Leki przeciwpadaczkowe

Hydantoiny

Hydantoiny charakteryzują się obecnością pierścienia fenolowego związanego z pięcioczłonowym pierścieniem, składającym się z naprzemiennych grup keto- i nitrowych w czterech rogach. Zastąpienie łańcuchów bocznych przyłączonych do piątego atomu azotu tworzącego atom azotu (umiejscowionego między dwiema grupami ketonowymi) ma znaczący wpływ na aktywność farmakologiczną związku. Oprócz fenytoiny, pozostałe trzy hydantoiny są stosowane jako leki przeciwpadaczkowe. Pierwsza z nich, 5-etylo-5-fenylohydantoina, pojawiła się przed fenytoiną. Jego działania przeciwdrgawkowe i uspokajające były stosowane w leczeniu zaburzeń pozapiramidowych. Jednak wysoka częstość występowania alergii na leki ograniczała jej stosowanie.

Fenytoina

Fenytoina została wprowadzona do praktyki klinicznej w 1938 r. Jako pierwszy nie-uspokajający środek przeciwpadaczkowy. Jego działanie przeciwdrgawkowe zostało potwierdzone na zwierzętach doświadczalnych przy użyciu modelu maksymalnego porażenia prądem. Fenytoina jest obecnie najszerzej stosowanym lekiem w Stanach Zjednoczonych w leczeniu napadów częściowych i wtórnie uogólnionych.

Fenytoina ma kilka punktów zastosowania w ośrodkowym układzie nerwowym. Ostatecznym efektem jest ograniczenie rozprzestrzeniania się aktywności epileptycznej z miejsca pierwotnego wytworzenia w korze mózgowej i zmniejszenie maksymalnej aktywności epileptycznej. Zdolność fenytoiny do blokowania drgawek u zwierząt doświadczalnych o maksymalnym elektrowstrząsu umożliwia przewidywanie jej skuteczności w napadach częściowych i wtórnie uogólnionych. W tym samym czasie fenytoina nie jest w stanie blokować napadów wywołanych przez pentylenotetrazol, co koreluje z jego nieskutecznością w nieobecności.

Fenytoina blokuje rozwój potasowej potencji - wzrost aktywności systemów neuronowych po stymulacji wysokoczęstotliwościowej. Wzmocnienie potrójne jest związane z procesami plastyczności neuronów, które są ważną cechą tych komórek; ale jednocześnie może uczestniczyć w amplifikacji i rozprzestrzenianiu się napadów padaczkowych. Uważa się, że fenytoina blokuje wzmacnianie potencji tetanowej, zapobiegając wnikaniu jonów wapnia do neuronu lub zwiększając okres refrakcji kanałów sodowych neuronów. Ten ostatni efekt wydaje się kluczowy w działaniu fenytoiny, ponieważ wykazano, że osłabia długotrwałe wyładowania o wysokiej częstotliwości w kilku systemach neuronowych.

Chociaż fenytoina nie wpływa na amplitudę lub konfigurację poszczególnych potencjałów czynnościowych, zmniejsza szybkość, z jaką neurony generują potencjały czynnościowe w odpowiedzi na krótkie okresy stymulacji depolaryzacyjnej. Ten efekt jest związany z blokadą kanałów sodowych w neuronach, występuje tylko w komórkach zdepolaryzowanych i jest zablokowany przez hiperpolaryzację. Tak więc mechanizm działania fenytoiny prawdopodobnie stabilizuje nieaktywny stan kanałów sodowych neuronów. Efekt ten zależy od aktywności komórki i nie jest obserwowany w neuronach, które nie należą do kategorii gwałtownych wyładowań.

Fenytoina hamuje również transmisję synaptyczną, hamując uwalnianie niektórych neuroprzekaźników, prawdopodobnie z powodu blokady kanałów wapniowych typu L w zakończeniach nerwu presynaptycznego. W stężeniach terapeutycznych fenytoina ma również wpływ na układy regulacji wapnia w komórkach mózgowych za pomocą kalmoduliny.

Fenytoina pozostaje popularnym sposobem leczenia napadów częściowych i wtórnie uogólnionych, mimo że powoduje szereg działań niepożądanych, które można podzielić na zależne od dawki, idiosynkratyczne i przewlekłe.

Działania toksyczne zależne od dawki są związane głównie z działaniem fenytoiny na ośrodkowy układ nerwowy i prawdopodobnie wynikają z jej zdolności do blokowania szybko uwalnianych neuronów. Wiele komórek mózgu jest normalnie uwalnianych z szybkimi błyskami impulsów, a w konsekwencji są one wrażliwe na działanie fenytoiny w jej terapeutycznym stężeniu we krwi. Tak więc, jądro przedsionkowe, reagujące na gwałtowne zmiany równowagi i postawy, jest przykładem takiego układu. Działanie fenytoiny na te komórki może wyjaśnić rozwój ataksji. Ponieważ centra okoruchowe w mostku również składać się z szybkiego rozładowania neuronów nośnej mimośrodowy kierunku wzrok pokonując opór sprężystych sił oczodołów osłabienie szybko bity w tym układzie prowadzi do pojawienia się oczopląs. Senność, dezorientacja i zawroty głowy to inne działania niepożądane związane ze stosowaniem fenytoiny. Te działania niepożądane można zaobserwować przy terapeutycznym stężeniu leku we krwi (10-20 μg / ml), a nawet w niższym stężeniu (u pacjentów nadwrażliwych na te działania niepożądane lub jednocześnie przyjmujących kilka leków). Ataksja, dyzartria, senność, dezorientacja i oczopląs występują częściej, jeśli stężenie leku we krwi wzrasta do 20-40 μg / ml. Bardzo wysokie stężenia we krwi (zwykle powyżej 40 μg / ml) powodują ciężką encefalopatię z rozwojem oftalmoplegii, czasami ze świadomością śpiączki.

Powikłania pozapiramidowe w stosowaniu fenytoiny nie występują często, chociaż czasami są bardzo poważne. Mogą przybrać postać dystonii, choreoathetosis, drżenie lub asterixis. Podobne efekty mogą być zarówno idiosynkratyczne, jak i zależne od dawki, ponieważ zmniejszenie dawki czasami prowadzi do regresu hiperkinezji.

Wpływ fenytoiny na funkcje poznawcze przyciąga szczególną uwagę. Chociaż ogólnie uznaje się, że ma on mniejszy wpływ na funkcje poznawcze niż barbiturany, nie ma zgody, że zaburza funkcje poznawcze bardziej niż karbamazepina. Chociaż początkowe dane wskazują na korzyść karbamazepiny, kolejna analiza wykazała, że przy porównywalnych stężeniach we krwi oba leki miały w przybliżeniu równy wpływ na wydajność poznawczą.

Ponieważ efekt fenytoina na nawrotnym przewodzenie i automatyzm komory pod szybkiego podawania pozajelitowego mogą osłabiać rozwój serca i niedociśnienie tętnicze, chociaż niektóre z tych działań są niewątpliwie z działaniem glikol propylenowy, który służy jako rozpuszczalnik. Chociaż zależny od dawki wpływ na przewód żołądkowo-jelitowy występuje rzadko, u niektórych pacjentów występują nudności, wymioty, dyskomfort w nadbrzuszu oraz spadek lub zwiększenie masy ciała.

Przede Reakcje nadwrażliwości podczas przyjmujących fenytoinę - alergia, która jest zazwyczaj objawia się wysypka przypominająca odrę wysypki. Poważniejsze powikłania skórne po zażyciu leku - ekfoliativny zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna martwica naskórka - występuje z częstością 1 na 10-50 tysięcy gorączka, bóle stawów, objawy uogólnione powiększenie węzłów chłonnych i grypopodobne mogą występować samodzielnie lub w połączeniu z wysypką skórną .. Powiększenie węzłów chłonnych może być tak poważne, że powoduje podejrzenia co do obecności chłoniaka.

Fenytoina jest metabolizowana w wątrobie, a hepatotoksyczność może wystąpić zarówno przy ostrym, jak i długotrwałym podawaniu. Niewielki wzrost poziomu aminotransferazy asparaginianowej (ACT) i aminotransferazy alaninowej (ALT) obserwuje się u około 10% pacjentów. Chociaż często obserwuje się objawy cholestazy z niewielkim wzrostem poziomu fosfatazy alkalicznej, wzrost stężenia bilirubiny w surowicy jest stosunkowo rzadki. Indukcję enzymu transpeptydazy gamma-glutamylowej, należącego do układu cytochromu P450, można obserwować podostrym lub przewlekłym podawaniem fenytoiny, ale nie wskazuje to na uszkodzenie wątroby. Decyzję o przerwaniu leczenia fenytoiną można podjąć na podstawie obrazu klinicznego i danych dotyczących poziomu enzymów wątrobowych w dynamice, a nie na podstawie pojedynczego badania aktywności jednego z enzymów.

Niekorzystne reakcje hematologiczne z fenytoiną są stosunkowo rzadkie, ale mogą być ciężkie, a nawet śmiertelne. Do tych powikłań należą leukopenia, trombocytopenia, agranulocytoza, rozsiana wewnątrznaczyniowa krzepliwość i izolowana aplazja krwinek czerwonych. Przy długotrwałym podawaniu fenytoiny czasami dochodzi do makrocytozy i niedokrwistości megaloblastycznej, które ustępują po zażyciu kwasu foliowego. Fenytoina może również powodować zmiany immunologiczne, które są charakterystyczne dla zespołu tocznia ze wzrostem poziomu przeciwciał przeciwjądrowych, jak również śródmiąższowe zapalenie nerek, guzkowe zapalenie wielotętnicze i inne przejawy dysfunkcji immunologicznej. Czasami fenytoina zmniejsza poziom immunoglobulin w surowicy.

Możliwość chronicznych skutków toksycznych ogranicza stosowanie fenytoiny, przy czym największą obawą jest defekt kosmetyczny. Fenytoina powoduje proliferację tkanki podskórnej, które prowadzi do zgrubienia skóry na nosie, coarsening rysów twarzy, przerost dziąseł (co czasami wymaga korekty chirurgicznej interwencji ortodontycznej), wzrost włosów na twarzy i tułowiu. Hiperplazja dziąseł występuje u 25-50% pacjentów, szczególnie ze słabą higieną jamy ustnej, chociaż defekt kosmetyczny jest bardziej widoczny u kobiet i dzieci. Proliferacja tkanki łącznej czasami powoduje przykurcz Dupuytrena, chorobę Peyroniego i zwłóknienie płuc.

Fenytoina może również powodować polineuropatię, zwykle objawiającą się utratą odruchów achillesowych i lekkim spowolnieniem wzbudzania włókien nerwowych obwodowych. Klinicznie istotna neuropatia z zaburzeniami osłabienia i wrażliwości podczas przyjmowania fenytoiny występuje rzadko.

Przy długotrwałym podawaniu fenytoiny możliwe jest opracowanie stanu krzywkowo-podobnego związanego z zakłóceniem konwersji prekursorów witaminy D do metabolicznie aktywnej postaci. Chociaż u prawie połowy pacjentów przyjmujących fenytoinę od kilku lat obserwuje się znaczące zmiany w gęstości kości, a poziomy 25-hydroksycholekalcyferolu w surowicy, złamania kości lub bóle ossalgii są niezwykle rzadkie. Niemniej jednak niektórzy lekarze zalecają przyjmowanie witaminy D jednocześnie z fenytoiną.

Przy długotrwałym podawaniu fenytoiny, funkcja układu hormonalnego często cierpi, ponieważ lek intensywnie wiąże się z białkami serwatkowymi, zwiększając klirens hormonów tarczycy. Chociaż u większości pacjentów występuje eutyreoza i normalny poziom hormonu tarczycy, u niektórych rozwija się niedoczynność tarczycy. Fenytoina może również zaburzać wydzielanie insuliny u pacjentów predysponowanych do rozwoju cukrzycy, aw skrajnych przypadkach może wywołać rozwój hiperglikemii. Fenytoina jest również w stanie zwiększyć stężenie we krwi ACTH i kortyzolu, zmniejszyć uwalnianie hormonu antydiuretycznego, zwiększyć wydzielanie hormonu luteinizującego i zwiększyć metabolizm testosteronu i estradiolu. Te efekty, jak również wpływ na wyładowania padaczkowe, mogą wpływać na procesy fizjologiczne leżące u podstaw aktywności seksualnej.

W przypadku przedłużonego leczenia fenytoiną, atrofia móżdżku często rozwija się wraz ze spadkiem liczby komórek Purkinjego. Kwestia ta jest szeroko dyskutowana, czy ta atrofia jest spowodowana napadami lub samym lekiem. Wydaje się, że oba czynniki przyczyniają się do tego, ponieważ wykazano, że przy długotrwałym podawaniu lek powoduje atrofię móżdżku u zdrowych psów. Znaczenie kliniczne tego zjawiska pozostaje niejasne.

Zespół hydantoiny płodu polimorficzne postacie: rozszczep wargi, rozszczep podniebienia hiperteloryzm uszkodzenia w przedsionków i komór rozwoju przegrody anomalii kostnego oraz ośrodkowego układu nerwowego, spodziectwo, wady w jelitach, opóźnienia rozwoju, niedorozwój palców i wzór skóry lub ich niedostateczny rozwój umysłowy. Ten zespół powinien nazywać zespół płodowy przeciwdrgawkowe, jak wielu noworodków cierpiących doświadczyli efektów Utero szeregu leków przeciwpadaczkowych.

Fenytoina jest dostępna w postaci wolnego kwasu lub soli sodowej. Najczęściej stosowana forma - dilantyna - jest dostępna w postaci kapsułek zawierających 30 i 100 mg soli sodowej fenytoiny. Ostatnia dawka odpowiada 92 mg wolnego kwasu. Inne formy fenytoiny sodu, w tym tabletki zawierające 50 mg leku (Dilatin Infatab) i ogólne postacie leku mają krótszy okres półtrwania niż konwencjonalna dilantyna. Fenytoina jest uwalniana, a postać zawiesiny do podawania doustnego, ponieważ jest dobrze wchłaniana w ten sposób podawania (okres pół-eliminacji w tym przypadku wynosi około 22 godzin). Ponad 95% wchłoniętej fenytoiny jest metabolizowane w wątrobie, głównie w wyniku glukuronizacji. Metabolizm fenytoiny jest głównie spowodowany izoenzymem CYP2C z rodziny enzymów P450.

Terapeutyczne stężenie fenytoiny we krwi wynosi zwykle 10-20 μg / ml. Ważną cechą metabolizmu fenytoiny nieliniowe kinetyka: zwiększenie dawki otrzymane wewnątrz liniowy wzrost stężenia w osoczu leku odbywa się w stosunkowo wąskim zakresie, a nawet niewielki wzrost dawki prowadzi do znacznego zwiększenia jego poziomu we krwi. Zjawisko to wynika z faktu, że wątroba jest już metabolizowania fenytoinę z szybkością proporcjonalną do jej stężenia w surowicy (kinetyki pierwszego rzędu), i zaczyna metabolizowania go ze stałą szybkością (kinetykę rzędu zerowego). Gdy poziom leku we krwi osiągnie dolną granicę zakresu terapeutycznego, należy zwiększyć dawkę raz na tydzień o nie więcej niż 30 mg - w celu uniknięcia poważnych objawów zatrucia.

Fenytoina wiąże się silnie z białkami surowicy, zwłaszcza z albuminą, a około 10% całkowitej ilości pozostaje wolna. Ponieważ tylko niezwiązana fenytoina przenika barierę krew-mózg, zmiany wiązania z białkami surowicy mogą wpływać na działanie leku. Staje się to szczególnie ważne w pewnych sytuacjach, na przykład hipoproteinemii spowodowanej niedożywieniem lub chorobami przewlekłymi, a także zmianami poziomu białka w surowicy podczas ciąży. Chociaż całkowite stężenie fenytoiny zmniejsza się w czasie ciąży, poziom wolnej fenytoiny może pozostać taki sam.

Fenytoina znajduje się w praktycznie wszystkich płynach ustrojowych, w tym w płynie mózgowo-rdzeniowym, ślinie (która może służyć jako źródło do pomiaru stężenia wolnej fenytoiny), mleku matki, żółci. Ze względu na wysoką rozpuszczalność w lipidach, fenytoina jest skoncentrowana w mózgu, a jej stężenie w mózgu może wynosić 100-300% całkowitego stężenia w surowicy.

