Niedokrwistość Diamonda-Blackfana.

Niedokrwistość Diamonda-Blackfana jest najlepiej znaną postacią częściowej aplazji czerwonokrwinkowej u dzieci. Nazwa choroby pochodzi od autorów, którzy w 1938 r. opisali czwórkę dzieci z charakterystycznymi objawami choroby.

Ogółem zarejestrowano ponad 500 przypadków niedokrwistości Diamonda-Blackfana, częstość występowania zespołu szacuje się na 4-10 przypadków na 1 000 000 urodzeń, stosunek chłopców do dziewczynek wynosi około 1:1. Przypadki rodzinne stanowią 10-20% wszystkich przypadków niedokrwistości Diamonda-Blackfana, w tym chorobę zdiagnozowano u bliźniąt jednojajowych. Udowodniono zarówno dziedziczenie autosomalne dominujące, jak i autosomalne recesywne. 80-90% przypadków niedokrwistości Diamonda-Blackfana diagnozuje się w pierwszym roku życia, a u 25% pacjentów niedokrwistość wykrywa się przy urodzeniu. Rozpoznanie niedokrwistości Diamonda-Blackfana u starszych dzieci należy stawiać ostrożnie, po wykluczeniu nabytych form PRCA. Około 25-30% przypadków niedokrwistości Diamonda-Blackfana jest związanych z mutacją w genie białka rybosomalnego S19, której znaczenie dla erytropoezy jest nieznane. Innym locusem chromosomowym związanym z rozwojem choroby jest 8p22-p23.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Przyczyny i patogeneza

Niedokrwistość Diamonda-Blackfana jest chorobą dziedziczną o przypuszczalnie autosomalnym recesywnym typie dziedziczenia, występującą z równą częstością u chłopców i dziewcząt. Wśród mechanizmów rozwoju choroby wymienia się anomalię komórek prekursorowych erytrocytów, defekt ich mikrośrodowiska w szpiku kostnym, supresję komórkową i obecność humoralnych inhibitorów erytropoezy. Stałymi objawami choroby są zmniejszenie liczby jednostek erytrocytów w szpiku kostnym, wzrost poziomu erytropoetyn we krwi, defekt dodatkowych komórek szpiku kostnego.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Objawy niedokrwistości Diamonda-Blackfana

Objawy ograniczają się do bladości i innych objawów ciężkiej anemii. Powiększenie wątroby i śledziony nie jest charakterystyczne dla tej choroby, ale później, w wyniku tworzenia się włóknienia i/lub marskości wątroby z powodu przeciążenia żelazem i przebiegu potransfuzyjnego zapalenia wątroby typu B i C, hepatosplenomegalia staje się typowym objawem.

U pacjentów z niedokrwistością Diamonda-Blackfana występują wrodzone anomalie rozwojowe, ale ich spektrum i nasilenie znacznie różnią się od niedokrwistości Fanconiego. Charakterystyczny jest również przewlekły przebieg niedokrwistości Diamonda-Blackfana; u niektórych pacjentów obserwuje się spontaniczną remisję, częściej w okresie dojrzewania. Niedokrwistość Diamonda-Blackfana jest zespołem przedbiałaczkowym: AML rozwinęła się u co najmniej 8 pacjentów.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne niedokrwistości Diamonda-Blackfana:

• niedokrwistość normochromiczna, często makrocytarna;
• głęboka retikulocytopenia;
• szpik kostny normokomórkowy z izolowanym zmniejszeniem zawartości prekursorów erytrocytów;
• liczba granulocytów prawidłowa lub nieznacznie obniżona;
• prawidłowa lub nieznacznie podwyższona liczba płytek krwi.

Poziom hemoglobiny płodowej, choć może być podwyższony, nie jest objawem diagnostycznym. Rzadko u pacjentów z niedokrwistością Diamonda-Blackfana od pierwszych miesięcy życia zwiększa się liczba pierwotnych erytroblastów w szpiku kostnym, co może być mylone z blastami białaczkowymi, co prowadzi do błędnego rozpoznania białaczki. Z wiekiem komórkowość szpiku kostnego, określana za pomocą trepanobiopsji, może znacznie się zmniejszyć, a u niektórych pacjentów rozwija się umiarkowana trombocytopenia. Specjalistyczne badania mogą ujawnić gwałtownie zmniejszoną liczbę zaangażowanych prekursorów erytropoezy - jednostek tworzących wybuchy erytrocytów i jednostek tworzących kolonie erytrocytów. Poziom erytropoetyny u pacjentów z niedokrwistością Diamonda-Blackfana jest gwałtownie podwyższony.

