny obejmują zawroty głowy, chwiejność podczas chodzenia, senność oraz zaburzenia myślenia i pamięci, chociaż efekty uboczne są na ogół mniej poważne niż w przypadku wielu bardziej tradycyjnych leków. U niewielkiej części pacjentów rozwija się depresja i inne poważne powikłania psychiatryczne, które ustępują po odstawieniu leku. U niektórych pacjentów przyjmujących wigabatrynę występują wady pola widzenia, prawdopodobnie spowodowane uszkodzeniem nerwów wzrokowych lub siatkówki, które mogą być nieodwracalne. Rejestracja leku w Stanach Zjednoczonych została opóźniona z powodu danych toksykologicznych u zwierząt, które wykazały, że lek powoduje obrzęk mieliny w mózgu. Chociaż obserwowano to przy dużych dawkach leku u szczurów i psów, a prawdopodobnie także u małp, nie zaobserwowano podobnych powikłań u ludzi. Efekt jest odwracalny i można go wykryć za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego i badań potencjałów wywołanych. Doświadczenie kliniczne leku szacuje się na ponad 200 000 pacjento-lat, ale nie odnotowano przypadków uszkodzenia mieliny. Leczenie rozpoczyna się od dawki 500 mg 2 razy dziennie, a następnie zwiększa się ją przez kilka tygodni, aż do uzyskania efektu. W większości przypadków skuteczna dawka wynosi 2000-3000 mg/dzień (w 2 dawkach).

Inne leki stosowane w leczeniu padaczki

Kilka innych leków przeciwpadaczkowych przechodzi obecnie badania kliniczne, w tym zonisamid, remacemid, UCB L059, losigamon, pregabalina, rufinamid, ganaxalone, stiripentol. Jest mało prawdopodobne, że wszystkie te leki zostaną wprowadzone do powszechnej praktyki, ponieważ każdy nowy lek musi wykazywać oczywiste zalety w zakresie skuteczności, bezpieczeństwa, tolerancji, łatwości stosowania i kosztów w porównaniu z obecnie stosowanymi lekami.

Chociaż żaden z nowo dostępnych leków nie oferuje znaczących korzyści w porównaniu z bardziej tradycyjnymi środkami, pacjenci z padaczką mają teraz szerszy zakres opcji terapii lekowej niż 5-10 lat temu. Wraz ze wzrostem doświadczenia klinicznego z tymi lekami, opracowywane będą bezpieczniejsze i skuteczniejsze schematy leczenia padaczki.