Fenytoina wchodzi w interakcje z wieloma innymi lekami. Może więc wpływać na wchłanianie, wiązać się z białkami surowicy, metabolizm, farmakodynamikę innych leków lub doświadczać odpowiedniego wpływu innych leków.

Interakcja między lekami przeciwpadaczkowymi jest złożona i zmienna. Na przykład, fenobarbital indukuje enzymy wątrobowe, które metabolizują fenytoinę, ale jednocześnie wypiera fenytoinę z wiązania z białkami surowicy i konkuruje z nią o enzymy metabolizujące. W konsekwencji, przy równoczesnym podawaniu fenobarbitalu, stężenie fenytoiny może zarówno wzrastać, jak i maleć. Interakcja między fenytoiną i karbamazepiną lub kwasem walproinowym jest również zmienna, ale w większości przypadków fenytoina nasila metabolizm innych środków, co wymaga zwiększenia dawki. Wręcz przeciwnie, karbamazepina hamuje metabolizm fenytoiny, zwiększając jej stężenie w surowicy. Interakcja między fenytoiną i prymidonem jest jeszcze bardziej złożona. Fenytoina zmniejsza stężenie najbardziej prymidonu w surowicy, ale zwiększa stężenie we krwi jego metabolitu - fenobarbitalu. Podczas gdy felbamat i topiramat zwiększają poziom fenytoiny w surowicy, wigabatryna zmniejsza jej stężenie we krwi. Zmiany te zwykle występują w granicach 10-30%.

Fenytoina jest wskazana do napadów częściowych i wtórnie uogólnionych, w tym stanu epileptycznego. Ta lista obejmuje ogniskowe motoryczne, ogniskowe zmysły, złożone częściowe i wtórnie uogólnione napady toniczno-kloniczne. Fenytoina jest użyteczna w leczeniu pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych, ale z nieobecnościami, napadami mioklonicznymi i atonowymi, zwykle jest nieskuteczna. Ze stanem epileptycznym fenytoinę można podawać dożylnie w dawce nasycającej 18-20 mg / kg. Jednakże, w tym przypadku korzystnie fosfentoin podawany w dawce nasycającej -18-20 mg / kN w innych sytuacjach, gdzie terapeutyczne stężenia we krwi w celu dotarcia na dzień, lek jest podawany w dawce nasycającej 400 mg trzy razy dziennie. Ryzyko wystąpienia działania niepożądanego ze strony przewodu żołądkowo-jelitowego, szczególnie wysokiego u pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali fenytoiny, zwykle ogranicza dawkę doustną do pojedynczej dawki 500 mg. W mniej pilnych przypadkach leczenie fenytoiną rozpoczyna się od dawki 300 mg / dobę (lub 3-5 mg / kg). Ponieważ okres pół-elutacji leku wynosi 22 godziny, dawka ta zapewnia stan równowagi w ciągu 5-7 dni. Chociaż kapsułki dilantyny mogą być przyjmowane raz dziennie, inne formy fenytoiny mogą wymagać podwójnego spożycia, w zależności od różnic w biodostępności. Dawkę fenytoiny można zwiększyć o 100 mg na tydzień, aż do uzyskania efektu terapeutycznego lub efektu toksycznego lub uzyskania zalecanego zakresu terapeutycznego 10-20 μg / ml. Po osiągnięciu zakresu terapeutycznego, kolejne zwiększenie dawki na raz przeprowadza się nie więcej niż 30 mg na raz, aby uniknąć wystąpienia efektu toksycznego w nieliniowej części krzywej metabolicznej i związanego z nią ryzyka. Kapsułki zawierające 50 mg substancji, z pojedynczym przyjmowaniem, zwykle nie zapewniają utrzymywania terapeutycznego stężenia leku przez cały dzień. Zawiesina fenytoiny do podawania doustnego zawiera 125 mg substancji czynnej w 5-milimetrowym naczyniu pomiarowym i 0,6% alkoholu. Powstaje również zawiesina zawierająca 5 mg 30 mg leku. Ponieważ metabolizm dzieci jest szybszy niż u dorosłych, w tym wieku wskazane jest przyjmowanie leku dwa razy dziennie.

Po podaniu dożylnym fenytoiny nie można mieszać z glukozą, co zmniejsza jej rozpuszczalność. Szybkość podawania nie powinna przekraczać 50 mg na minutę. Podczas i po podaniu, ciśnienie krwi i stan przewodzenia serca powinny być monitorowane w celu szybkiego reagowania na naruszenie przewodzenia serca lub spadku ciśnienia krwi. Dzienne spożycie fenytoiny jest możliwe od dziesięcioleci. Przy przedłużonym przyjęciu pozostaje skutecznym i dobrze tolerowanym lekiem. Niektórzy pacjenci przyjmują fenytoinę przez ponad 50 lat. Chociaż ogólna skuteczność leku jest zachowana, osoby cierpią na tachyfilaksję. Wycofanie leku odbywa się stopniowo w ciągu 1-3 miesięcy, jeśli skutki uboczne nie wymagają szybszego zaprzestania stosowania leku.

Leczenie fenytoiną zaleca się rozpoczynać od dawki 3-7 mg / kg na dobę, najczęściej 5 mg / kg mc./dobę (u przeciętnego dorosłego - 300 mg / dobę). Ta dawka jest zwykle przepisywana w 1-2 podzielonych dawkach. Do leczenia można stosować kapsułki o przedłużonym działaniu zawierające 100 mg i 30 mg substancji czynnej lub zawiesinę zawierającą 125 mg lub 30 mg substancji czynnej w 5 ml. Podczas przyjmowania leków generycznych lub form o krótkim działaniu dawkę dobową należy przepisać w 2-3 dawkach. Fenytoina do podawania pozajelitowego jest dostępna w postaci roztworu zawierającego 50 mg / ml soli fenytoiny w ampułkach lub 2 ml fiolkach. Siarczan fenytoiny do podawania pozajelitowego nie może być podawany domięśniowo z powodu działania drażniącego na tkankę.

Fosfenytinoina

Fosfenytoina jest estrem fosforanowym fenytoiny, który rozpuszcza się łatwiej niż związek macierzysty. Fosfenytoiny cięta przez fosfatazy, do płuc, naczyń krwionośnych, w celu utworzenia fenytoinę, z okresem półtrwania 10 min od fosfenytoiny lepiej rozpuszczalne w roztworach wodnych niż fenytoina, że, w przeciwieństwie do fenytoina, nie wymagają obecności glikolu propylenowego i etanoloaminy do stabilizowania roztworu. Sugeruje się, że niektóre działania niepożądane fenytoiny podawanej dożylnie są związane z tymi rozpuszczalnikami.

Fosfenytoina powoduje mniej bólu i podrażnienia w miejscu wstrzyknięcia niż dożylną fenytoinę. Ponadto, fentenoza, widocznie w mniejszym stopniu niż fenytoina, powoduje niedociśnienie tętnicze, zaburzenia rytmu serca i martwicę tkanek, gdy uderza w naczynie. Korzyści te potwierdzają badania kliniczne i doświadczenie kliniczne.

Chociaż cząsteczka fosfymeiny jest o 50% cięższa niż cząsteczka fenytoiny, uważa się, że dawki fenytoiny i fosfymeiny są równoważne. W związku z tym podawanie 1000 mg fosfymezyny zapewnia takie samo stężenie fenytoiny w surowicy, jak podawanie 1000 mg fenytoiny. Fosfenytoinę można bezpiecznie podawać w dawce 150 mg na minutę, czyli trzy razy szybciej niż fenytoina. Zapoznanie się z tym szybsze i zapewnia korzystniejsze właściwości wiązania białka, w wyniku wprowadzenia fosfenytoiny poziomu wolnego fenytoiny krwi wzrasta tak szybko, jak w przypadku wprowadzania fenytoiny. Ponadto fosfatynoinę można również podawać domięśniowo.

Skutki uboczne fosfymeiny są w zasadzie takie same jak fenytoina, ale wydają się mniej wyraźne. Wyjątkiem jest swędzenie twarzy, tułowia lub genitaliów związane z szybkim podawaniem fosfymeiny, co prawdopodobnie wynika z powstawania kwasu mrówkowego podczas metabolizmu. Inne ważne problemy związane ze stosowaniem fosfymeiny to wyższy koszt leku (w porównaniu z fenytoiną) i jego ograniczona dostępność. Ponadto istnieje ryzyko błędu: fenytoinę można pomylić z fosfymeiną, co może prowadzić do nadmiernie szybkiego i potencjalnie niebezpiecznego dożylnego wstrzyknięcia fenytoiny.

To jest

Jest używany od 1956 roku. Zwykle stosuje się go w sytuacjach, w których fenytoina była skuteczna, ale z powodu toksycznego działania jej dalsze podawanie stało się niemożliwe. Prawie nigdy nie powoduje wad kosmetycznych iw mniejszym stopniu powoduje ataksję niż fenytoinę. Do niedociągnięć etotoiny należy krótki okres połowicznej eliminacji, który wymaga przyjmowania leku 3-4 razy dziennie i, jak widać, niższej skuteczności niż fenytoina. Jest dostępny w tabletkach po 250 i 500 mg. Mechanizm działania jest prawdopodobnie podobny do fenytoiny. Leczenie rozpoczyna się od dawki 250 mg 4 razy dziennie (1 g / dobę) lub codziennie zmienia 100 mg fenytoiny na 250-500 mg etotoiny. Dawka etotoiny może być zwiększona o 250-500 mg raz na tydzień przed wystąpieniem efektu lub pojawieniem się niedopuszczalnych działań niepożądanych. Całkowita dawka może osiągnąć 2-3 g / dzień. Terapeutyczne stężenie w surowicy wynosi zwykle 15-45 μg / ml. Powoduje to takie same skutki uboczne jak fenytoina, ale ich prawdopodobieństwo jest mniejsze. Jedynym stosunkowo unikalnym efektem ubocznym etotoiny jest zniekształcenie percepcji wzrokowej wyrażone w zwiększonej jasności postrzeganego światła. Hiperplazja dziąseł i zmiany kosmetyczne spowodowane fenytoiną, gdy fenytoina zostaje zastąpiona przez etytoinę, mogą ulec regresji.

Inną klinicznie ważną hydantoiną jest mefenitoina, 3-metylo-5-etylo-5-fenylohydantoina. Efekt terapeutyczny ma aktywny metabolit mefenityny - 5-fenylogilantoiny, utworzonej z mefenitiny przez demetylację. Właściwości mefenoliny są podobne do hydantoin i barbituranów i są aktywne zarówno w modelu maksymalnego porażenia prądem, jak i modelu napadów pentylengetrazolu u zwierząt doświadczalnych. Wprowadzony w 1945 r. Stosuje się go w leczeniu napadów częściowych i wtórnie uogólnionych. Mefenytoina jest dostępna w tabletkach po 100 mg. Dzienna dawka wynosi od 200 do 800 mg. Ponieważ czynny metabolit mefenitoiny ma okres pół-eliminacji trwający około 3-6 dni, jest przepisywany 1 raz dziennie. Chociaż skuteczność mefenoliny w częściowych i wtórnie uogólnionych napadach jest niekwestionowana, nie ma ona zastosowania do leków z wyboru ze względu na toksyczność. W porównaniu z fenytoiną mefenitoina często powoduje wysypkę, limfadenopatię, gorączkę, ciężkie, a nawet śmiertelne powikłania hematologiczne.

Barbituratı

Wprowadzona w praktyce klinicznej w 1912 r., Fenobarbital przez kilka dekad pozostawał najpowszechniej stosowanym lekiem przeciwpadaczkowym. Obecnie wciąż jest lekiem z wyboru w odniesieniu do niektórych rodzajów napadów w krajach, gdzie koszt i łatwość stosowania leków przeciwpadaczkowych są głównymi priorytetami. W Stanach Zjednoczonych stosowanie fenobarbitalu zmniejszyło się z powodu wyraźnego działania uspokajającego i negatywnego wpływu na funkcje poznawcze. Chemicznie fenobarbital to kwas 5-etylo-5-fenyloarbiturowy. Ze względu na różnice w właściwościach fizycznych i chemicznych wpływ różnych barbituranów jest bardzo różny. Barbiturany trwające działanie (takie jak fenobarbital) są leki przeciwpadaczkowe, a krótko działające barbiturany (takie jak tiopental i metoheksytal) względem skuteczności w napadach padaczkowych, a nawet może wzmocnić aktywność padaczkowe. Fenobarbital i prymidon to dwa barbiturany najszerzej stosowane w leczeniu padaczki.

[1], [2], [3], [4]

Fenobarbital

Fenobarbital jest aktywny w wielu modelach eksperymentalnych padaczki, w tym maksymalnego modelu elektrowstrząsami i napadów pentilentetrazolovyh. Mimo, że badania na modelach zwierzęcych wykazały, że fenobarbital szerszego spektrum aktywności niż w przypadku fenytoina i karbamazepina fenorbarbital klinice jest najbardziej przydatna, gdy te same typy ataków, że te leki, mianowicie przy częściowym i wtórnie uogólnionych.

Fenobarbital zwiększa potencjał postsynaptyczny hamujący za pośrednictwem receptora GABA, wydłużając czas otwarcia kanałów chlorku receptora w odpowiedzi na działanie GABA. Oprócz wzmacniania hamującego potencjałów postsynaptycznych fenobarbital tłumi pobudzenia odpowiedzi na glutaminian w hodowli neuronów, bloki wyładowania neuronów szybszych (prawdopodobnie przez działanie na kanały sodowe), zablokowany w niektórych przypadkach, wprowadzenie jonów wapnia do neuronów.

Fenobarbital jest dobrze wchłaniany po spożyciu lub wstrzyknięciu domięśniowym. Terapeutyczny poziom fenobarbitalu we krwi wynosi od 5 do 40 μg / ml, ale najczęściej mieści się w zakresie 10 do 30 μg / ml. Około 45% fenobarbitalu we krwi wiąże się z białkami surowicy, ale tylko wolna frakcja (55%) jest w stanie przeniknąć do mózgu. Fenobarbital jest metabolizowany przez wątrobowy układ enzymatyczny cytochromu P450. Chociaż fenobarbital indukuje mikrosomalne enzymy wątrobowe, nie powoduje to znaczącej autoindukcji. Znaczna część (25%) niezmienionego fenobarbitalu jest eliminowana przez nerki, reszta jest metabolizowana w wątrobie, przeważnie zmienia się w beta-hydroksyfenobarbital. Eliminacja fenobarbital i jego metabolitów jest liniowy, w którym wymywania pół waha się od 72 do 120 godzin. Noworodki połowicznej eliminacji osiąga 150 godzin stopniowo skrócenie ciągu pierwszych lat życia. Z powodu długiego okresu pół-eliminacji, fenobarbital można podawać raz dziennie, a nic innego poza siłą przyzwyczajenia jest podyktowane zaleceniem wzięcia go trzykrotnie. Wzór strukturalny raz dziennie. Jeśli leczenie nie rozpocznie się od dawki fenobarbitalu obciążającego, osiągnięcie stężenia leku w surowicy w stanie równowagi wymaga kilku tygodni podawania.

Dodanie wzrostem stężenia kwasu walproinowego szybko fenobarbital krwi o 20-50%, przy jednoczesny odbiór fenytoiny stężenia krwi fenobarbital zmienny efekt. Karbamazepina, topiramat i benzodiazyny zwykle nie wpływają na poziom fenobarbitalu we krwi. Od fenobarbital indukcji enzymów wątrobowych mikrosomów, transformacji metabolicznej innych leków przeciwpadaczkowych fenobarbital dodanie przyspieszone. Mimo, fenytoina, fenobarbital wzmacnia metabolizm hydantoiny surowicy nie mogą być zmieniane, ponieważ oba leki konkurować z tych samych ścieżek metabolicznych. Fenobarbital może spowodować nieznaczne zmniejszenie stężenia we krwi, karbamazepiny, zmienny zmiany poziomu karbamazepina-10,11-epoksyd metabolitu i minimalnie zmniejsza poziomy we krwi kwasu walproinowego. Wiele leków może mieć wpływ na fenobarbital poziomów we krwi, w tym propoksyfenu i fenotiazyny, które zwiększają stężenie barbituranów we krwi. Odwrotnie, fenobarbital może zmniejszyć stężenie teofiliny we krwi, tetracykliny, coumadin, fenotiazyny, witaminę D takich, jak karbamazepina i fenytoina, fenobarbital może obniżenie poziomu endogennego estrogenu, - prowadzi to do tego, że niskie dawki doustne środki antykoncepcyjne mogą utracić skuteczność. W połączeniu z innymi środkami uspokajającymi i nasennymi, w tym alkohol i benzodiazepiny, fenobarbital może powodować zagrażające życiu depresję oddychania.

