Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa: przyczyny, objawy, diagnoza, leczenie

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa (hemoglobinopatie) to przewlekła niedokrwistość hemolityczna występująca głównie u osób czarnoskórych w Ameryce i Afryce, spowodowana homozygotycznym dziedziczeniem HbS. Sierpowate krwinki czerwone blokują naczynia włosowate, powodując niedokrwienie narządów. Okresowo rozwijają się kryzysy, którym towarzyszy ból. Powikłania zakaźne, aplazja szpiku kostnego, powikłania płucne (ostry zespół oddechowy) mogą charakteryzować się ostrym rozwojem i zgonem. Najbardziej typowa jest normocytarna niedokrwistość hemolityczna. Diagnoza wymaga elektroforezy hemoglobiny i wykazania sierpowatego kształtu krwinek czerwonych w niebarwionej kropli krwi. Terapia kryzysowa polega na przepisywaniu środków przeciwbólowych i terapii wspomagającej. Czasami wymagana jest terapia transfuzyjna. Szczepienie przeciwko infekcjom bakteryjnym, profilaktyczne podawanie antybiotyków i intensywne leczenie powikłań zakaźnych wydłuża przeżycie pacjentów. Hydroksykarbamid zmniejsza częstość występowania kryzysów.

U homozygot (około 0,3% osób rasy negroidalnej) choroba przebiega w postaci ciężkiej niedokrwistości hemolitycznej; w postaci heterozygotycznej (od 8 do 13% osób rasy negroidalnej) niedokrwistość nie ujawnia się.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogeneza

W hemoglobinie S kwas glutaminowy w 6. pozycji łańcucha beta jest zastąpiony waliną. Rozpuszczalność odtlenionej hemoglobiny S jest znacznie niższa niż odtlenionej hemoglobiny A, co prowadzi do tworzenia półstałego żelu i sierpowatej deformacji erytrocytów w warunkach niskiego pO2 _. Zdeformowane, nieelastyczne erytrocyty przylegają do śródbłonka naczyniowego i zatykają małe tętniczki i naczynia włosowate, co prowadzi do niedokrwienia. Żylne agregaty erytrocytów predysponują do rozwoju zakrzepicy. Ponieważ sierpowate erytrocyty mają zwiększoną kruchość, uraz mechaniczny naczyń prowadzi do hemolizy. Przewlekła kompensacyjna hiperplazja szpiku kostnego powoduje deformację kości.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Objawy anemia sierpowata

Ostre zaostrzenia (kryzysy) występują okresowo, często bez wyraźnej przyczyny. W niektórych przypadkach podwyższona temperatura ciała, infekcja wirusowa, miejscowy uraz przyczyniają się do zaostrzenia choroby. Najczęstszym rodzajem zaostrzenia choroby jest kryzys bólowy spowodowany niedokrwieniem i zawałem kości, ale może on również wystąpić w śledzionie, płucach i nerkach. Kryzys aplastyczny występuje w przypadkach powolnej erytropoezy szpiku kostnego podczas ostrej infekcji (zwłaszcza wirusowej), kiedy może wystąpić ostra erytroblastopenia.

Większość objawów występuje u homozygot i wynika z anemii i niedrożności naczyń, co prowadzi do niedokrwienia tkanek i zawału. Anemia jest zwykle ciężka, ale znacznie różni się u poszczególnych pacjentów. Typowe są łagodna żółtaczka i bladość.

Pacjenci mogą być słabo rozwinięci i często mają stosunkowo krótki tułów z długimi kończynami i czaszką w kształcie wieży. Hepatosplenomegalia jest typowa u dzieci, ale ze względu na częste zawały i późniejsze zmiany włókniste (autosplenektomia) śledziona u dorosłych jest zwykle bardzo mała. Kardiomegalia i skurczowe szmery wyrzutowe są powszechne, podobnie jak kamica żółciowa i przewlekłe owrzodzenia nóg.

Kryzysy bólowe powodują silny ból w kościach rurkowych (np. piszczeli), ramionach, dłoniach, stopach (zespół ręka-stopa) i stawach. Zazwyczaj występuje krwotok śródstawowy i martwica głowy kości udowej. Silny ból brzucha może rozwinąć się z nudnościami lub bez nich, a jeśli jest spowodowany przez komórki sierpowate, zwykle towarzyszy mu ból pleców lub stawów. U dzieci niedokrwistość może się pogorszyć w wyniku ostrego zniszczenia komórek sierpowatych w śledzionie.

Ostry zespół „piersiowy” spowodowany niedrożnością naczyń mikrokrążenia jest główną przyczyną śmierci i występuje u 10% pacjentów. Zespół występuje w każdym wieku, ale jest najbardziej typowy dla dzieci. Charakteryzuje się nagłą gorączką, bólem w klatce piersiowej i pojawieniem się nacieków płucnych. Nacieki pojawiają się w dolnych płatach, w 1/3 przypadków po obu stronach i może im towarzyszyć wysięk opłucnowy. Następnie może rozwinąć się bakteryjne zapalenie płuc i szybko rozwijająca się hipoksemia. Powtarzające się epizody predysponują do rozwoju przewlekłego nadciśnienia płucnego.