Niedokrwistość Diamonda-Blackfana należy odróżnić od innych form PKCA u dzieci, przede wszystkim TED. Dokumentacja prawidłowych poziomów hemoglobiny przed klinicznym objawem niedokrwistości i samoistne ustąpienie zespołu przemawia przeciwko niedokrwistości Diamonda-Blackfana.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Leczenie niedokrwistości Diamonda-Blackfana

Jedyną skuteczną grupą leków w leczeniu niedokrwistości Diamonda-Blackfana są glikokortykosteroidy. Leczenie zwykle rozpoczyna się od prednizolonu doustnie w dawce 2 mg/kg na dobę. Reakcji retikulocytów można spodziewać się po 2 tygodniach, a następnie wzrostu poziomu hemoglobiny. Po osiągnięciu przez wartości hemoglobiny plateau dawkę prednizolonu należy stopniowo zmniejszać do minimum pozwalającego utrzymać poziom hemoglobiny powyżej 90 g/l. Często, aby utrzymać odpowiedź hematologiczną, wystarczy stosować dawki około 2,5-5 mg na dobę lub co drugi dzień. W przypadku braku reakcji na standardowe dawki prednizolonu uzasadnione jest stosowanie zwiększonych dawek - 5 mg/kg na dobę. Zwiększone dawki można stosować w terapii pulsacyjnej przez 7 dni, po czym należy zrobić 2-tygodniową przerwę. Łącznie przeprowadza się 3-4 terapie pulsacyjne. Po uzyskaniu odpowiedzi odstępy między kursami mogą zostać zwiększone lub pacjent może przejść na codzienne stosowanie glikokortykosteroidów w standardowych dawkach z późniejszym zmniejszeniem do minimalnych skutecznych dawek. Stosowanie ultrawysokich dawek metyloprednizolonu - 30-100 mg/kg, pomimo jego względnej popularności, nie udowodniło swojej wysokiej skuteczności. Ogólnie rzecz biorąc, około 70% pacjentów jest wrażliwych na stosowanie glikokortykosteroidów, ale 20% tych, którzy odpowiedzieli później, staje się na nie opornych. Co ciekawe, z pacjentów, którzy początkowo nie reagowali na glikokortykosteroidy, niektórzy reagują na kolejne próby, więc leczenie próbne glikokortykosteroidami musi być odnawiane od czasu do czasu (raz na 1-2 lata).

Leczenie pacjentów z niedokrwistością Diamonda-Blackfana czynnikami wzrostu - interleukiną-3 i erytropoetyną, pomimo dowodów laboratoryjnych, okazało się całkowicie nieskuteczne. Miejsce cyklosporyny, pomimo kilku pojedynczych doniesień o skutecznym leczeniu, w terapii pacjentów z niedokrwistością Diamonda-Blackfana jest wątpliwe. Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego można zaproponować pacjentom z rodzeństwem identycznym pod względem HLA, jeśli nie są wrażliwi na leczenie glikokortykosteroidami.

U pacjentów, u których glikokortykosteroidy są nieskuteczne lub skuteczne w dawkach powodujących nieakceptowalne długotrwałe skutki uboczne (osteoporoza, zaburzenia wzrostu, cukrzyca, zaćma, zespół Cushinga), konieczne jest zastosowanie kompetentnej transfuzji krwi i przewlekłej terapii chelatującej deferoksaminą i/lub deferypronem.

Prognoza

W piśmiennictwie dostępne są dane dotyczące obserwacji 200 dzieci chorych na niedokrwistość Diamonda-Blackfana: u 22,5% nastąpiła samoistna remisja, u 41,8% remisja zależała od kortykosteroidów, u 35,7% remisja zależała od transfuzji krwi, a 27,6% dzieci zmarło.