Fenobarbital stosuje się w leczeniu ostrych i przewlekłych napadów częściowych i wtórnie uogólnionych. Chociaż jest to również użyteczne w przypadku pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych, napadów atonicznych, nieobecności i napadów mioklonicznych, w takich przypadkach jego skuteczność jest bardziej zmienna. Aby wytworzyć terapeutyczne stężenie leku we krwi, dzienna dawka fenobarbitalu u dorosłych powinna wynosić 1-1,5 mg / kg, u dzieci 1,5-3,0 mg / kg. Ze stanem epileptycznym fenobarbital można podawać dożylnie w dawce nasycającej 18-20 mg / kg z szybkością nie przekraczającą 100 mg / min. Jeżeli dawka nasycająca nie zostanie zastosowana, stężenie równowagi leku we krwi osiąga się po wielu tygodniach.

Fenobarbital jest równie skuteczny jak fenytoina i karbamazepina do kontrolowania napadów częściowych i może służyć jako lek z wyboru w przypadku napadów padaczkowych u niemowląt, a także drgawek gorączkowych u dzieci. Jednak w tym drugim przypadku fenobarbital często prowadzi do rozwoju nadpobudliwości i trudności w uczeniu się.

Jednym z głównych zależnych od dawki efektów ubocznych fenobarbitalu jest senność. Sedacja jest najbardziej widoczna w pierwszych 1-2 miesiącach leczenia. Pacjenci przyjmujący fenobarbital przez lata często nie zauważają uspokojenia i zmęczenia, dopóki lek nie zostanie stopniowo zniesiony. Inne działania niepożądane spowodowane przez lek na OUN - ataksja, dyzartria, zawroty głowy, oczopląs, upośledzenie funkcji poznawczych - są stosunkowo powszechne, szczególnie na tle wysokiego stężenia leku we krwi.

U dzieci i osób starszych, przyjmujących fenobarbital, czasami występuje paradoksalna nadpobudliwość, a nie uspokojenie. U wszystkich pacjentów stosujących fenobarbital mogą wystąpić objawy depresji, co zwiększa ryzyko wystąpienia działań samobójczych.

Do idiosynkratycznych efektów ubocznych związanych z przyjmowaniem fenobarbitalu należą nadwrażliwość, wysypka i nierzadko występujące powikłania hematologiczne i wątrobowe. U mężczyzn przyjmujących fenobarbital, funkcje seksualne mogą zostać naruszone, a u kobiet pożądanie seksualne może się zmniejszyć. Martwica wątroby, cholestaza i zaburzenia żołądkowo-jelitowe są rzadkie.

Wywołanego pentobarbitalem zwiększenie aktywności enzymu mikrosomalne wątroby może mieć wpływ na metabolizm witaminy D, co prowadzi do osteomalacji, a także powodują niedobory kwasu foliowego i niedokrwistość megaloblastyczna. Co więcej, długotrwałe stosowanie fenobarbitalu mogą wywoływać proliferację tkanki łącznej, chociaż defekt kosmetyczny zwykle nie zdarza się to widoczne jak gdy stosuje fenytoinę. Proliferacja tkanki indukowanego przez fenobarbital może prowadzić do rozwoju przykurczu Dupuytrena szczotek, chorobę Peyroniego, zespół „zamrożone” na ramie, rozproszone bóle stawów w obecności lub nieobecności dłoniowo fibromatosis (Ledderhouza syndrome).

Fenobarbital ma niekorzystny wpływ na funkcje poznawcze, a efekt ten może utrzymywać się nawet po zaprzestaniu stosowania leku. Farwell (1990) stwierdził, że u dzieci przyjmujących fenobarbital czynnik inteligencji (IQ) jest o 8,4 punktu niższy niż w grupie kontrolnej, a 6 miesięcy po odstawieniu leku jest o 5,2 punktu niższy niż w grupie kontrolnej.

Natomiast fenobarbital jest zalecany przez American College Położnictwa i Ginekologii w leczeniu padaczki w czasie ciąży, zbyt mało dowodów na to, że w tej sytuacji jest to bezpieczniejsze niż w większości innych leków przeciwpadaczkowych. Wstęp fenobarbital podczas ciąży jest związany z pojawieniem się wad rozwojowych płodu, w tym traheoezofagalnyh przetoce niedorozwój jelita cienkiego i płuc nieprawidłowości palców, ubytek przegrody międzykomorowej, spodziectwem, meningomyelocoele, opóźnienia umysłowego i mikrocefalii. Nie ma bezpośrednich dowodów, że te wady związane z przyjmowaniem fenobarbital - te mogą być przypisane do innych leków przeciwpadaczkowych, towarzyszących samej padaczki lub innych chorób związanych.

Fenobarbital i inne środki indukujące enzymów wątrobowych (na przykład, fenytoina ikarbamazepin), przyspiesza przemianę czynników krzepnięcia, takich protrombiny prowadzi do powikłań krwotocznych u noworodków. Powikłaniom tym można zapobiec, przepisując przyszłą matkę witaminy K w dawce 10 mg doustnie na tydzień przed porodem. Ponieważ nie można przewidzieć dokładnej daty porodu, witaminę K należy przyjmować po 8 miesiącu ciąży.

Fenobarbital jest dostępny w tabletkach po 15, 30, 60 i 100 mg. Podczas przyjmowania fenobarbitalu należy zachować szczególną ostrożność, ponieważ tabletki o różnych dawkach są często postrzegane jako te same "małe białe tabletki" i mogą omyłkowo zażywać tabletki z inną dawką. U osoby dorosłej leczenie rozpoczyna się zazwyczaj od dawki 90-120 mg na dobę (jeśli nie przyjmuje się do dawki nasycającej). Chociaż tabletki 100 mg są wygodniejsze, na początku leczenia lepiej jest przyjmować 3-4 tabletki po 30 mg: ułatwia to stopniowe miareczkowanie dawki. Tabletki 15 mg mogą być przydatne w przypadku cienkiej dawki miareczkowania lub stopniowego usuwania fenobarbitalu, które mogą trwać przez kilka miesięcy, jeśli jakikolwiek poważny efekt uboczny nie wymaga szybszego wycofania leku. Fenobarbital do podawania dożylnego jest dostępny w kilku dawkach. Dożylnie lek należy podawać w dawce nieprzekraczającej 100 mg / min, należy rozważyć możliwość wystąpienia depresji oddechowej i czynności serca. Niektóre preparaty fenobarbitalowe do podawania pozajelitowego zawierają glikol propylenowy, składnik drażniący tkankę.

Primidone

Jest to 2-deoksy-analog fenobarbitalu. Jest skuteczny w napadach padaczkowych, prawdopodobnie ze względu na dwa aktywne metabolity - kwas fenyloetylowy (FEMC) i fenobarbital. W warunkach doświadczalnych prymidon nie ma gorszej skuteczności w porównaniu z fenobarbitalem w modelu napadów wywołanych przez maksymalny wstrząs elektryczny, ale mniej skuteczny w napadach wywołanych przez pentylenotetrazol. Jednocześnie ma przewagę nad fenobarbitalem w modelach padaczki mioklonicznej.

Primidone i FEMC to stosunkowo niewiele żywych związków z okresem pół-eliminacji wynoszącym 5-15 godzin. Około połowa dawki prymidonu jest wydalana w postaci niezmienionej przez nerki. Osiągnięcie stężenia równowagi fenobarbitalu w surowicy wydaje się odpowiadać początkowi efektu terapeutycznego prymidonu. Primodon dobrze wchłania się po podaniu doustnym. Około 25% wiąże się z białkami surowicy. Primodon oddziałuje także z innymi lekami, takimi jak fenobarbital.

Primidone stosuje się w leczeniu napadów częściowych, wtórnie uogólnionych napadów padaczkowych i czasami napadów mioklonicznych. Chociaż w większości badań porównawczych skuteczności pat między prymidon i fenobarbital, prymidon pacjentów przyjmujących często wypadło z badań niż u pacjentów leczonych fenobarbital, fenytoina i karbamazepina i. Powodem tego jest fakt, że przy stosowaniu leku Prymidon częściej występują działania niepożądane (senność, nudności, wymioty, zawroty głowy), szczególnie w pierwszym tygodniu leczenia. Pacjenci, którzy nadal otrzymywali prymidon ponad miesiąc, zrezygnowali z badania nie częściej niż po otrzymaniu innych funduszy. W tym okresie nie było istotnych różnic między lekami pod względem częstości występowania działań niepożądanych i skuteczności. Około 63% pacjentów leczonych prymidon nie wystąpiły drgawki po 1 roku leczenia - dla porównania: drgawki całkowicie uległy regresji u 58% pacjentów leczonych fenobarbital, 55% pacjentów z karbamazepiny, a 48% pacjentów otrzymujących fenytoinę.

Ważną cechą stosowania primidonu jest konieczność powolnego zwiększania dawki. U niektórych pacjentów po przyjęciu pierwszej dawki pojawia się ostra senność. Ciężka senność może utrzymywać się przez kilka dni. W związku z tym wskazane jest rozpoczęcie leczenia od dawki próbnej 50 mg. Jeśli pacjent przyjmuje tę dawkę, może otrzymać kolejną dawkę - 125 mg, którą należy przyjmować w nocy przez 3-7 dni. Następnie dawkę zwiększa się o 125 mg co 3-7 dni. Skuteczna dawka u dorosłych wynosi zwykle 250-500 mg 3 razy na dobę. Biorąc pod uwagę krótki okres półtrwania prymidonu i jego metabolitu FEMK, lek zaleca się przyjmować frakcyjnie w ciągu 24 godzin. W przypadku napadów w nocy można przepisać całą dzienną dawkę na noc. Przy takim schemacie leczenia poziom fenobarbitalu będzie stały przez cały dzień.

Poziom terapeutyczny prymidonu we krwi waha się od 4 do 15 μg / ml, najczęściej 12 μg / ml. Ze względu na krótki okres pół-eliminacji stężenie primidonu w ciągu dnia może być różne. Niektórzy lekarze ignorują poziom prymidonu we krwi i oceniają tylko równowagowe stężenie fenobarbitalu, które ze względu na długi okres pół-eliminacji nie zależy od tego, ile czasu zajęło przyjęcie leku do czasu pobrania krwi.

Ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia napadów abstynencyjnych lek należy odstawić z zachowaniem szczególnej ostrożności. Zazwyczaj lek jest anulowany stopniowo, przez kilka miesięcy (z przejściem na tabletki zawierające 125 mg i 50 mg), jeśli poważne działania niepożądane nie wymagają szybszego anulowania.

Działania niepożądane podczas przyjmowania primidonu są takie same jak w przypadku leczenia fenobarbitalem. Należą do nich senność, ataksja, upośledzenie funkcji poznawczych, depresja, drażliwość, nadpobudliwość, zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Idiosynkratyczne i przewlekłe działania niepożądane są identyczne z obserwowanymi w przypadku fenobarbitalu.

Primidone jest dostępny w tabletkach po 50, 125 i 250 mg, a także w zawiesinie do podawania doustnego (250 mg w 5 ml). Postać primidonu do podawania pozajelitowego w Stanach Zjednoczonych nie ma zastosowania. Pacjenci, którzy nie są w stanie zaaplikować prymidonu do środka, jako środek tymczasowy, mogą otrzymać fenobarbital pozajelitowo. Przechodząc z jednego leku na drugi, należy pamiętać, że 250 mg primidonu jest równoważne około 30 mg fenobarbitalu.

Inne barbiturany

Mephobarbital (methylphenobarbital) jest wskazany w leczeniu napadów częściowych i wtórnie uogólnionych oraz, być może, napadów pierwotnie uogólnionych. Jednocześnie wydaje się nieskuteczne w nieobecności.

Po podaniu doustnym mefobarbitol nie jest tak pełny jak fenobarbital, więc jego dawka powinna być o 50-300% wyższa niż dawka fenobarbitalu. Należy również wziąć pod uwagę, że istnieją dwie racemiczne postacie związku różniące się wchłanianiem, wydajnością i metabolizmem. Około 66% mefobarbitalu wiąże się z białkami surowicy, podczas gdy okres półelinizacji dla związanych enancjomerów wynosi około 48 godzin. Mephobarbital jest metabolizowany w wątrobie, a jego metabolity są wydalane z moczem. Większość leku jest demetylowana w wątrobie z utworzeniem fenobarbitalu, co umożliwia pomiar terapeutycznego poziomu fenobarbitalu po osiągnięciu stanu równowagi z mefobarbitalem. Chociaż metabolizm mefobarbitalu wytwarza inne związki, które wynikają z aromatycznego hydroksylowania, nie wiadomo, czy przyczyniają się one do terapeutycznego działania leku. Stężenie terapeutyczne mefobarbitalu we krwi wynosi od 0,5 do 2,0 μg / ml, ale stężenie we krwi fenobarbitalu jest uważane za bardziej wiarygodny wskaźnik, lepiej skorelowany z efektem klinicznym.

Wskazania i skutki uboczne mefobarbitalu są takie same jak w przypadku fenobarbitalu. Chociaż niektórzy lekarze uważają, że mefobarbital w niektórych przypadkach ma mniej wyraźny efekt uspokajający niż fenobarbital, nie jest to potwierdzone w badaniach klinicznych. Podobnie jak inne barbiturany, mefobarbital może powodować uzależnienie od narkotyków.

U osób dorosłych skuteczna dawka mefobarbitalu wynosi 400-600 mg / dobę. Mephobarbital jest dostępny w tabletkach po 32, 50 i 100 mg. Dzieci poniżej 5 lat mefobarital przepisywane w dawce 50-100 mg / dobę, dzieci powyżej 5 lat - w dawce 100-300 mg / dobę. Leczenie zwykle rozpoczyna się od dawki, która stanowi jedną czwartą zwykłej skutecznej dawki. Następnie, jeśli lek jest dobrze tolerowany, dawkę zwiększa się co tydzień do dawki terapeutycznej. Ponieważ czas działania mefobaritala waha się od 10 do 16 godzin, jest zwykle przepisywany 3 razy dziennie.

Inne barbiturany (na przykład pentobarbital lub secobarbital) są czasami stosowane w ostrych sytuacjach. Barbiturany o działaniu krótszym niż fenobarbital, nie są tak skuteczne jak leki przeciwpadaczkowe i praktycznie nie są stosowane w terapii długotrwałej.

Karbamazepina

Lek wybrany z częściowych i wtórnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Chociaż jest w stanie tłumić również pierwotnie uogólnione napady toniczno-kloniczne, karbamazepina nie jest skuteczna w przypadkach nieobecności, napadów mioklonicznych i atonicznych. Chociaż karbamazepina została opracowana w latach 50. XX w. Jako chemiczny analog tricyklicznych antydepresantów, z punktu widzenia struktury chemicznej jest to iminostylben. Karbamazepina była początkowo testowana jako lek przeciwdepresyjny, następnie z zespołami bólowymi związanymi z depresją, a wreszcie z nerwobólem nerwu trójdzielnego. Skuteczność leku w neuralgii nerwu trójdzielnego posłużyła jako podstawa do zbadania jego skuteczności w epilepsji, która również charakteryzowała się szybkimi niekontrolowanymi wyładowaniami neuronów.

Karbamazepina wykazuje aktywność na modelu maksymalnego elektrowstrząsu, ale nie jest skuteczna w przypadku napadów pentylenotetrazolu. Jednocześnie jest bardziej skuteczny niż fenytoina, w blokowaniu napadów spowodowanych przez uzwojenie aktywacji ciała migdałowatego u zwierząt doświadczalnych. Ponieważ karbamazepina blokuje wybuchy gwałtownych wyładowań neuronów w plastrach hipokampa, prawdopodobnie blokuje kanały sodowe w neuronach, podobnie jak fenytoina. Sugeruje się, że karbamazepina wiąże się z inaktywowanymi kanałami sodowymi, spowalniając ich przejście do stanu aktywnego. Karbamazepina wpływa również na odpowiedź neuronów na aminokwasy pobudzające, monoaminy, acetylocholinę i adenozynę. Blokada włókien presynaptycznych, spowodowana ekspozycją na kanały sodowe, może zmniejszyć uwalnianie mediatora i zakłócić transport wapnia do neuronów.