Priapizm jest poważnym powikłaniem, które może powodować zaburzenia erekcji i jest częstsze u młodych mężczyzn. Może prowadzić do udarów niedokrwiennych i uszkodzeń naczyń OUN.

W formie heterozygotycznej (HbAS) nie rozwija się hemoliza, kryzysy bólowe ani powikłania zakrzepowe, z wyjątkiem możliwych stanów niedotlenienia (na przykład podczas wspinaczki górskiej). Rabdomioliza i nagła śmierć mogą rozwinąć się w okresach intensywnego wysiłku fizycznego. Typowym powikłaniem jest upośledzona zdolność koncentracji moczu (hiposthenuria). Jednostronna krwiomocz (o nieznanym pochodzeniu i zwykle z lewej nerki) może wystąpić u połowy pacjentów. Martwica brodawkowata nerek jest czasami diagnozowana, ale jest bardziej typowa dla homozygot.

Komplikacje i konsekwencje

Późne powikłania obejmują opóźnienia wzrostu i rozwoju. Istnieje również zwiększona podatność na infekcje, zwłaszcza zakażenia pneumokokowe i Salmonella (w tym zapalenie kości i szpiku Salmonella). Infekcje te są szczególnie powszechne we wczesnym dzieciństwie i mogą być śmiertelne. Inne powikłania obejmują martwicę jałową głowy kości udowej, upośledzoną funkcję koncentracji nerek, niewydolność nerek i zwłóknienie płuc.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostyka anemia sierpowata

U pacjentów z historią rodzinną, ale bez dowodów choroby, wykonuje się badanie przesiewowe za pomocą szybkiego testu probówkowego, którego wynik zależy od różnej rozpuszczalności HbS.

Pacjenci z objawami lub oznakami choroby lub jej powikłań (np. zahamowanie wzrostu, ostry niewyjaśniony ból kości, aseptyczna martwica głowy kości udowej) oraz osoby czarnoskóre z niedokrwistością normocytarną (szczególnie jeśli występuje hemoliza) wymagają badań laboratoryjnych w kierunku niedokrwistości hemolitycznej, elektroforezy hemoglobiny i badania czerwonych krwinek w kierunku sierpowatości. Liczba czerwonych krwinek wynosi zwykle około 2-3 milionów/μl z proporcjonalnym spadkiem hemoglobiny, zwykle wykrywane są normocyty (podczas gdy mikrocyty sugerują obecność a-talasemii). We krwi często wykrywane są jądrzaste czerwone krwinki, retikulocytoza > 10%. Liczba białych krwinek jest podwyższona, często z przesunięciem w lewo podczas kryzysu lub infekcji bakteryjnej. Liczba płytek krwi jest zwykle podwyższona. Stężenie bilirubiny w surowicy jest również często wyższe niż normalnie (np. 34-68 μmol/l), a mocz zawiera urobilinogen. Wysuszone barwione rozmazy mogą zawierać tylko niewielką liczbę sierpowatych krwinek czerwonych (półksiężycowatych z wydłużonymi lub spiczastymi końcami). Kryterium patognomonicznym dla wszystkich S-hemoglobinopatii jest sierpowatość w niezabarwionej kropli krwi, która jest chroniona przed wysuszeniem lub traktowana odczynnikiem konserwującym (np. metabisulfitem sodu). Sierpowatość może być również spowodowana spadkiem napięcia O2 _. Takie warunki zapewniają, że kropla krwi jest uszczelniona pod szkłem pokrywowym z żelem olejowym.

Badanie szpiku kostnego, gdy jest konieczne do diagnostyki różnicowej z innymi anemiami, wykazuje hiperplazję z przewagą normoblastów w kryzysach lub ciężkiej infekcji; można określić aplazję. OB, gdy jest mierzone w celu wykluczenia innych chorób (na przykład młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów powodującego ból rąk i stóp), jest niskie. Przypadkowym odkryciem na radiografii kości może być wykrycie poszerzonych przestrzeni diplopicznych w kościach czaszki o strukturze „promienia słonecznego”. W kościach cewkowych często wykrywa się ścieńczenie kory, nierównomierną gęstość i nowe formacje kostne w kanale rdzeniowym.

Stan homozygotyczny jest różnicowany od innych hemoglobinopatii sierpowatych poprzez wykrycie tylko HbS ze zmienną ilością HbF podczas elektroforezy. Forma heterozygotyczna jest określana poprzez wykrycie większej ilości HbA niż HbS podczas elektroforezy. HbS musi być różnicowana od innych hemoglobin o podobnym wzorze elektroforezy poprzez identyfikację patognomonicznej morfologii erytrocytów. Diagnoza jest ważna dla późniejszych badań genetycznych. Czułość diagnostyki prenatalnej można znacznie poprawić dzięki technologii PCR.

