Lissencephaly mózgu

Wśród organicznych patologii mózgowych wyróżnia się taka wrodzona anomalia w rozwoju mózgu, jak lissencephaly, której istota polega na prawie gładkiej powierzchni kory jej półkul - z niewystarczającą liczbą zwojów i rowków. [1]

Przy całkowitym braku zwojów określa się agirię, a obecność kilku szerokich płaskich zwojów nazywa się pachigiria. Te wady, podobnie jak niektóre inne deformacje redukcyjne mózgu, w ICD-10 mają kod Q04.3.

Epidemiologia

Według statystyk rzadkich chorób na 100 tysięcy noworodków występuje 1-1,2 przypadków lissencephaly. [2], [3]

Według niektórych doniesień u dzieci z zespołem Millera-Dickera obserwuje się do 25-30% przypadków klasycznej lissencephaly; prawie 85% pacjentów wykazuje mutacje punktowe i delecje genów LIS1 i DCX. [4]

Badania genetyczne 17 genów związanych z lissencephaly wykazały, że mutacja lub delecja LIS1 dotyczy 40% pacjentów, a 23% jest związanych z mutacją DCX, a następnie TUBA1A (5%) i DYNC1H1 (3%). [5]

Przyczyny lissencephaly

Wszystkie znane przyczyny powstawania kory mózgowej (cortex cerebri) prawie lub całkowicie bez zwojów i bruzd, które zwiększają „obszar roboczy” ludzkiego mózgu i zapewniają „sprawność” ośrodkowego układu nerwowego, są związane z zaburzeniami jego okołoporodowego rozwój. Oznacza to, że lissencephaly rozwija się u płodu. [6]

Niepowodzenie w tworzeniu się warstw kory mózgowej mózgu płodu z lissencephaly jest wynikiem nieprawidłowej migracji tworzących ją neuronów lub przedwczesnego zatrzymania tego procesu. 

Ten proces, najważniejszy dla histogenezy kory mózgowej, przebiega w kilku etapach od 7 do 18 tygodnia ciąży. A biorąc pod uwagę jego zwiększoną wrażliwość na mutacje genetyczne, a także różne negatywne wpływy fizyczne, chemiczne i biologiczne, każde odchylenie od normy może prowadzić do nieprawidłowej lokalizacji neuronów z możliwym utworzeniem pogrubionej warstwy istoty szarej kory bez charakterystyczna struktura. [7]

W niektórych przypadkach lissencephaly u dzieci są związane z zespołami Millera-Dickera, Walkera-Warburga lub Normana-Robertsa.

Przeczytaj także -  Wady rozwojowe mózgu

Czynniki ryzyka

Oprócz mutacji niektórych genów, czynniki ryzyka urodzenia dziecka z tak poważną wadą obejmują głód tlenu (niedotlenienie) płodu; niewystarczające zaopatrzenie mózgu w krew (hipoperfuzja); ostre zaburzenie krążenia mózgowego w postaci udaru okołoporodowego; patologia łożyska; infekcje wirusowe kobiety w ciąży (w tym TORCH); [8]problemy z ogólnym metabolizmem i czynnością tarczycy; palenie, alkohol, substancje psychotropowe i odurzające; stosowanie wielu narkotyków; zwiększone promieniowanie tła. [9]

Patogeneza

Nie wszystkie przypadki lissencephaly mają patogenezę z powodu nieprawidłowości chromosomalnych i mutacji genów. Wiadomo jednak, że niektóre geny kodują białka, które odgrywają ważną rolę w prawidłowym ruchu neuroblastów i neuronów wzdłuż komórek gleju radialnego - w tworzeniu kory mózgowej. A mutacje tych genów prowadzą do tej patologii. [10]

W szczególności są to sporadyczne mutacje (bez dziedziczenia) genu LIS1 na chromosomie 17, który reguluje cytoplazmatyczne białko motoryczne mikrotubuli dyneinę, a także gen DCX na chromosomie X, który koduje białko doublekortyny (lissencephalin-X). [11]W pierwszym przypadku eksperci definiują klasyczną lissencephaly (typ I), w drugim - X-linked. [12]

Po usunięciu genu FLN1, który koduje fosfoproteinę filaminę 1, proces ukierunkowanej migracji neuronów może w ogóle się nie rozpocząć, prowadząc do całkowitego braku zwojów (agiria). [13]

Mutacje w genie CDK5, który koduje enzym kinazę, katalizator metabolizmu wewnątrzkomórkowego, reguluje cykl komórkowy w neuronach ośrodkowego układu nerwowego i zapewnia ich normalną migrację podczas prenatalnego tworzenia struktur mózgowych.