Karbamazepina powoli i nie wchłania się całkowicie po spożyciu. Stężenie w osoczu osiąga maksimum w ciągu 4-8 godzin po podaniu, ale czasami ten okres rozciąga się do 24 godzin, co jest szczególnie ważne przy przedawkowaniu karbamazepiny. Około 80% karbamazepiny wiąże się z białkami osocza, podczas gdy stężenie substancji w mózgu jest proporcjonalne do zawartości wolnej frakcji we krwi. Karbamazepina jest metabolizowana w celu utworzenia kilku związków, z których najważniejszym jest 10,11-epoksyd, który prawdopodobnie przyczynia się do rozwoju terapeutycznego i toksycznego działania leku. Jednoczesne podawanie innych środków zwiększa proporcję karbamazepiny-karbamazepiny przekształconej w epoksyd, co może wyjaśniać rozwój toksycznego działania nawet na tle stosunkowo niskiego poziomu karbamazepiny we krwi. Jeśli to konieczne, można zmierzyć poziom 10,11-epoksydu we krwi.

Poziom terapeutyczny karbamazepiny we krwi waha się od 4 do 12 μg / ml, chociaż niektórzy pacjenci wymagają wyższego poziomu okskarbazepiny - od 8 do 12 μg / ml. Zwykle mierzy się całkowitą zawartość związanej i niezwiązanej frakcji leku we krwi, ale stężenie leku niezwiązanego można badać oddzielnie. Zawartość metabolitów epoksydowych wynosi 10-25% poziomu karbamazepiny, ale ten stosunek może być wyższy przy jednoczesnym przyjmowaniu innych środków.

Karbamazepina indukuje enzymy mikrosomalne wątroby. Podczas pierwszych kilku tygodni leczenia może nastąpić autoindukcja własnego metabolizmu. Układ enzymatyczny CYP3A4 jest główną drogą metabolizmu zarówno karbamazepiny, jak i 10,11-epoksydu.

Interakcja leków z karbamazepiną jest złożona. Niektóre środki są zdolne do zmiany stężenia 10,11-epoksydu, bez wpływu na poziom samego karbamazepiny we krwi. Karbamazepina ma zdolność zmniejszania stężenia fenytoiny. Po dodaniu karbamazepiny większa część primidonu jest przekształcana w fenobarbital. Karbamazepina zwiększa także klirens metaboliczny kwasu walproinowego, zmniejszając jego stężenie w równowadze. Ponadto, karbamazepina obniża poziom we krwi benzodiazepin i innych leków, oraz pochodne fenotiazyny, fentanyl, tetracykliny, cyklosporyna A, tricyklicznych leków przeciwdepresyjnych, doustne środki antykoncepcyjne i coumadin. Przyspieszenie metabolizmu doustnych środków antykoncepcyjnych może prowadzić do nieoczekiwanej ciąży u kobiety przyjmującej lek antykoncepcyjny zawierający mniej niż 50 μg pod względem etynyloestradiolu.

W osoczu karbamazepiny wpływa szereg innych leków, z których najbardziej istotne są erytromycyna, propoksyfen, cymetydyna, izoniazyd, przeciwdepresyjnych - inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny. Eksperymentalny lek przeciwpadaczkowy styipentol znacząco hamuje klirens karbamazepiny i 10,11-epoksydu, powodując wzrost stężenia karbamazepiny we krwi. Podobny efekt zaobserwowano przy równoczesnym podawaniu karbamazepiny kwasu walproinowego i acetazolamidu. Leki pobudzające enzymy mikrosomalne wątroby (na przykład, fenytoina, fenobarbital, prymidon i felbamat), zwiększenie metabolizmu karbamazepiny, zmniejszając jego stężenie w osoczu w 10-30%.

Karbamazepina jest skuteczna w przypadku napadów częściowych i wtórnie uogólnionych i jest jednym z leków z wyboru w tych warunkach. W dużym badaniu klinicznym porównującym skuteczność różnych leków przeciwpadaczkowych karbamazepina zapewniała całkowitą eliminację drgawek u znacznie większej liczby pacjentów niż inne leki. Chociaż karbamazepina ma również wpływ na pierwotnie uogólnione napady toniczno-kloniczne, z nieobecnościami i napadami mioklonicznymi, rzadko ma to wpływ. Jest względnie nieskuteczny w przypadku drgawek gorączkowych. W USA karbamazepina jest oficjalnie zatwierdzona do stosowania u dzieci w wieku powyżej 6 lat, ale jest stosowana w leczeniu napadów częściowych i u młodszych dzieci.

Dawka terapeutyczna karbamazepiny powinna być osiągana powoli ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu żołądkowo-jelitowego i ośrodkowego układu nerwowego. Początkowa dawka wynosi zwykle 100 mg 3 razy na dobę, następnie jest zwiększana o 100-200 mg co 3-7 dni, aż do osiągnięcia dawki 400 mg 3 razy na dobę (1200 mg / dobę). Chociaż czasami zaleca się zwiększenie dawki do 1600 mg / dobę, a nawet więcej, te wyższe dawki są zwykle stosowane tylko przez doświadczonych lekarzy w opornych przypadkach. Konieczne może być konsekwentne zwiększenie dawki karbamazepiny w ciągu pierwszych kilku tygodni z powodu autoindukcji wątroby. Lek może być stosowany jako monoterapia lub w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.

Karbamazepina jest szczególnie często łączona z fenytoiną (chociaż często prowadzi to do ostrej ataksji), kwasu waltroinowego, gabapentyny, lamotryginy i czasami fenobarbitalu.

Chociaż sama karbamazepina jest stosunkowo rzadka w wywoływaniu skutków ubocznych, może również mieć takie same idiosynkratyczne, zależne od dawki i przewlekłe działania niepożądane, jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych. Najpoważniejszym idiosynkratycznym efektem karbamazepiny jest reakcja nadwrażliwości z występowaniem wysypek skórnych, częściej jako grudkowo-grudkowa wysypka. Mniej powszechne są rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwica naskórka. Powiększenie węzłów chłonnych, zespół podobny do zapalenia naczyń, w tym obraz kliniczny tocznia, zapalenie nerek czasami występuje z karbamazepiną. Hematologiczne działania niepożądane są dość poważne i występują u 5-10% pacjentów. Są to na zmniejszenie liczby leukocytów i granulocytów (czasami nawet do 2000-4000 1 mm ³ ). Ponadto liczba płytek krwi może się zmniejszyć. Takie zmiany we krwi zwykle mają przejściowy charakter i regres w pierwszych tygodniach leczenia. Reagują one na zmniejszenie dawki karbamazepiny i zależą od szybkości miareczkowania dawki. Niedokrwistość aplastyczna występuje z częstością 1:50 000-200 000 i jest bardzo rzadkim działaniem niepożądanym, które należy odróżnić od częstszej przejściowej leukopenii.

Ostre działania niepożądane związane z karbamazepiną są związane głównie z jej działaniami niepożądanymi w przewodzie pokarmowym i OUN. Należą do nich nudności, biegunka, ataksja, zawroty głowy, zawroty głowy, senność i upośledzenie funkcji poznawczych. Wszystkie z nich można zminimalizować przez powolne zwiększanie dawki. Podwojenie jest bardzo charakterystycznym, choć nie jedynym, efektem ubocznym karbamazepiny. Ponadto, karbamazepina ma wyraźne działanie antycholinergiczne, powodując suchość w ustach, zmniejszając łzawienie, tachykardię, zatrzymanie moczu, zaparcia. Pacjenci w podeszłym wieku są szczególnie wrażliwi na te działania niepożądane.

Chociaż karbamazepina jest często wykrywana jako wzrost poziomu enzymów wątrobowych we krwi, działania hepatotoksyczne są rzadkie. Taki toksyczny efekt może przybrać formę alergicznego ziarniniakowego zapalenia wątroby z zastojem żółci lub bezpośrednim toksycznym zapaleniem wątroby z martwicą wątroby bez cholestazy. To powikłanie występuje zwykle w pierwszym miesiącu leczenia. Karbamazepina zwiększa również wydzielanie hormonu antydiuretycznego, co prowadzi do zmniejszenia stężenia sodu we krwi.

Pacjenci przyjmujący karbamazepinę, zaleca się regularne badanie krwi. Ze względu na wczesne doniesienia o możliwości leukopenii, wstępne zalecenia sugerują częstsze kontrolowanie krwi, obecnie zaleca się rzadziej - w zależności od konkretnej sytuacji. Proponowany program obejmuje badanie przed mianowaniem leku na 1 i 3 miesiące, a następnie - jeśli to konieczne. Badanie krwi obejmuje kliniczne badanie krwi w celu określenia liczby płytek krwi, określenia stężenia sodu, poziomu enzymów wątrobowych i całkowitej zawartości karbamazepiny we krwi.

Karbamazepina może powodować subkliniczną lub, rzadziej, klinicznie wyraźną polineuropatię. U niektórych pacjentów występuje przewlekła dysfunkcja tarczycy ze spadkiem poziomu odpowiednich hormonów, a rzadziej klinicznymi objawami niedoczynności tarczycy. Przy przedłużonym przyjęciu karbamazepina zwiększa poziom wolnego kortyzolu i obniża poziom hormonu luteinizującego i wolnych hormonów płciowych, co może tłumaczyć rozwój zaburzeń seksualnych za pomocą leku. Karbamazepina powoduje, że doustne środki antykoncepcyjne z niskimi hormonami są nieskuteczne i zmieniają metabolizm witaminy D (chociaż istnieje tylko kilka doniesień o klinicznie wyrażonej osteomalacji powodowanej przez karbamazepinę). Karbamazepina może zaburzać przewodnictwo serca, zarówno w ostrym jak i długotrwałym podawaniu. Naruszenie rytmu serca może być reprezentowane przez tachykardię zatokową (przejaw cholinolitycznego działania), bradyarytmię lub blokadę układu przewodzenia serca. Zaburzenia serca często występują u pacjentów w podeszłym wieku lub cierpiących na choroby serca.

Stopień zakłócenia funkcji poznawczych pod działaniem karbamazepiny nadal nie jest jasno określony. Ogólnie wiadomo, że karbamazepina ma mniej wyraźny niekorzystny wpływ na funkcje poznawcze niż barbiturany i benzodiazepiny. Chociaż wcześniejsze badania wskazywały, że karbamazepina w mniejszym stopniu narusza funkcje poznawcze niż fenytoina, późniejsza analiza tych wyników wykazała, że wpływ obu leków na funkcje poznawcze jest porównywalny. W przypadku ostrego i przewlekłego podawania karbamazepiny może również wystąpić encefalopatia, delirium i paranoidalna psychoza.

Karbamazepina jest lekiem teratogennym, powodującym czasami tak zwane drobne anomalie rozwojowe, polegające na wadach rozwojowych twarzy i palców. W pierwszych latach życia mają tendencję do regresu. Dyshezja kręgosłupa występuje u nie więcej niż 1% dzieci urodzonych przez matki, które zażywały karbamazepinę. Chociaż podanie kwasu foliowego (0,4-1,0 mg) może zapobiec teratogennemu działaniu karbamazepiny na tworzenie się kręgosłupa płodowego, efekt ten nie jest potwierdzony w kontrolowanych badaniach klinicznych.

Karbamazepina jest dostępna w USA w postaci tabletek do żucia 100 mg, tabletek 200 mg i zawiesiny zawierającej 100 mg w 5 ml. Ostatnio stosowano kapsułki o przedłużonym uwalnianiu z karbamazepiną, które można przyjmować dwa razy dziennie. Zawierają 100, 200 i 400 mg. Inne postaci dawkowania karbamazepiny do podawania doustnego powinny być przepisywane 3-4 razy dziennie. Leczenie zaleca się rozpocząć od dawki 100 mg 3 razy, następnie dawka dzienna jest zwiększana o 100-200 mg co 3-7 dni z dobrą tolerancją do 1200 mg w trzech dawkach podzielonych. Dawkę można zwiększyć do 1600 mg / dobę i więcej, ale tylko w szczególnych przypadkach i u specjalistów mających doświadczenie w stosowaniu tego związku. Chociaż opracowano kliniczną postać karbamazepiny do podawania pozajelitowego, nie jest ona obecnie stosowana w praktyce klinicznej.

[5], [6], [7], [8],

Okskarbazepina

Strukturalnie zbliżony do karbamazepiny. Grupa ketonowa zawarta w cząsteczce tej substancji zapobiega metabolizowaniu karbamazepiny do postaci 10,11-epoksydu, co zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Badania kliniczne wykazały, że okskarbazepina jest skutecznym i względnie bezpiecznym lekiem, który można przepisać pacjentom, którzy nie tolerują karbamazepiny. Chociaż ogólnie działania niepożądane okskarbazepiny są podobne do karbamazepiny, występują rzadziej. Wyjątkiem jest hiponatremia, która jest bardziej powszechna w przypadku okskarbazepiny niż karbamazepiny.

Niedawne badania przedoperacyjne u hospitalizowanych pacjentów wykazały, że okskarbazepina przedłuża czas do wystąpienia czwartego dopasowania w porównaniu z placebo. Lek jest dopuszczony do stosowania w Europie i Stanach Zjednoczonych.

Kwas walproinowy (walproinian) to kwas 2-propylowalerianowy, analog kwasu tłuszczowego z końcową grupą karboksylową. Właściwości przeciwpadaczkowe kwasu walproinowego zostały odkryte przypadkowo. Początkowo substancję stosowano jako rozpuszczalnik dla związków o oczekiwanym działaniu przeciwpadaczkowym. Kiedy wszystkie testowane leki okazały się skuteczne, co było niemożliwe, naukowcy rozsądnie założyli, że substancja czynna jest w rzeczywistości rozpuszczalnikiem. Pierwsze próby kliniczne kwasu walproinowego przeprowadzono we Francji w 1964 roku. We Francji narkotyk wszedł na rynek farmakologiczny w 1967 roku, w Stanach Zjednoczonych zaczęto go używać od 1978 roku. Specjalną postacią dawkowania w osłonce, rozpuszczalną w jelitach, jest diwalproeks sodu - stosowany jest w praktyce od 1983 r., Od 1990 r. Preparat jest wytwarzany dla dzieci w postaci kapsułek z mikrogranulkami. Postać do podawania dożylnego pojawiła się stosunkowo niedawno.

Chociaż modele eksperymentalne i zwierzęta wykazały, że kwas walproinowy jest lekiem przeciwpadaczkowym o szerokim spektrum działania, jest to środek o niskim potencjale, z skuteczną dawką kilkuset miligramów. Kwas walproinowy hamują drgawki modelu pentilentetrazolovyh maksymalnego wstrząsu elektrycznego i u zwierząt laboratoryjnych, a indeks terapeutyczny leku w tym przypadku wynosi 8,4, co jest równoważne fenytoina, karbamazepina i fenobarbital. Kwas walproinowy jest nieco bardziej skuteczny w napadach pentylenotetrazolu niż w maksymalnym modelu elektrowstrząsów, co umożliwia przewidywanie jego skuteczności w nieobecności padaczki. Hamuje również napady wywołane chemicznie, a także napady, które wynikają z efektu rozpalania.

W dużych dawkach kwas walproinowy hamuje dehydrogenazę sukcyno-aldehydową, enzym zaangażowany w metabolizm GABA. Jednak ten efekt wymaga wyższego stężenia walproinianu niż zwykle wytwarzanego w mózgu. Obserwuje się również zmienny efekt w odniesieniu do zdolności do wzmacniania hamujących postsynaptycznych potencjałów, w których pośredniczy receptor GABA. Działanie walproinianu pod wieloma względami jest podobne do działania fenytoiny i karbamazepiny. Wszystkie te leki hamują szybkie powtarzane wyładowania depolaryzowanych neuronów, prawdopodobnie z powodu interakcji z kanałami sodowymi neuronów. Interakcja z niskim progowym prądem wapnia odpowiedzialnym za powtarzające się rozładowania stymulatorów wężowych może leżeć u podstaw skuteczności leku w nieobecności. Obecnie badane są inne możliwe działania leku, w tym jego wpływ na kanały wapniowe i zdolność do blokowania transmisji za pośrednictwem aminokwasów pobudzających.

