Miastenia - co się dzieje?

Patogeneza miastenii

Miastenia jest klasycznym przykładem choroby autoimmunologicznej, w której pośredniczą autoprzeciwciała i która jest zależna od funkcji komórek T. Główne zmiany fizjologiczne i morfologiczne w miastenii są zlokalizowane w złączu nerwowo-mięśniowym i zależą przede wszystkim od przeciwciał przeciwko acetylocholinoesterazie, które zmniejszają ilość acetylocholinoesterazy na błonie postsynaptycznej mięśnia. Zgodnie z immunomikroskopią elektronową, IgG i dopełniacz są odkładane w złączu nerwowo-mięśniowym w miastenii.

W ekstraktach mięśniowych w miastenii IgG występuje w kompleksie z acetylocholinoesterazą. W tym przypadku ilość acetylocholinoesterazy maleje, architektura błony postsynaptycznej ulega znacznemu uproszczeniu, a zdolność błony do włączania nowych AChR maleje. Zmiany te mogą być spowodowane albo przez zmianę konformacji (internalizacji) i degradację receptorów pod wpływem przeciwciał (modulacja antygenowa), albo przez uszkodzenie struktury błony postsynaptycznej pod wpływem przeciwciał i dopełniacza. Uzyskane dane pokazują, że oba procesy mogą powodować zaburzenie przekazu nerwowo-mięśniowego. W miastenii kompleks atakujący błonę dopełniacza występuje w obszarze połączenia nerwowo-mięśniowego, a pęcherzyki zawierające kompleks atakujący błonę znajdują się w rozszerzonej szczelinie synaptycznej. W wyniku tego trwałego procesu ilość acetylocholinoesterazy maleje, a struktura obszaru połączenia nerwowo-mięśniowego ulega degradacji. Spadek acetylocholinoesterazy może być również spowodowany tworzeniem wiązań poprzecznych między acetylocholinoesterazą pod wpływem przeciwciał, a następnie ich internalizacją i degradacją. Tak więc przyczyną zaburzeń transmisji nerwowo-mięśniowej w miastenii może być połączenie modulacji antygenowej i uszkodzenia pośredniczonego przez dopełniacz. Możliwość biernego przeniesienia miastenii od ludzi do myszy wskazuje na ważną rolę mechanizmów humoralnych w patogenezie miastenii, pokazując, że same przeciwciała mogą zaburzyć funkcjonowanie złącza nerwowo-mięśniowego.

Czynniki wyzwalające produkcję przeciwciał przeciwko AChR pozostają nieznane. Wykrycie wspólnych epitopów w ludzkiej acetylocholinoesterazie i szeregu antygenów bakteryjnych i wirusowych sugeruje możliwą rolę mimikry molekularnej. Jednak przeciwciała poliklonalne są wykrywane w miastenii, a próby wyizolowania wirusa lub zidentyfikowania swoistości przeciwciał dla niektórych antygenów bakteryjnych okazały się nieskuteczne. Zatem założenie mimikry molekularnej z pojedynczym epitopem nie może wyjaśnić cech zmian immunologicznych w miastenii. Wiadomo, że produkcja przeciwciał przeciwko AChR wymaga obecności zarówno limfocytów CD4+ (komórek pomocniczych T), jak i limfocytów B. Eksperymentalne modele miastenii wskazują, że patologiczny proces immunologiczny jest inicjowany przez prezentację acetylocholinoesterazy limfocytom T. Nie ma wątpliwości, że grasica jest zaangażowana w patogenezę miastenii. U 70% pacjentów z miastenią wykrywa się hiperplazję grasicy z obecnością centrów germinalnych w gruczole, a u 15% grasiczak jest wykrywany w momencie diagnozy lub później. Można zatem założyć, że pierwsze procesy prowadzące do rozwoju miastenii zachodzą w zmienionym mikrośrodowisku grasicy. Jednak konieczne są dodatkowe badania, aby ustalić, w jaki sposób antygeny acetylocholinoesterazy trafiają do grasicy (być może ich źródłem są komórki mioidalne grasicy) i w jaki sposób grasica promuje interakcję komórek T i B, prowadząc do produkcji przeciwciał przeciwko AChR. W miastenii nie zidentyfikowano pojedynczego dominującego epitopu AChR, przeciwko któremu wywoływana jest reakcja immunologiczna, ani odpowiadającego mu typu komórek T. Fakt ten, jak również zdolność epitopów AChR do stymulowania limfocytów T, zarówno w warunkach prawidłowych, jak i w miastenii, wskazują na możliwą rolę defektu immunosupresyjnego w inicjacji procesów immunopatologicznych w miastenii.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]