Nieprawidłowe zmiany w genie RELN na chromosomie 7, powodujące ubytki w zakręcie półkul mózgowych w zespole Normana-Robertsa, prowadzą do braku pozakomórkowej reeliny glikoproteinowej, która jest niezbędna do regulacji migracji i pozycjonowania nerwowych komórek macierzystych podczas rozwój kory mózgowej. [14],  [15], [16]

Gen ARX koduje białko homeobox niezwiązane z aristalenami, które jest czynnikiem transkrypcyjnym odgrywającym ważną rolę w przodomózgowiu i innych tkankach. [17]Dzieci z mutacją ARX mają inne objawy, takie jak brakujące części mózgu (agenezja ciała modzelowatego), nieprawidłowe narządy płciowe i ciężka epilepsja. [18], [19]

Kilka genów zostało powiązanych z lissencephaly. Te geny to VLDLR, ACTB, ACTG1, TUBG1, KIF5C, KIF2A i CDK5.[20]

Cytomegalowirus (CMV) jest związany z rozwojem lissencephaly z powodu zmniejszonego dopływu krwi do mózgu płodu. Nasilenie zakażenia CMV zależy od długości ciąży. Wczesna infekcja może powodować lissencephaly, ponieważ migracja neuronów występuje we wczesnym okresie ciąży.[21]

Dodatkowo mechanizm powstawania tej anomalii obejmuje niecałkowite lub późniejsze zatrzymanie ruchu neuronów z okołokomorowej strefy generatywnej do kory mózgowej. W takich przypadkach rozwija się niepełna lissencephaly lub pachigiria, w której powstaje kilka szerokich rowków i zwojów (ale większości z nich nie ma).

Objawy lissencephaly

Pierwsze oznaki tej patologii (przy braku wcześniej nazwanych zespołów) mogą pojawić się nie bezpośrednio po urodzeniu, ale po półtora do dwóch miesięcy. I najczęściej obserwuje się takie kliniczne objawy lissencephaly, jak:

• niedociśnienie mięśni, często połączone z porażeniem spastycznym;
• drgawki i uogólnione napady toniczno-kloniczne (w postaci opistotonus);
• głębokie upośledzenie umysłowe i opóźnienie wzrostu;
• naruszenie funkcji neurologicznych i motorycznych.

Problemy z połykaniem utrudniają karmienie niemowlęcia. [22]

Wysoki stopień zaburzeń neuromotorycznych często objawia się tetraplegią - paraliżem wszystkich kończyn. Możliwe jest zdeformowanie dłoni, palców rąk lub nóg.

W zespole Normana-Robertsa z lissencefalią typu I obserwuje się wady czaszkowo-twarzowe: ciężką małogłowie, niskie nachylenie czoła i wystający szeroki mostek nosa, szeroko rozstawione oczy (hiperterloryzm), niedorozwój szczęk (mikrognatia). [23]

Zespół Millera-Dickera może również mieć nienormalnie mały rozmiar głowy z szerokim, wysokim czołem i krótkim nosem, zagłębienia w skroniach (zagłębienia dwskroniowe) i nisko osadzone, zdeformowane uszy.

Ciężki zespół lissencephaly charakteryzuje się małogłowiem, zmniejszeniem wielkości gałek ocznych (mikroftalmia) w połączeniu z dysplazją siatkówki, obturacyjnym wodogłowiem i brakiem lub hipoplazją ciała modzelowatego. 

Komplikacje i konsekwencje

Wśród powikłań tej anomalii eksperci wymieniają upośledzenie funkcji połykania (dysfagię) i refluks żołądkowo-przełykowy; oporna (niekontrolowana) padaczka; częste infekcje górnych dróg oddechowych; zapalenie płuc (w tym przewlekła aspiracja).

Niemowlęta z lissencephaly mogą mieć wrodzone problemy kardiologiczne o charakterze organicznym w postaci ubytku przegrody międzyprzedsionkowej lub złożonej wady serca z sinicą (tetralogia Fallota). [24]

Konsekwencje poporodowej niewydolności rozwojowej są w większości przypadków śmiertelne w ciągu 24 miesięcy po urodzeniu.

Diagnostyka lissencephaly

Diagnoza rozpoczyna się od fizycznego badania dziecka, historii rodzicielskiej oraz historii ciąży i porodu.