Valproate sodium and divalproex łatwo wchłaniają się po spożyciu, podczas gdy stężenie w osoczu osiąga szczyt 1-2 godzin po spożyciu. Chociaż wchłanianie jest dobre w przypadku przyjmowania z jedzeniem - w tym przypadku stężenie osiąga szczyt z opóźnieniem 4-5 godzin. Łatwość wchłaniania umożliwia podanie dawki nasycającej kwasu walproinowego przez sondę nosowo-żołądkową w stanach krytycznych. W tym przypadku dawka wynosi około 20 mg / kg. Gdy doodbytnicze podawanie kwasu walproinowego jest również łatwo wchłaniane i podawane w tej samej dawce. Po wchłonięciu walproinian sodu wiąże się w 85-95% z białkami osocza, ale tylko niezwiązana forma wnika do mózgu. Okres pół-eliminacji z osocza waha się od 5 do 16 godzin, w tym przypadku poziom terapeutyczny w surowicy zwykle mieści się w zakresie od 50 do 100 μg / ml. Jednak ciężkie drgawki mogą wymagać wyższych stężeń we krwi - do 150 μg / ml.

Kwas walproinowy jest metabolizowany przez sprzężenie z kwasem glukuronowym w wątrobie, a następnie wydalanie z moczem. Związek wyjściowy sprzężony także karnityny, glicyny i koenzymu A. Częściowo kwasu walproinowego również ulega utlenieniu w mitochondriach, tworząc dwa metabolity utleniania - kwas 2-propylo-2-pentenoivoy i kwasy 2-propylo-4-pentenoivoy które wykazują aktywność przeciwpadaczkowe. Uważa się, że ten pierwszy, znany również jako kwas 2-N-walproinowy, jest częściowo odpowiedzialny za terapeutyczne i toksyczne działanie walproinianu. Mimo że skuteczność jest często utrzymywane przez 1-2 tygodni po rozpoczęciu związek zniknął z krwi, nie wiadomo, czy to wyjaśnia akumulacji kwasu 2-N-wiązania metabolitów kwasu walproinowego valytroevoy lub tkanki z kilkoma długoterminowymi zmian fizjologicznych.

Kwas walproinowy różni się od większości tradycyjnych leków przeciwpadaczkowych poprzez blokowanie, zamiast indukowania, wątrobowych enzymów mikrosomalnych, co zwiększa prawdopodobieństwo pewnych interakcji lekowych. Tak więc wraz z wyznaczeniem kwasu walproinowego zwiększa się stężenie fenobarbitalu w surowicy, niezwiązanej fenytoiny, lamotryginy i czasami etosuksymidu. Biorąc to pod uwagę, przy dodawaniu kwasu walproinowego do fenobarbitalu, dawkę barbituranu należy zmniejszyć o około jedną trzecią. Równocześnie, w stanie równowagi walproinian zmniejsza stężenie karbamazepiny w surowicy, całkowitą fenytoinę i zwiększa frakcjonowanie karbamazepiny w celu wytworzenia 10,11 epoksydu. Większość innych leków przeciwpadaczkowych zwiększa klirens wątrobowy walproinianu, zmniejszając jego poziom we krwi. Dlatego do fenytoiny, fenobarbitalu, prymidonu, karbamazepiny lub felbamatu może towarzyszyć obniżenie stężenia kwasu walproinowego.

Kwas walproinowy jest lekiem przeciwpadaczkowym o szerokim spektrum działania, wykazującym nieobecności, napady częściowe i wtórnie uogólnione, a także niektóre napady miokloniczne i atoniczne. Jest lekiem z wyboru w leczeniu uogólnionych drgawek u pacjentów z młodzieńczą padaczką miokloniczną. Kwas walytowy może być stosowany zarówno jako jonoterapia, jak i w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, najczęściej fenytoiną lub karbamazepiną.

Leczenie kwasem walproinowym należy rozpocząć stopniowo, głównie ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu żołądkowo-jelitowego, które są ciężkie, jeśli lek jest natychmiast przepisywany w dużych dawkach. Chociaż zwykle zalecane jest leczenie rozpoczynające się od dawki 15 mg / kg mc./dobę w trzech dawkach podzielonych, biorąc pod uwagę istniejące formy dawkowania leku, wygodniej jest najpierw przepisać 125 mg 2 lub 3 razy dziennie. Następnie dawka jest zwiększana o 125-250 mg co 3-7 dni, w zależności od nasilenia napadów i działań niepożądanych. Skuteczna dawka u dorosłych wynosi 250-500 mg doustnie 3 razy dziennie lub około 30 mg / kg / dobę. Zalecana maksymalna dawka wynosi 60 mg / kg / dobę. Stężenie terapeutyczne w surowicy wynosi 50-100 μg / ml, chociaż w ciężkich przypadkach czasem należy je zwiększyć do 150 μg / ml.

Walproinian powoduje wysypki skórne u 1-5% pacjentów. Wysypki czasami towarzyszą gorączce i limfadenopatii. Działanie hepatotoksyczne jest bardziej poważnym idiosynkratycznym efektem, zwykle rozwijającym się w ciągu 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Chociaż często wykrywane są podwyższone stężenia enzymów wątrobowych, hepatotoksyczność występuje rzadko. Analiza zgonów spowodowanych uszkodzeniem wątroby wykazała, że występują one z częstotliwością 1:50 000 rocznie. Chociaż ogólnie wskaźnik ten jest stosunkowo niski, u pacjentów w wieku poniżej 3 lat, którzy przyjmują kilka leków, prawdopodobieństwo śmiertelnego wyniku z powodu ciężkiego uszkodzenia wątroby wynosi 1: 600. Przy podawaniu kwasu walproinowego w tej grupie wiekowej należy uwzględnić 9. okoliczność. Natomiast u osób dorosłych poddawanych monoterapii kwasem walproinowym nie ma działania hepatotoksycznego z wynikiem śmiertelnym.

Na tle leczenia kwasem walproinowym odnotowano również sporadyczne przypadki krwotocznego zapalenia trzustki i mukowiscydozy. Ostre idiosynkratyczne efekty hematologiczne polegają głównie na małopłytkowości i hamowaniu agregacji płytek krwi. Neutropenia i supresja szpiku kostnego są rzadkimi działaniami niepożądanymi kwasu walproinowego.

Na początku leczenia skutków ubocznych związane są przede wszystkim z zaburzeniami przewodu pokarmowego i obejmują nudności, wymioty, dyskomfort w nadbrzuszu, biegunka. Podczas stosowania tabletek w skorupie rozpuszczającej się w jelicie i przyjmowania leku wraz z pożywieniem, te działania niepożądane występują rzadziej. Działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego są mniej nasilone niż podczas robienia fenobarbital, fenytoina lub karbamazepina, chociaż u niektórych pacjentów z zaznaczonym sedacja, ataksja, podwójne widzenie, zawroty głowy, lub, rzadziej, encefalopatia lub halucynacje. Drżenie posturalne z kwasem walproinowym jest silniejsze niż w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych.

Przy długotrwałym przyjęciu głównym skutkiem ubocznym ograniczającym dalsze stosowanie leku jest tendencja do zwiększania masy ciała, rzadziej zmniejsza się. Mechanizm zwiększania masy ciała pozostaje niejasny. Niektórzy eksperci uważają, że główną rolę odgrywa hamowanie beta-utleniania kwasów tłuszczowych i zwiększenie apetytu. Przy długotrwałym stosowaniu walproinianu, obrzęku obwodowego i łysienia są możliwe, niektórzy pacjenci mają również brak miesiączki i zaburzenia funkcji seksualnych.

Kwas walproinowy często powoduje hiperamonię, która niekoniecznie odzwierciedla dysfunkcję wątroby i może być związana z blokadą metabolizmu azotu. Karnityna, biorąca udział w transporcie kwasów tłuszczowych przez błony mitochondrialne, może przywrócić równowagę azotową, chociaż nie ma dowodów na to, że cel tego związku jest skuteczny przy braku jego niedoboru.

Kwas walproinowy ma działanie teratogenne. Doniesienia o wadach rozwojowych cewy nerwowej u dzieci, których matki otrzymywały kwas walproinowy w czasie ciąży pojawiły się po raz pierwszy w 1981 r. Ogólnie, dysfunkcjonalny zespół występuje u 1-2% dzieci, których matki zażywały lek w pierwszym trymestrze ciąży. Uważa się, że przyjmowanie kwasu foliowego zmniejsza ryzyko tego powikłania. Niewielki procent potomstwa ma również inne małe anomalie w rozwoju twarzy i palców.

W Stanach Zjednoczonych kwas walproinowy jest dostępny w postaci tabletek 250 mg i syropu zawierającego 250 mg soli sodowej walproinianu w 5 ml roztworu. Pochodna kwasu walproinowego diwalproeks sodowy jest dostępny w postaci kapsułek zawierających 125 mg mikrogranulek i 125, 250, 500 mg tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Ostatnio opracowano także postać do podawania pozajelitowego (100 mg / ml w fiolce 5 ml). Lek pozajelitowo podaje się we wlewie z szybkością 20 mg / min w dawce równoważnej dawce podawanej doustnie.

Suktsinimidy

Etosuksymid, chemicznie zbliżony do fenytoiny, jest lekiem z wyboru w przypadku nieobecności (petit mal).

Etosuksymid blokuje napady pentylenotetrazolu, ale nie drgawki wywołane przez maksymalną elektrowstrząs lub aktywację ciałka migdałowatego. Jest również względnie nieskuteczny w napadach spowodowanych przez bikukulinę, N-metylo-D-asparaginian, strychninę lub alliloglicynę.

Spektrum działania etosuksymidu jest węższe niż w przypadku większości innych leków przeciwpadaczkowych. Jest skuteczny, głównie w przypadku nieobecności etosuksymidu i, w mniejszym stopniu, napadów mioklonicznych i atonicznych, ale nie ma wpływu na inne rodzaje napadów. Ta selektywność działania wskazuje, że lek wpływa głównie na układ korowo-korzeniowy, który generuje rytmiczną aktywność fal szczytowych. Wzgórzowych systemy neuronów specjalny typ kanału jonowego - niskim progu kanałów wapniowych typu T, które powodują wyładowania neuronów podczas zmiany potencjału błonowego - w chwili gdy względna depolaryzacja hiperpolaryzację wymienić. Etosuksymid częściowo blokuje te niskoprogowe kanały wapniowe i dzięki temu może hamować aktywność fal szczytowych wytwarzanych przez układ wzgórzowo-korowy.

Chociaż sugerowano różne hipotezy wyjaśniające pozytywne skutki etosuksymidu w nieobecności, nie można było potwierdzić żadnego z nich. Tak więc, przyjmuje się, że efekt etosuksimid związana z jej zdolnością do hamowania syntezy GABA w mózgu, jak i aktywność kanałów zależnych od ATP sodu, potasu w membranie, ale obserwuje się tylko przy bardzo wysokich stężeniach, które zazwyczaj nie jest osiągane w mózgu, podczas gdy przy tej czynności przygotowanie. Wpływ na transmisję GABA-alergiczną, glutaminową i dopaminergiczną nie jest wystarczający do wyjaśnienia działania etosuksymidu.

Ethosuximide jest substancją rozpuszczalną w wodzie, która po spożyciu jest łatwo wchłaniana. Maksymalne stężenie we krwi osiąga 1-4 godziny po podaniu. Gdy stosuje się syrop, lek jest wchłaniany szybciej niż podczas przyjmowania kapsułek. Etosuksymid jest rozprowadzany w przestrzeni równoważnej całkowitej objętości wody w organizmie, podczas gdy mniej niż 10% leku wiąże się z białkami surowicy. Łatwo przechodzi przez barierę krew-mózg, więc stężenie w CSF jest w przybliżeniu równe stężeniu w surowicy. Pediatrycznych połowicznej eliminacji etosuksymid 30-40 godzin u dorosłych - 40-60 godzin około 20% etosuksymid wydalana bez zmian w moczu, a pozostała część jest metabolizowany głównie przez utlenianie .. Zidentyfikowano 4 metabolity powstałe przy udziale wątrobowego układu enzymatycznego CYP3A. Wszystkie są nieaktywne farmakologicznie. Etosuksymid, w znacznie mniejszym stopniu niż inne leki przeciwpadaczkowe, wchodzi w interakcje z innymi lekami, ponieważ tylko w niewielkim stopniu wiąże się z białkami surowicy. Zmienność obserwowana interakcji między etosuksimid, z jednej strony, i fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, kwas walproinowy, z drugiej zaś strony, to wzajemne oddziaływanie jest obserwowany nie jest stały i na ogół ma znaczenie kliniczne. We wkładce do preparatu odnotowano możliwość zwiększenia stężenia fenytoiny z dodatkiem etosuksymidu w surowicy.

Etosuksymid jest wskazany w nieobecności. Chociaż nie ma formalnych ograniczeń wiekowych związanych z tym wskazaniem, takie napady zwykle występują u dzieci, którym najczęściej przepisuje się etosuksymid. Wcześniej etosuksymid był również stosowany w połączeniu z nieobecnościami i napadami toniczno-klonicznymi, zwykle razem z fenytoiną. Obecnie w tym przypadku z reguły stosuje się terapię motoryczną z kwasem walproinowym. Ze względu na możliwość działania hepatotoksycznego u dzieci z kwasem walproinowym, jego względnie wysokim kosztem, etosuksymid pozostaje lekiem z wyboru w padaczce objawiającej się jedynie brakiem. Kwas walproinowy jest lekiem z wyboru w przypadku kombinacji nieobecności z innymi rodzajami napadów lub atypowych nieobecności.

U pacjentów w wieku 3-6 lat początkowa dawka etosuksymidu wynosi 250 mg raz na dobę (w postaci kapsułek lub syropów). Co 3-7 dni dawka jest zwiększana o 250-500 mg, zwykle do 20 mg / kg / dobę. Stężenie terapeutyczne we krwi wynosi zwykle od 40 do 100 μg / ml, ale w opornych przypadkach musi wzrosnąć do 150 μg / ml. Ten stosunek jest zbliżony do terapeutycznego stężenia kwasu walproinowego. Ze względu na długi okres pół-eliminacji etosuksymid można przyjmować raz dziennie. Jeśli jednak wystąpią działania niepożądane (nudności, wymioty), zaleca się zmianę od 2 do 4 razy. Podanie frakcjonalne jest przydatne na początku leczenia, pozwalając zminimalizować efekty uboczne. Najczęstszym zależnym od dawki działaniem etosuksymidu jest dyskomfort w jamie brzusznej. Ponadto lek może powodować anoreksję, utratę wagi, senność, zawroty głowy, drażliwość, ataksję, zmęczenie, czkawkę. Niewielka część dzieci doświadcza psychicznych skutków ubocznych w postaci zmian w zachowaniu, agresji, mniej halucynacji, urojeń lub ciężkiej depresji. Wpływ etosuksymidu na funkcje poznawcze oceniano tylko w kilku badaniach. Jest on, oczywiście, mniej znaczący niż barbiturany.

Do idiosynkratycznych efektów ubocznych związanych ze stosowaniem etosuksymidu należą wysypki skórne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona. Czasami etosuksymid, podobnie jak inne leki przeciwpadaczkowe, powoduje podobny do tocznia zespół. Pośród najpoważniejszych, ale rzadkich działań ubocznych etosuksymidu, konieczne jest odwrócenie ucisku hematopoezy, w tym niedokrwistości aplastycznej i trombocytopenii. W związku z tą możliwością zaleca się okresową kliniczną analizę krwi w leczeniu leków. Spadek liczby granulocytów jest raczej zależną od dawki przejściową odpowiedzią, niż początkowymi objawami niedokrwistości aplastycznej, jednak ten efekt uboczny wymaga regularnego monitorowania.

Działania niepożądane związane z długotrwałym stosowaniem etosuksymidu obserwowane są rzadziej niż przy stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych. Istnieją osobne opisy przypadków zapalenia tarczycy, immunologicznego uszkodzenia nerek, obniżenia poziomu kortykosteroidów w surowicy, zaburzeń pozapiramidowych. Istnieją przypadki, w których etosuksymid przyczynił się do zwiększenia liczby napadów. Ten efekt może wystąpić u pacjentów z nietypowymi nieobecnościami i prowadzić do pojawienia się wcześniej brakujących uogólnionych napadów toniczno-klonicznych, ale częściej stan ulega pogorszeniu u pacjentów z napadami mioklonicznymi i częściowymi.

Etosuksymid może wywoływać efekt teratogenny, ułatwiony przez brak wiązania z białkami surowicy i hydrofilowość, ułatwiając penetrację leku przez łożysko i do mleka matki. Chociaż nie ma wyraźnych dowodów na zdolność etosuksymidu (niezależnie od innych leków przeciwpadaczkowych) do wywoływania teratogenezy, w ciąży lek ten należy stosować tylko wtedy, gdy jego działanie terapeutyczne wyraźnie przewyższa ryzyko możliwych powikłań.

Etosuksymid powinien być stopniowo wycofywany, aby uniknąć zwiększenia nieobecności lub pojawienia się statusu nieobecności.

W USA etosuksymid jest dostępny w kapsułkach po 250 mg i syropie zawierającym 250 mg w 5 ml. Początkowa dawka u dzieci w wieku od 3 do 6 lat wynosi 250 mg na dobę, u osób w wieku powyżej 6 lat, 500 mg. Dzienna dawka jest zwiększana o 250 mg co 3-7 dni, dopóki nie zostanie osiągnięty efekt terapeutyczny lub toksyczny, maksymalnie do 1,5 g / dobę. Chociaż leczenie zwykle rozpoczyna się od 2-3-krotnego podania leku, w przyszłości, z dobrą tolerancją pacjenta można przenieść do pojedynczej dawki leku. Optymalna dawka wynosi zwykle 20 mg / kg / dzień.

Inne sukcynoimidy

Oprócz etosuksymidu w praktyce klinicznej stosuje się dwa inne sukcynoimidy, metuksuksymid i fensuksymid. Etosuksymid jest nieco bardziej aktywny niż inne sukcynimidy w modelu napadów pentylenotetrazolu u zwierząt doświadczalnych, a zatem jest bardziej skuteczny w przypadku nieobecności u ludzi. W przeciwieństwie do metsuksimidu - najskuteczniejszego sukcynimidu w napadach padaczkowych, wywołanego przez maksymalny wstrząs elektryczny. To pozwala nam polecać go jako lek drugiego rzutu w leczeniu napadów częściowych.

Metsuximide jest dobrze wchłaniany po spożyciu, a stężenie we krwi osiąga maksymalne wartości 1-4 godzin po podaniu. Lek jest szybko metabolizowany w wątrobie i wydalany z moczem. Aktywny metabolit, N-desmethylmetussuximide, ma okres pół-eliminacji od 40 do 80. Kilka innych metabolitów może również mieć działanie kliniczne. Mechanizm działania metsuximidu jest prawdopodobnie podobny do etosuksymidu.

Metsuximide jest wskazany do nieobecności i jest stosowany jako lek drugiego lub trzeciego rzędu w tym stanie. Metsuximide stosuje się również w leczeniu złożonych napadów częściowych opornych na leczenie. Leczenie zwykle rozpoczyna się od dawki 300 mg / dobę, następnie jest zwiększane o 150-300 mg / dobę co 1-2 tygodnie, aż do osiągnięcia efektów terapeutycznych lub toksycznych, do 1200 mg / dobę. Stężenie metsuximidu w surowicy jest zwykle tak małe, że nie można go zmierzyć; terapeutyczne stężenie N-desmetylometoksysuimidu mieści się w zakresie od 10 do 50 μg / ml. Metsuximide zwiększa stężenie fenytoiny i fenobarbitalu w surowicy, a także zwiększa konwersję karbamazepiny do 10,11-epoksydu.

Działania uboczne obserwowane podczas odbierania metsuksimida stosunkowo często obejmują senność, zawroty głowy, ataksję, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, zmniejszenie liczby krwinek, wysypki skórne (w tym zespół Stevens-Johnson). Inne działania niepożądane są możliwe z powodu etosuksymidu.

Fensuksimid wykazał się nieobecnościami, ale czasami może być stosowany jako drugi lub trzeci lek w przypadku innych rodzajów napadów. Lek jest dostępny w kapsułkach 500 mg. Początkowa dawka wynosi zwykle 500 mg / dobę, następnie jest zwiększana co 3-7 dni, aż do uzyskania efektu, maksimum u dorosłych do 1 g 3 razy na dobę. Skutki uboczne są takie same, jak przy przyjmowaniu etosuksymidu i metsuximidu.

Felbamat

Felbamat - 2-fenylo-1,3-propanodiol-dikarbaminian - był pierwszym lekiem przeciwpadaczkowym wprowadzonym do szerokiej praktyki po kwasie walproinowym. Obecnie, przed przepisaniem leku, należy ostrzec pacjenta o możliwych działaniach niepożądanych i uzyskać od niego świadomą zgodę. W ostatnich latach popularność leku nieznacznie wzrosła.

Felbamat został opracowany jako analog meprobamatu, środka uspokajającego szeroko stosowanego przed pojawieniem się benzodiazepin. Felbamat jest aktywny przeciwko napadom powodowanym przez maksymalny elektrowstrząs u myszy i szczurów, a także z napadami pentylenotetrazolu, chociaż w tym drugim przypadku jest on mniej skuteczny. Felbamat blokuje również ataki wywołane przez inne drgawki, hamuje aktywację kindling ciała migdałowatego, zmniejsza napadów ogniskowych motorycznych u myszy wywołane przez ekspozycję na glin schdroksida w korze mózgowej. W badaniach toksykologicznych na zwierzętach odnotowano bezpieczeństwo felbamatu, co doprowadziło do fałszywego zaufania do dobrej tolerancji leku.

Felbamat oddziałuje z kanałami sodowymi neuronów i receptorów pobudzających aminokwasów. Wpływ felbamatu na kanały sodowe jest podobny do działania karbamazepiny i fenytoiny. Felbamat hamuje przedłużone wyładowania neuronów, prawdopodobnie ze względu na to, że wydłuża okres, w którym kanał jest w stanie nieaktywnym. Felbamate blokuje również miejsce wiązania glicyny, które reguluje aktywność receptorów typu NMDA glutaminianu w mózgu. Ponadto, felbamat bezpośrednio blokuje quizowalne receptory glutaminianu. Z powodu tych efektów felbamat może mieć działanie neuroprotekcyjne i przeciwpadaczkowe.

Felbamat jest dobrze wchłaniany po spożyciu, pomimo ograniczonej rozpuszczalności w wodzie. Ze względu na lipofilowość łatwo przechodzi przez barierę krew-mózg, a jej poziom w płynie mózgowo-rdzeniowym odpowiada w przybliżeniu stężeniu w surowicy. Około 25% dawki jest związane z białkami surowicy; okres pół-eliminacji waha się od 1 do 22 godzin. Chociaż lek nie wydaje się indukować enzymów odpowiedzialnych za swój własny metabolizm, na tle podawania innych środków indukujących enzymy mikrosomalne, okres połowicznej eliminacji felbamatu może zmniejszyć się z 20 do 14 godzin. Przybliżona objętość dystrybucji felbamatu wynosi 0,8 l / kg. Chociaż nie było wyraźnej korelacji między stężeniem leku a efektem terapeutycznym, badania kliniczne sugerują, że stężenie terapeutyczne może wynosić od 40 do 100 μg / ml.

Felbamat ulega metabolizmowi pierwszego rzędu z wątrobowym układem enzymów mikrosomalnych. Indukuje wątrobowe enzymy mikrosomalne i może zwiększać metabolizm innych leków, które służą jako substraty dla tych samych enzymów. Wśród metabolitów felbamatu są monokarbaminian i skoniugowany felbamat, a także kilka innych związków utworzonych w mniejszej ilości. Około 50% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.

Interakcja felbamatu z innymi produktami leczniczymi może mieć duże znaczenie kliniczne. Na ogół zwiększa stężenie innych leków przeciwpadaczkowych, zwłaszcza fenytoiny, kwasu walproinowego i barbituranów, o 20-50%. W połączeniu z karbamazepiną stężenie samego karbamazepiny zmniejsza się, ale poziom 10,11-epoksydu zwykle wzrasta. Niektóre z tych interakcji występują na poziomie enzymu hydrolazy epoksydowej, który bierze udział w metabolizmie karbamazepiny, 10,11-epoksydu i fenytoiny. Z drugiej strony, fenytoina i karbamazepina zwiększają metabolizm felbamatu, co prowadzi do zmniejszenia jego poziomu w surowicy o 15-30%. Felbamat wpływa również na stężenie w surowicy niektórych innych leków, szczególnie jeśli konkurują one o te same enzymy mikrosomalne. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że felbamat spowalnia metabolizm Coumadin i może zwiększyć jego działanie.

Skuteczność felbamatu oceniano głównie w przypadku napadów częściowych z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia. Był to pierwszy lek przeciwpadaczkowy stosowany do przeprowadzenia testu przedoperacyjnego - został przepisany pacjentowi pod koniec monitorowania przedoperacyjnego. Lek powodował pozytywny efekt u 40-45% pacjentów z napadami częściowymi. Skuteczność felbamatu w napadach częściowych w porównaniu z kwasem walproinowym wykazano w badaniu przeprowadzonym u pacjentów ambulatoryjnych. W innym badaniu wykazano, że jest skuteczny u pacjentów z zespołem Lennoxa i Gastauta u pacjentów z napadami polimorficznymi (tonicznymi, atonicznymi i innymi) opornymi na wcześniej stosowane leki przeciwpadaczkowe. W małych badaniach klinicznych wykazano również, że felbamat może być również przydatny w nieobecnościach i młodzieńczej padaczce mioklonicznej, co pozwala uznać ją za lek przeciwpadaczkowy o szerokim spektrum działania.

Felbamat jest dostępny w tabletkach 400 i 600 mg. Ze względu na niebezpieczeństwo poważnego działania toksycznego, lek należy podawać tylko wtedy, gdy inne opcje terapeutyczne okażą się nieskuteczne. W zależności od pilności sytuacji leczenie rozpoczyna się od dawki 300 lub 600 mg 2 razy dziennie. Następnie dawkę zwiększa się o 300-600 mg co 1-2 tygodnie, najczęściej do 1200 mg 3 razy dziennie. Niektórzy pacjenci wymagają mniejszych dawek, aby osiągnąć efekt, podczas gdy inni wymagają zwiększenia dawki do 4 800 mg / dobę lub indywidualnego progu tolerancji. U dzieci dawka początkowa wynosi 15 mg / kg mc./dobę, następnie jest ona zwiększana co tydzień o 30-45 mg / kg mc./dobę, maksymalnie do 3000 mg / dobę. Przyjmowanie leku wraz z posiłkiem może zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. U pacjentów przyjmujących felbamat konieczna jest regularna analiza kliniczna próbek krwi i wątroby.

W badaniach toksykologicznych na szczurach śmiertelna dawka felbamatu nie została ustalona, ponieważ nawet duża dawka leku nie powodowała żadnych niebezpiecznych komplikacji. Niemniej jednak po wprowadzeniu w życie okazało się, że lek jest w stanie powodować bardzo poważne działania niepożądane u pacjentów. Działania niepożądane związane ze stosowaniem leku obejmują zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, zmniejszenie masy ciała, ból głowy, bezsenność, zmiany w zachowaniu u dzieci. Felbamat ma mniejszy niekorzystny wpływ na funkcje poznawcze i ogólną aktywność niż inne leki przeciwpadaczkowe. W rzeczywistości może nawet poprawić uczenie się i pamięć. Podczas gdy dla niektórych pacjentów utrata masy ciała może być pożądanym efektem, dla innych efekt ten jest niekorzystny. Kiedy pojawia się bezsenność, ostatnia dawka leku często musi zostać przeniesiona na dzień. Ze względu na możliwość wystąpienia nudności lek należy przyjmować z pokarmem lub sukralfatem. Przy bólach głowy stosuj konwencjonalne środki przeciwbólowe. Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych podczas przyjmowania felbamatu jest znacznie większe, gdy jest połączone z innymi lekami, co jest determinowane przez możliwość interakcji lekowej.

Około 1500 pacjentów uczestniczyło w badaniach klinicznych felbamatu przed wprowadzeniem na rynek, w tym 366 osób przyjmujących lek w dwóch badaniach oceniających skuteczność monoterapii. Średnio w tych badaniach pacjenci przyjmowali lek przez około 1 rok. 12% pacjentów wycofało się z badań klinicznych z powodu działań niepożądanych. Ponadto nie stwierdzono znaczących nieprawidłowości w badaniach klinicznych krwi lub testach czynności wątroby, z wyjątkiem kilku przypadków przejściowej leukopenii, trombocytopenii lub niedokrwistości. W badaniach klinicznych nie odnotowano żadnego przypadku niedokrwistości aplastycznej. Jednak do tej pory odnotowano 31 przypadków niedokrwistości aplastycznej związanej z felbamatem. Wszystkie pochodzą z 1994 roku. W okresie 1995-1997 producent nie poinformował o żadnej dodatkowej sprawie. Średnio stwierdzono niedokrwistość aplastyczną 6 miesięcy po rozpoczęciu felbamatu (dawka wynosiła 2,5 do 12 miesięcy). Większość pacjentów, u których rozwinęło się to powikłanie, miało wcześniejsze zaburzenia immunologiczne, inni mieli poważne choroby lub wcześniejsze epizody powikłań hematologicznych za pomocą innych leków przeciwpadaczkowych. Nie stwierdzono jednak żadnego specyficznego czynnika prognostycznego predeterminującego rozwój niedokrwistości aplastycznej. Spośród 31 pacjentów z niedokrwistością aplastyczną 8 zmarło z powodu tej powikłania.

U 14 pacjentów leczonych felbamatem wystąpił ciężki efekt hepatotoksyczny po 0,5-10 miesiącach. Chociaż większość z tych pacjentów jednocześnie przyjmowała kilka leków, kilku przyjmowało tylko felbamat.

Ryzyko niedokrwistości aplastycznej i uszkodzenia wątroby znacznie ograniczyło stosowanie felbamatu i prawie doprowadziło do wycofania leku z rynku. Jednak wielu pacjentów i ich grupy wsparcia wierzyły, że w niektórych przypadkach było to jedyne skuteczne i tolerowane lekarstwo, i nalegał, aby felbamat był dostępny. Jednakże, biorąc pod uwagę ryzyko, pacjenci są zobowiązani do podpisania świadomej zgody przed wyznaczeniem felbamatu. Producent zaleca wykonanie klinicznego badania krwi i testów wątrobowych co 1-2 tygodnie na podstawie pobrania felbamatu, chociaż jest to niewygodne dla większości pacjentów. Zakłada się, że ryzyko powikłań maleje po roku leczenia, a co za tym idzie, potrzeba monitorowania laboratoryjnego jest następnie zmniejszana. Co więcej, nie ma dowodów na to, że monitorowanie w laboratorium zmniejszy prawdopodobieństwo wystąpienia niedokrwistości aplastycznej lub działania hepatotoksycznego. Niemniej jednak, klinicysta i pacjent powinni opracować terminarz kontroli laboratoryjnej, który będzie im odpowiadał. Pacjentów i ich krewnych należy również ostrzec przed koniecznością szybkiego zgłaszania przypadków wystąpienia nietypowych infekcji, krwawień, zasinień, bladości lub żółtaczki.

Felbamat uwalnia się w postaci tabletek 400 i 600 mg oraz zawiesiny do podawania doustnego zawierającej 600 mg w 5 ml.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Gabapentyny

Gabapentyna - octan 1-aminometylocykloheksanu - został wprowadzony w USA w 1993 roku. Lek jest analogiem GABA, a jego struktura pierścienia cykloheksanowego ma na celu ułatwienie przenikania do mózgu. Gabapentyny służy jako pomoc w napadów częściowych i wtórnie uogólnione, jak również wielu stanach zakaz padaczkowego natury, w tym zespoły bólowe, zaburzenia dwubiegunowe, zespół niespokojnych nóg.