Podczas ciąży mogą być wymagane testy zewnątrzkomórkowego DNA płodu, amniopunkcja lub pobranie próbek kosmków kosmówkowych. [25]Aby uzyskać więcej informacji, patrz -  Diagnostyka prenatalna chorób wrodzonych

Diagnostyka instrumentalna służy do wizualizacji struktur mózgowych i oceny ich funkcji:

• tomografia komputerowa mózgu ;
• obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu ;
• elektroencefalogram (EEG). [26]

W czasie ciąży można podejrzewać lissencephaly w badaniu USG płodu po 20-21 tygodniach przy braku bruzd ciemieniowo-potylicznych i ostrogi oraz anomalii bruzdy sylviana w mózgu.

Diagnostyka różnicowa

Przeprowadzana jest diagnostyka różnicowa z innymi zespołami wrodzonych wad mózgu.

Istnieje ponad 20 rodzajów lissencephaly, z których większość dzieli się na 2 główne kategorie: lissencephaly klasyczne (typ 1) i lissencephaly brukowiec (typ 2). Każda kategoria ma podobne objawy kliniczne, ale różne mutacje genetyczne.[27]

Badanie mózgu pod kątem lizencefalii typu I wykazało, że kora mózgowa ma cztery warstwy zamiast sześciu, jak u zdrowych pacjentów, podczas gdy w przypadku lizencephalii typu 2 kora mózgowa jest zdezorganizowana i wydaje się grudkowata lub guzowata z powodu całkowitego przemieszczenia kory mózgowej w skupieniach. Neurony korowe oddzielone tkanką glejomezenchymalną. Pacjenci mieli również nieprawidłowości w mięśniach i oczach. 

1. Klasyczna lissencephaly (typ 1):
   • LIS1: izolowana lisencefalia i zespół Millera-Dickera (lissencephaly związane z dysmorfizmem twarzy). [28]
   • LISX1: mutacja genu DCX. W porównaniu do lissencephaly spowodowanej mutacjami LIS1, DCX wykazuje sześciowarstwową korę zamiast czterech.
   • Izolowana lissencephaly bez innych znanych wad genetycznych
2. Kostka brukowa Lissencephaly (typ 2):
   • Zespół Walkera-Warburga
   • Zespół Fukuyamy
   • Choroba mięśni, oczu i mózgu
3. Innych typów nie można umieścić w jednej z dwóch powyższych grup:
   • LIS2: zespół Normana-Robertsa, podobny do lizencefalii typu I lub zespołu Millera-Dickera, ale bez delecji 17. Chromosomu.
   • LIS3
   • LISX2

Mikrolisencephaly: Jest to połączenie braku normalnego fałdu korowego i nieprawidłowo małej głowy. Niemowlęta z normalną lissencephaly po urodzeniu mają normalną wielkość głowy. U dzieci ze zmniejszonym rozmiarem głowy po urodzeniu zwykle rozpoznaje się mikrolizencefalię.

Ważne jest również rozróżnienie między lizencefalią a polimikrogyrią, które są różnymi wadami rozwojowymi mózgu.

Leczenie lissencephaly

Lissencephaly odnosi się do nieuleczalnych wad organicznych, dlatego możliwe jest tylko leczenie wspomagające i objawowe. [29]

Przede wszystkim jest to stosowanie leków przeciwdrgawkowych i przeciwpadaczkowych, a także instalacja rurki gastrostomijnej w żołądku (jeśli dziecko nie jest w stanie samodzielnie połykać). Masaż jest pomocny.

W przypadku ciężkiego wodogłowia usuwa się płyn mózgowo-rdzeniowy.

Zapobieganie

Eksperci zalecają przyszłym rodzicom zasięgnięcie porady genetycznej, a kobietom w ciąży - terminową rejestrację u położników i ginekologów oraz poddanie się wszystkim rutynowym badaniom.

Prognoza

W przypadku dzieci z lissencephaly rokowanie zależy od stopnia jej zaawansowania, ale najczęściej rozwój umysłowy dziecka nie przekracza poziomu 4-5 miesięcy. A wszystkie dzieci z taką diagnozą cierpią na poważne zaburzenia psychomotoryczne i nieuleczalną epilepsję. [30]

Według NINDS (American National Institute of Neurological Diseases and Stroke) maksymalna oczekiwana długość życia w przypadku lissencephaly wynosi około 10 lat.