Chociaż gabapentyna została opracowana jako analog GABA, ma niskie powinowactwo do receptorów GABA i enzymów odpowiedzialnych za syntezę i degradację tego neuroprzekaźnika. Ma również minimalny wpływ na potencjał postsynaptyczny hamulców, w których pośredniczy GABA. Sugeruje się, że działanie gabapentyny jest związane ze wzrostem wewnątrzkomórkowego stężenia GABA, ze względu na wpływ na system transportu aminokwasów. Ten system, który przenosi duże neutralne aminokwasy, takie jak L-fenyloalanina i leucyna, znajduje się w błonach neuronów i komórek glejowych. Obecnie badany jest mechanizm interakcji gabapentyny z nośnikiem w jelicie cienkim i mózgu. Miejsca wiązania radioaktywnej gabapentyny w mózgu różnią się od tych, z którymi współdziałają znane neuroprzekaźniki i neuromodulatory. Najwyższe wiązanie gabapentyny obserwuje się w warstwach powierzchniowych kory nowej, w obszarach dendrytycznych hipokampa i w warstwie molekularnej móżdżku. W modelach eksperymentalnych należy zauważyć, że maksymalne działanie przeciwdrgawkowe pojawia się kilka godzin po podaniu dożylnym. Czas ten może być wymagany do przekształcenia gabapentyny w inną substancję lub uzyskania skutecznego stężenia leku w krytycznym sektorze komórki. Chociaż gabapentyna ma pewien wpływ na kanały sodowe neuronów, uwalnianie monoamin i kanałów jonowych wapnia w mózgu, jest mało prawdopodobne, aby jego działanie terapeutyczne było związane z tymi mechanizmami. Sugeruje się, że gabapentyna może wchodzić w interakcje z aminokwasami z cyklu Krebsa, wpływając na ilość glutaminianu uwalnianego przez neurony. Uważa się również, że gabapentyna w niektórych sytuacjach może mieć działanie neuroprotekcyjne.

W modelach eksperymentalnych gabapentyna aktywnie blokuje napady wywołane maksymalnym elektrowstrząsem, np. Fenytoiną. Jednocześnie ma jedynie łagodny wpływ na napady pentylenotetrazolu i jest nieskuteczny w modelach nieobecności u szczurów i napadów mioklonicznych u światłoczułych pawianów. Gabapentyna zwiększa próg epileptyczny i zmniejsza śmiertelność po podaniu gryzoniom N-metylowemu, D-asparaginianowi. Ponadto osłabia napady padaczkowe wywołane aktywacją struktur limbicznych u gryzoni. Dane te sugerują, że gabapentyna powinna być najskuteczniejsza w napadach częściowych i wtórnie uogólnionych.

Chociaż wchłanianie gabapentyny zwiększa się wraz ze wzrostem dawek, zmniejsza się udział leku wchłanialnego. Przyjmuje się, że ta nieliniowa regularność wynika z nasycenia nośnika L-aromatycznych aminokwasów w przewodzie pokarmowym, co zapewnia wchłanianie leku. Zatem zwiększenie dawki ponad 4 800 mg / dzień prowadzi tylko do niewielkiego zwiększenia stężenia leku w surowicy. Gabapentyna praktycznie nie wiąże się z białkami serwatkowymi i jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Ponieważ gabapentyna nie jest metabolizowana, nie hamuje ani nie indukuje wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Te cechy predeterminują niski potencjał interakcji lekowych, co potwierdzają zarówno badania farmakokinetyczne, jak i doświadczenie kliniczne. Inne leki przeciwpadaczkowe nie mają istotnego wpływu na poziom gabapentyny we krwi i na odwrót. Chociaż jednoczesne podawanie leków zobojętniających sok żołądkowy zmniejsza wchłanianie gabapentyny o około 20%, a gdy cymetydyna jest przepisywana, poziom gabapeniny w surowicy wzrasta o 10%, interakcje te zwykle nie mają znaczenia klinicznego. Gabapentyna nie zmienia metabolizmu estrogenów i nie osłabia ich działania antykoncepcyjnego.

Okres połowicznego wymywania gabapentyny waha się od 5 do 8 godzin, więc lek należy przyjmować 3-4 razy dziennie. Poziom gabapentyny we krwi wyraźnie nie koreluje ze skutecznością kliniczną, chociaż uważa się, że stężenie terapeutyczne mieści się w zakresie 2 do 4 μg / ml. W niektórych przypadkach stężenie leku we krwi powinno zostać zwiększone do 10 μg / ml lub progu indywidualnej tolerancji.

Przeprowadzono co najmniej pięć kontrolowanych badań skuteczności gabapentyny w dawkach od 600 do 1800 mg i kilku długoterminowych badań bezpieczeństwa leku. Około 20-30% pacjentów z napadami opornymi na uprzednio przepisane leki, dodatek gabapentyny daje dobry efekt, to znaczy zmniejsza częstość napadów o 50% lub więcej w porównaniu z poziomem podstawowym. Doświadczenie kliniczne pokazuje, że gdy lek podaje się w dawce 2400-4800 mg / dzień, odsetek osób z dobrą reakcją na lek zwiększa się z zachowaniem korzystnego stosunku terapeutycznego, ale dane te powinny być potwierdzone w kontrolowanych próbach. W małych badaniach klinicznych nie można było wykazać skuteczności gabapentyny w nieobecnościach, napadach mioklonicznych i atonicznych. Chociaż lek nie został oficjalnie zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych do stosowania w monoterapii, zakończono dwa badania skuteczności monoterapii gabapentyną. W jednym z nich u hospitalizowanych pacjentów przeprowadzono szybkie miareczkowanie dawki do 3600 mg / dobę za pomocą przedoperacyjnej techniki monitorowania. Monoterapia gabapentyną okazała się skuteczniejsza w porównaniu z placebo, z napadami częściowymi i wtórnie uogólnionymi. Jednak w badaniu ambulatoryjnym nie udowodniono skuteczności leku. Sugeruje się, że można to wyjaśnić błędnymi obliczeniami w protokole badania, ponieważ znaczna część pacjentów odnotowała wzrost liczby napadów w wyniku wycofania karbamazepiny, co miało wpływ na działanie gabapentyny.

Gabapentyna jest dostępna w tabletkach 100 300 i 400 mg. Nie opracowano postaci płynnej do podawania doustnego lub pozajelitowego. Producent zaleca 300 mg raz dziennie w pierwszym dniu leczenia, w drugim dniu - taką samą dawkę, ale dwa razy dziennie; począwszy od trzeciego dnia lek jest przyjmowany trzy razy dziennie. Jednak szybsze miareczkowanie dawki, na przykład, jeśli leczenie rozpoczyna się od dawki 300 mg 3 razy dziennie, jest zwykle dobrze tolerowane. Przy dobrej tolerancji dawkę dzienną można zwiększyć o 300 mg co 3-7 dni, aż do uzyskania efektu, zwykle do 1800 mg / dobę. Niemniej jednak, doświadczenie kliniczne pokazuje, że u niektórych pacjentów skuteczne są większe dawki - 3600 mg / dobę lub więcej. Chociaż monitorowanie stężenia leku w surowicy nie pomaga w wyborze skutecznej dawki, czasami zdarza się, że ocenia się zgodność pacjenta lub inne wskazania. Zakres terapeutycznych stężeń wynosi od 2 do 10 μg / ml. Dodatek gabapentyny z reguły nie wymaga korekty dawki innych leków przeciwpadaczkowych, chociaż muszą one być zindywidualizowane. Podczas dodawania gabapentyny inne leki są często obserwowane farmakodynamiczne interakcji (na przykład, amplifikacja zawroty głowy po dodaniu do karbamazepiny lub gabapentyny wzrost senność gabapentyny w połączeniu z większością innych leków przeciwpadaczkowych), nawet, jeśli stężenie leków w krwi nie zmienia się. Po otrzymaniu gabapentyny zwykle nie ma potrzeby częstego monitorowania morfologii krwi, jednak niektórzy lekarze uznają to za właściwe, od czasu do czasu przeprowadzenia klinicznych badań krwi i zbadać poziom enzymów wątrobowych.

Badania toksykologiczne na zwierzętach wykazały, że gabapentyna jest dobrze tolerowana przez szczury z ostrym podawaniem w dawce do 8 g / kg, a na małpach - w dawce do 1,25 g / kg. W męskiej gabapentynie Wistar obserwowano wzrost nowotworów z komórek trzustki, które są uważane za przerost lub łagodny nowotwór. Jednak guzy te nie wpływają na śmiertelność i, jak widać, są to specyficzne dla gatunku powikłania. Nie ma dowodów na to, że osoby przyjmujące gabapentynę zwiększają ryzyko zachorowania na raka trzustki.

Działania niepożądane zależne od dawki obejmują senność, ataksję, zawroty głowy, zmęczenie. W niektórych przypadkach obserwuje się zaburzenia żołądkowo-jelitowe. W podwójnie ślepych próbach kontrolowanych placebo pacjenci przyjmujący gabapentynę nie wychodzili znacznie częściej (<5%) niż pacjenci przyjmujący placebo, co wskazuje na doskonałą tolerancję leku.

Do chwili obecnej doświadczenie z gabapentyną szacuje się na 450 000 pacjento-lat. Chociaż istnieją doniesienia o idiosynkratycznych skutkach ubocznych, w tym wysypkach skórnych i zmniejszeniu liczby krwinek, ciężkie reakcje alergiczne występują niezwykle rzadko. Stopień bezpieczeństwa tego leku w czasie ciąży jest nieznany. Zasadniczo, jeśli chodzi o przenoszenie i bezpieczeństwo gabapentyny znacznie przewyższa inne leki przeciwpadaczkowe.

Lamotrygina

Lamotrygina - 3,5-diamino-6-2,3-dichlorofenylo-1,2,4-triazyna - inny ostatnio pojawił się lek przeciwpadaczkowy. Początkowo opracowywano go jako inhibitor syntezy kwasu foliowego, ponieważ sądzono, że ten efekt jest związany z przeciwpadaczkowym działaniem fenytoiny i fenobarbitalu. Ale teraz stało się jasne, że wpływ na wymianę kwasu foliowego nie jest głównym mechanizmem działania lamotryginy.

Lamotrygina blokuje napady padaczkowe wywołane maksymalnym wstrząsem elektrycznym, aktywacją urazową i napadami światłoczułymi u zwierząt laboratoryjnych. Ponadto ma działanie, choć stosunkowo słabe, na napady pentylenotetrazolu.

Lamotrygina blokuje długotrwałe wyładowania neuronów o wysokiej częstotliwości w ten sam sposób, co fenytoina i karbamazepina. Uważa się, że efekt ten tłumaczy się działaniem na zależne od potencjału kanały sodowe neuronów i wydłużeniem okresu refrakcji komórki. Lamotrygina hamuje również uwalnianie glutaminianu, co wskazuje na możliwe działanie neuroprotekcyjne lamotryginy. Najwyraźniej nie wpływa na kanały chloru, a także na układy GABAergiczne, dopaminergiczne, noradrenergiczne, muskarynowe i adenozyne w mózgu.

Lamotrygina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym (zarówno z posiłkiem, jak i bez posiłku). Jego biodostępność jest bliska 100%. Stężenie w surowicy osiąga szczyt 2-3 godziny po przyjęciu leku. Lamotrygina wiąże się w 55% z białkami surowicy. Objętość jego dystrybucji wynosi 0,9-1,3 l / kg. Lamotrygina jest metabolizowana w wątrobie, głównie w wyniku sprzężenia z kwasem glukuronowym. Jego główny metabolit, koniugat kwasu 2-N-glukuronowego, jest wydalany z moczem. Eliminacja lamotryginy jest liniowa w stosunku do dawki, co odpowiada kinetyce pierwszego rzędu.

Chociaż lamotrygina ma jedynie niewielki wpływ na poziom innych leków przeciwpadaczkowych w surowicy, co oznacza zwiększanie lub hamowanie aktywności enzymów wątrobowych, może mieć istotny wpływ na metabolizm leku. Tak więc, likwidacja monoterapii pół lamotryginy 24 godziny, a jednocześnie za pomocą środków wywołujących enzymów wątrobowych (na przykład, fenytoina, fenobarbital i karbamazepina), okres połowicznej eliminacji zmniejszone do 12 godzin. W przeciwieństwie do tego kwas walproinowy, inhibitor układu enzymów wątrobowo-mikrosomalnych, przedłuża okres pół-eliminacji lamotryginy do 60 godzin. Tak więc częstotliwość lamotryginy w ciągu dnia zależy od leków, z którymi jest połączona. Chociaż lamotrygina indukuje własny metabolizm, pozostaje niejasne, czy ma to znaczenie kliniczne.

W Stanach Zjednoczonych lamotrygina została wprowadzona do praktyki klinicznej w 1994 r., Ale w innych krajach była stosowana wcześniej. Badania kliniczne w Stanach Zjednoczonych potwierdziły skuteczność lamotryginy jako adiuwantu w napadach częściowych i wtórnie uogólnionych. W trzech dużych badaniach odnotowano ponad 50% zmniejszenie częstości napadów w porównaniu do wartości wyjściowej u 20-30% pacjentów. Średnio podczas przyjmowania leku w dawce 300-500 mg / dobę częstotliwość napadów zmniejszyła się o 25-35%. Kilka ostatnich badań klinicznych wykazało, że lamotrygina może być również stosowana jako monoterapia. Małe badania kliniczne i doświadczenia kliniczne sugerują, że może być skuteczny nie tylko z częściowymi i wtórnie uogólnionymi napadami padaczkowymi, ale z nieobecnościami, napadami mioklonicznymi, atonowymi i polimorficznymi. Badanie kliniczne wykazało również, że lamotrygina jest skuteczna w zespole Lennoxa i Gastauta. Chociaż lek stosuje się głównie w napadach częściowych i wtórnie uogólnionych, niektórzy klinicyści uważają go za użyteczną alternatywę w napadach pierwotnie uogólnionych, które są oporne na konwencjonalne leczenie. Istnieją oddzielne raporty na temat stosowania leku w zaburzeniach nie-padaczkowych, w tym przewlekłych zespołach bólowych, zaburzeniu dwubiegunowym, zaburzeniach ruchowych, chorobach neurodegeneracyjnych. Jednak formalnie nie udowodniono skuteczności i bezpieczeństwa lamotryginy w tych warunkach.

Lamotrygina jest dostępna w tabletkach po 25, 100, 150 i 200 mg. W monoterapii skuteczna dawka wynosi zwykle 300-500 mg / dobę. W połączeniu z kwasem walproinowym, który może podwoić stężenie leku w surowicy, przy wyborze dawki należy przestrzegać dolnego limitu określonego zakresu, jednak górna granica zakresu dawki nie została jeszcze jednoznacznie określona. W niektórych przypadkach przepisuje się go w dawce 1 g / dobę, a nawet wyższej. Chociaż poziom leku w surowicy jest słabo skorelowany z efektem terapeutycznym lub toksycznym, doświadczenie pokazuje, że powinno ono być utrzymywane w zakresie od 2 do 10 μg / ml (według innych danych, od 2 do 20 μg / ml).

Leczenie lamotryginą należy rozpoczynać stopniowo, aby uniknąć wysypki skórnej. Producent zaleca, aby pacjenci w wieku powyżej 16 lat zaczynali leczenie dawką 50 mg na dobę, po 2 tygodniach dawkę zwiększono do 100 mg / dobę. Ta dawka jest również zachowywana przez 2 tygodnie, po czym jest zwiększana o 100 mg co 1-2 tygodnie do wymaganego poziomu. Jeśli miareczkowanie jest zbyt szybkie, mogą wystąpić wysypki skórne. Przy wolniejszym miareczkowaniu leczenie rozpoczyna się od dawki 25 mg przyjmowanej przez 1 tydzień, a następnie zwiększa się dawkę o 25 mg co tydzień, aż do osiągnięcia 100-200 mg / dobę. Następnie należy przejść do tabletek 100 mg, a następnie zwiększać dawkę o 100 mg / dobę co 2 tygodnie, aż do uzyskania pożądanego efektu klinicznego. Jeśli pacjent otrzymuje kwas jednocześnie walproinowy, lamotryginę rozpoczęciem leczenia w dawce 25 mg na dobę, po upływie 2 tygodni od włączenia do dziennego spożycia wynoszącego 25 mg, a następnie po 2 tygodniach przejście do dalszego zwiększania dawki 25-50 mg co 1-2 tygodnie, aż efekt kliniczny. Podczas okresu podawania dawki leczenia lamotryginy z innymi środkami przeciwpadaczkowymi jest zwykle podawać w tej samej dawce, a dopiero po dawce lamotrygina osiąga dolny limit zakresu skutecznych dawkach (200-300 mg / dzień) począwszy od dawki regulacji lub rezygnacji z innymi środkami. W monoterapii iw połączeniu z kwasem walproinowym lamotrygina może być podawana raz dziennie. W połączeniu z fenobarbital, fenytoina, karbamazepina, felbamatu, oraz innych leków, które wywołują enzymy mikrosomalne wątroby lamotrygina podawane dwa razy dziennie.

Głównym działaniem niepożądanym przy jednoczesnym lamotryginę - wysypka na skórze, która może przyjąć postać prostej lub odropodobna wysypka grudkowo lub szerszego i ciężkiego uszkodzenia przez typu rumień wielopostaciowy, zespół Stevens-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka. W kontrolowanych badaniach klinicznych występowanie powikłań skórnych u dorosłych wynosiło 10% (w grupie placebo, 5%). Należy zauważyć, że liczba ta odpowiada wartości uzyskanej w niektórych badaniach klinicznych karbamazepiny i fenytoiny. Ostatnio ostrzeżono o możliwości poważnych powikłań skórnych u dzieci, ponieważ mogą one być bardziej wrażliwe na lamotryginę. Można to wyrazić w rozwoju zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej nekrolizie naskórka. W kilku małych badaniach klinicznych, częstość występowania poważnych powikłań skórnych osiągnął 1 na 40 dzieci, aw całej grupie - 1 do 200. Dlatego przed przepisaniem ulice leku poniżej 16 lat chorych i ich rodzin powinni być ostrzeżeni o możliwości wystąpienia wysypki skórne, zachęcając poinformowany zgoda na użycie leku. Ryzyko wysypki wzrasta wraz z lamotryginą w połączeniu z kwasem walproinowym. U dorosłych, prawdopodobieństwo wysypki zależy od szybkości zwiększania dawki, czasem znikać w niższych dawkach, a następnie wolniej miareczkowanie dawki.

Główne działania toksyczne lamotryginy związane z dawką są związane z dysfunkcją ośrodkowego układu nerwowego i obejmują ataksję, dyskomfort, zawroty głowy, dezorientację i zmęczenie. Czasami występują nudności i wymioty. W badaniach oceniających skuteczność dodawania lamotryginy do wcześniej przyjmowanych leków przeciwpadaczkowych, 10% pacjentów musiało anulować lek (z dodatkiem placebo liczba ta wynosiła 8%). W monoterapii w Europie odnotowano dobrą tolerancję leku, jedynym stosunkowo znaczącym skutkiem ubocznym były wysypki skórne. Powikłania hematologiczne i hepatotoksyczne z lamotryginą są rzadko obserwowane. Inne działania niepożądane, zwykle rzadkie, to majaczenie, delirium, choreoathetoza, zmiany w libido i funkcje seksualne, paradoksalny wzrost częstości napadów. W badaniach toksykologicznych lamotrygina powodowała zaburzenia rytmu serca u psów, najwyraźniej z powodu działania koniugatu N-2-metylu, który nie uformował się u ludzi. Chociaż istnieją doniesienia o przypadkach zaburzeń rytmu serca u ludzi, częstość występowania tego powikłania nie jest wysoka.

Lamotrygina jest dostępna w tabletkach po 25, 100, 150 i 200 mg oraz w tabletkach do żucia w ilości 5 i 25 mg. Lek nie jest uwalniany w roztworze. Chociaż w Stanach Zjednoczonych lamotrygina nie jest oficjalnie zatwierdzona do stosowania u osób poniżej 16 lat (z wyjątkiem zespołu Lennoxa i Gastauta), w innych krajach jest również stosowana w tej grupie wiekowej. U dzieci przyjmujących induktory enzymów wątrobowych bez kwasu walproinowego, lamotryginę należy rozpocząć w dawce 2 mg / kg mc./dobę. Po dwóch tygodniach zwiększa się do 5 mg / kg / dzień, a po dwóch tygodniach zaczyna zwiększać dawkę o 2-3 mg / kg / dobę co 1-2 tygodnie, aż do osiągnięcia efektu klinicznego. Dawka podtrzymująca zwykle waha się od 5 do 15 mg / kg / dzień. W monoterapii zaleca się przyjmowanie 0,5 mg / kg mc./dobę przez pierwsze dwa tygodnie, następnie 1 mg / kg mc./dobę przez kolejne dwa tygodnie, po czym dawkę stopniowo zwiększa się do 2-10 mg / kg / dobę. W połączeniu z kwasem walproinowym, leczenie lamotrygina dzieci powinna rozpocząć się w dawce 0,2 mg / kg / dzień (dwa tygodnie), a następnie zwiększać dawkę do 0,5 mg / kg / dzień, która jest również podawano przez dwa tygodnie, a następnie dawkę zwiększa się w dawce 0,5-1 mg / kg / dobę co 1-2 tygodnie, aż do uzyskania efektu klinicznego. Dawka podtrzymująca zwykle wynosi od 1 do 15 mg / kg / dobę. Dzienna dawka, z reguły, jest podzielona na dwie dawki.

Topiramat

Topiramat 2,3: 4,5-bis-O- (1-methylethylvden) -beta-0-fruktopirazonu sulfaminian - różni się znacznie w strukturze chemicznej od innych leków przeciwpadaczkowych. Został opracowany przez RW Johnson Pharmaceutical Research Institute we współpracy z Departamentem Padaczki Narodowego Instytutu Zdrowia (USA). Topiramat jest stosowany w napadach częściowych i wtórnie uogólnionych, ale jest potencjalnie przydatny w przypadku szerszego zakresu napadów. W niektórych przypadkach jego stosowanie może być ograniczone ze względu na możliwość niekorzystnego wpływu na funkcje poznawcze.

Topiramat jest aktywny przeciwko napadom padaczkowym wywołanym przez maksymalny elektrowstrząs u szczurów, aw mniejszym stopniu z napadami padaczkowymi wywołanymi przez pentylenotetrazol, bikukulinę lub pikrotoksynę. Chociaż topiramat hamuje anhydrazę węglanową, najwyraźniej efekt ten nie jest najważniejszy w mechanizmie jego działania przeciwpadaczkowego. Ważniejsza jest jego zdolność do zwiększania stymulacji jonów chloru za pośrednictwem GABA do komórki i blokowania podtypu AMPA receptorów glutaminianu w mózgu.

Topiramat dobrze się wchłania po podaniu doustnym (z posiłkiem lub bez posiłku). Maksymalne stężenie w surowicy osiąga się po 2-4 godzinach po podaniu. Około 15% leku wiąże się z białkami surowicy. Tylko niewielka ilość topiramatu jest metabolizowana w wątrobie, podczas gdy około 80% leku wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ponieważ okres półinfekcji wynosi 18-24 godzin, lek należy przyjmować dwa razy dziennie. Zakres terapeutycznych stężeń leku we krwi nie został jeszcze ustalony. Fenytoina i karbamazepina zwiększają klirens leku i, w konsekwencji, zmniejszają jego stężenie w surowicy. Z kolei topiramat zwiększa stężenie fenytoiny i karbamazepiny o około 20%, ale obniża poziom estrogenów we krwi.

Topiramat badano głównie jako lek do leczenia napadów częściowych i wtórnie uogólnionych. Przeprowadzono trzy wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, kontrolowane badania z dodatkiem topiramatu do wcześniej przepisanych leków przeciwpadaczkowych i elastycznego dawkowania od 20 do 1000 mg / dobę. W innych badaniach testowano topiramat w dawkach do 1600 mg / dobę. Wyniki pokazują, że skuteczność leku nie wzrasta znacząco wraz ze wzrostem dawek powyżej 400 mg / dobę, w przeciwieństwie do gabapentyny i lamotryginy, które testowano w dawkach znacznie niższych niż te uważane za optymalne w praktyce klinicznej. W dawkach większych niż 400 mg / dobę topiramat może powodować poważne działania niepożądane, takie jak splątanie lub spowolnienie mowy, ale skuteczność nie wzrasta. Z tej reguły wynikają oczywiście wyjątki.

Małe próby kliniczne i indywidualne obserwacje kliniczne pokazują, że topiramat ma szerokie spektrum działania przeciwpadaczkowego i może być skuteczny w nieobecnościach, napadach atonicznych, mioklonicznych i tonicznych. Jednak skuteczność leku w tych wariantach epilepsji powinna być wykazana w kontrolowanych badaniach klinicznych. W ostatnich latach wykazano, że topiramat może być skuteczny u dzieci z dziecięcymi skurczami i zespołem Lennoxa i Gastauta, opornych na inne leki przeciwpadaczkowe.

Producent zaleca rozpoczęcie leczenia topiramatem w dawce 50 mg 2 razy na dobę. Mimo to wielu lekarzy uważa, że zbyt szybkie zwiększenie dawki jest obarczone rozwojem zaburzeń poznawczych. W związku z tym leczenie rozpoczyna się zazwyczaj od dawki 25 mg / dobę, po czym dawka dzienna jest zwiększana co 1-2 tygodnie o 25 mg. U niektórych dorosłych lek ma działanie terapeutyczne w dawce 100 mg / dobę, ale miska jest skuteczna w dawkach od 200 do 400 mg / dobę. Dzienna dawka powinna być podzielona na dwie podzielone dawki. W tych warunkach około 40-50% pacjentów z napadami opornymi na leczenie zgłasza o 50% spadek częstości napadów w porównaniu do wartości wyjściowej. Zakłada się, że topiramat może być skuteczny jako monoterapia, ale badania kliniczne, które badają tę możliwość, nie zostały jeszcze zakończone.

Skutki uboczne topiramatu związane są głównie z jego wpływem na centralny układ nerwowy. Należą do nich dezorientacja, senność, ataksja, zawroty głowy i ból głowy. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych jest większe w przypadku stosowania kilku leków i szybkiego miareczkowania dawki. Częstość występowania zaburzeń poznawczych podczas przyjmowania topiramatu osiąga 30%. Polegają one na spowolnieniu myślenia i mowy, utracie pamięci, naruszeniu rozumienia mowy, dezorientacji i innych objawach. Objawy te mogą zmniejszać się z czasem lub przy mniejszej dawce.

Istnieją doniesienia o dysfunkcji przewodu pokarmowego, wysypkach skórnych, kamicy moczowej i poważnych powikłaniach psychiatrycznych związanych z przyjmowaniem topiramatu. Topiramat nie może być uważany za bezpieczny w czasie ciąży. Wykazano, że może powodować pewne wady rozwojowe płodu u zwierząt laboratoryjnych.

Topiramat jest dostępny w tabletkach po 25, 100 i 200 mg. Lek nie jest produkowany w roztworze.

Byenzodiazyeniny

Benzodiazepiny najczęściej stosowane w leczeniu napadów padaczkowych to diazepam, klonazepam, lorazepam, klorazepat. Zaletą tych leków jest szybkie działanie, które nie wymaga wprowadzania dawek obciążających (wstrząsowych). Preparaty diazepamu i lorazepamu do podawania pozajelitowego (dożylnego) są środkami z wyboru w przypadku stanu epileptycznego. Benzodiazepiny zwykle nie są stosowane w długotrwałym leczeniu przeciwpadaczkowym, ponieważ ich skuteczność zmniejsza się po kilku tygodniach stosowania, co wymaga zwiększenia dawki w celu utrzymania efektu. Niemniej jednak, długotrwałe stosowanie benzodiazepin czasami musi uciekać się do atonicznych, mioklonicznych lub opornych na inne metody leczenia napadów, gdy nie ma już alternatywy. Wspomaganie podawania benzodiazepin przez 1-2 dni jest przydatne w okresie gwałtownego wzrostu napadów. To podejście jest również stosowane w przypadkach, gdy wiadomo, że po napadzie drgawkowym drugi napad może wystąpić szybko podczas menstruacji. Zwykle, jako lek przeciwpadaczkowy, diazepam podaje się w dawce 2-5 mg co 4-6 godzin. Klonazepam jest zwykle przyjmowany 0,5-2 mg doustnie 3 razy dziennie. Lorazepam można podawać w dawce 0,5-1,0 mg, jeśli to konieczne, wielokrotnie, aż napady zatrzymają się. W tym przypadku dzienna dawka może osiągnąć 4 mg / dzień.

[15], [16], [17], [18], [19],

Tiagabin

Niedawno otrzymałem oficjalny status leku w Stanach Zjednoczonych w leczeniu częściowych i wtórnie uogólnionych napadów padaczkowych i jest zbliżony do fenytoiny, karbamazepiny i gabapentyny według profilu działania. Z nieobecnościami i napadami mioklonicznymi lek ten wydaje się nieskuteczny. Około 20-30% pacjentów opornych na inne leki przeciwzapalne reaguje na tiagabinę. Lek jest dobrze tolerowany. Istnieją tylko pojedyncze raporty dotyczące rozwoju senności, zaburzeń myślenia i zawrotów głowy. Istnieją również doniesienia o zwiększonych napadach ze względu na tiagabinę i kilka poważnych powikłań psychiatrycznych, ale nie jest jasne, czy te zjawiska wiążą się z przyjmowaniem tiagabiny, czy z powodu nasilenia choroby podstawowej. Krótki okres pół-eliminacji wymaga podania leku 3-4 razy dziennie. Leczenie rozpoczyna się od dawki 4 mg / dobę. Następnie zwiększa się co tydzień o 4-8 mg, aż do osiągnięcia efektu, maksymalnie do 56 mg / dobę.

Wigabatryna

Chociaż wigabatryna, która jest strukturalnym odpowiednikiem GABA, była stosowana w krajach europejskich od 1989 r., Dopiero w 1997 r. Została zatwierdzona przez FDA do użytku w Stanach Zjednoczonych. Wigabatryna najwyraźniej najskuteczniejszą w napadów częściowych i wtórnie uogólnione, ale jest często stosowany, aw niektórych innych zespołów padaczkowych, na przykład u dzieci z napadami skurcze, które nie mogą być kontrolowane z innymi lekami. Najczęściej wigabatryna jest przepisywana jako dodatkowy lek u pacjentów z opornymi napadami częściowymi; podczas gdy jest skuteczny u 40-50% tych pacjentów. Na ogół jest lepiej tolerowany niż wiele innych leków przeciwpadaczkowych.

Skutki uboczne wigabatryny obejmują zawroty głowy, niestabilność w chodzeniu, senność, zaburzenia myślenia i pamięci, chociaż ogólne skutki uboczne są mniej wyraźne niż wiele innych, bardziej tradycyjnych leków. Niewielka część pacjentów rozwija depresję i inne poważne komplikacje psychiczne, które ustępują po wycofaniu leku. Niektórzy pacjenci przyjmujący wigabatrynę mają wady pola widzenia, prawdopodobnie spowodowane uszkodzeniem nerwu wzrokowego lub siatkówki, które mogą być nieodwracalne. Rejestracja leku w Stanach Zjednoczonych była opóźniona w związku z tymi badaniami toksykologicznymi na zwierzętach, pokazującymi, że lek powoduje obrzęk mieliny w mózgu. Chociaż ten objaw został odnotowany po podaniu leku w wysokiej dawce szczurom i psom i ewentualnie małpom, nie było rozwoju podobnego powikłania u ludzi. Ten efekt jest odwracalny i identyfikuje się z obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego i badaniem potencjałów wywołanych. Doświadczenie kliniczne leku szacuje się na ponad 200 000 pacjento-lat, ale nie odnotowano żadnych przypadków uszkodzenia mieliny. Leczenie rozpoczyna się od dawki 500 mg 2 razy dziennie, następnie jest zwiększane przez kilka tygodni, aż do uzyskania efektu. W większości przypadków skuteczna dawka wynosi 2000-3000 mg / dobę (w 2 dawkach podzielonych).

Inne leki stosowane w leczeniu padaczki

To prowadzi obecnie badania kliniczne kilku innych leków przeciwpadaczkowych, w tym zonisamidu, remacemidu, UCV L059, losigamona pregabalina rufinamida, ganaksalona, stiripentola. Jest mało prawdopodobne, że wszystkie te leki zostaną wprowadzone do szerokiej praktyki, ponieważ do tego każdy nowy lek powinien wykazywać oczywiste zalety pod względem wydajności, bezpieczeństwa, tolerancji, wygody użytkowania, kosztów przed obecnie wykorzystywanymi środkami.

Chociaż żaden z ostatnio opracowanych leków nie ma znaczących zalet w porównaniu z bardziej tradycyjnymi lekami, pacjenci z padaczką mają obecnie szersze możliwości wyboru leczenia farmakologicznego niż 5-10 lat temu. Wraz ze wzrostem klinicznego doświadczenia klinicznego stosowania tych leków opracowane zostaną bezpieczniejsze i bardziej skuteczne metody leczenia padaczki.