U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową w okresie zaostrzenia z bólem, gorączką i objawami infekcji należy rozważyć przełom aplastyczny, a także wykonać badanie hemoglobiny i liczby retikulocytów. U pacjentów z bólem w klatce piersiowej i trudnościami w oddychaniu należy rozważyć ostry zespół klatki piersiowej i zatorowość płucną; należy wykonać zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej i tętnicze natlenienie. Niedotlenienie lub nacieki na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej sugerują ostry zespół „klatki piersiowej” lub zapalenie płuc. Niedotlenienie bez nacieków płucnych powinno skłonić do rozważenia zatorowości płucnej. U pacjentów z gorączką, infekcją lub ostrym zespołem klatki piersiowej należy wykonać posiewy i inne odpowiednie testy diagnostyczne. Niewyjaśniony krwiomocz, nawet u pacjentów, u których nie podejrzewa się niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, należy wziąć pod uwagę w przypadku niedokrwistości sierpowatokrwinkowej.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Leczenie anemia sierpowata

Nie ma skutecznych leków na leczenie niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, a splenektomia jest również nieskuteczna. W przypadku powikłań stosuje się leczenie objawowe. Podczas kryzysów przepisuje się środki przeciwbólowe, ewentualnie opioidy. Ciągła dożylna morfina jest skuteczną i bezpieczną metodą; jednocześnie należy unikać meperydyny. Chociaż odwodnienie przyczynia się do rozwoju choroby i może spowodować kryzys, skuteczność hiperhydratacji jest również niejasna. Jednak utrzymanie prawidłowej objętości wewnątrznaczyniowej jest podstawą terapii. Podczas kryzysów ból i gorączka mogą trwać do 5 dni.

Wskazaniami do hospitalizacji są podejrzenie poważnej (w tym ogólnoustrojowej) infekcji, przełom aplastyczny, ostry zespół „piersiowy”, uporczywy ból lub konieczność transfuzji krwi. Pacjenci z podejrzeniem ciężkiej infekcji bakteryjnej lub ostrego zespołu „piersiowego” wymagają natychmiastowego podania antybiotyków o szerokim spektrum działania.

W niedokrwistości sierpowatokrwinkowej wskazana jest terapia transfuzyjna, ale w większości przypadków jej skuteczność jest niska. Jednak długotrwała terapia transfuzyjna jest stosowana w celu zapobiegania nawrotom zakrzepicy mózgowej, szczególnie u dzieci poniżej 18 roku życia. Transfuzje są również wskazane, gdy stężenie hemoglobiny wynosi mniej niż 50 g/l. Szczególne wskazania obejmują potrzebę przywrócenia objętości krwi (np. ostre odwarstwienie śledziony), kryzysy aplastyczne, zespół sercowo-płucny (np. niewydolność rzutu serca, niedotlenienie z PO2 _< 65 mmHg), przed operacją, priapizm, stany zagrażające życiu, które można poprawić, zwiększając natlenienie tkanek (np. sepsa, ciężkie infekcje, ostry zespół klatki piersiowej, udar, ostre niedokrwienie narządów). Terapia transfuzyjna jest nieskuteczna w niepowikłanych kryzysach bólowych, ale może przerwać cykl, jeśli początek kryzysu bólowego jest nieuchronny. Transfuzje mogą być wskazane w czasie ciąży.

Częściowe transfuzje zastępcze są zazwyczaj preferowane w stosunku do konwencjonalnych transfuzji, gdy wymagane są długotrwałe, wielokrotne transfuzje. Częściowe transfuzje zastępcze minimalizują gromadzenie się żelaza lub wzrost lepkości krwi. Wykonuje się je u dorosłych w następujący sposób: złuszcza się 500 ml przez pobranie krwi, wlewa się 300 ml soli fizjologicznej, złuszcza się kolejne 500 ml przez pobranie krwi, a następnie wlewa się 4 do 5 jednostek koncentratu krwinek czerwonych. Hematokryt powinien być utrzymywany na poziomie poniżej 46%, a HbS na poziomie poniżej 60%.

Długotrwałe leczenie wymaga szczepień przeciwko zakażeniom pneumokokowym, Haemophilus influenzae i meningokokowym, wczesnej diagnozy i leczenia poważnych zakażeń bakteryjnych oraz profilaktycznej antybiotykoterapii, w tym długoterminowej profilaktyki doustną penicyliną od 4. miesiąca do 6. roku życia, co zmniejsza śmiertelność, szczególnie w dzieciństwie.

Kwas foliowy 1 mg/dzień doustnie jest często przepisywany. Hydroksymocznik zwiększa poziom hemoglobiny płodowej, a tym samym zmniejsza sierpowatość, zmniejsza częstość występowania kryzysów bólowych (o 50%) i zmniejsza częstość występowania ostrego zespołu „piersiowego” i konieczności transfuzji. Dawka hydroksymocznika jest zmienna i dostosowywana w celu zwiększenia poziomu HbF. Hydroksymocznik może być skuteczniejszy w połączeniu z erytropoetyną (np. 40 000–60 000 U na tydzień).

Transplantacja komórek macierzystych może wyleczyć niewielką liczbę pacjentów, ale śmiertelność tej metody leczenia wynosi 5-10%, więc ta metoda nie znalazła szerokiego zastosowania. Terapia genowa może mieć dobre perspektywy.

Prognoza

Średnia długość życia pacjentów homozygotycznych stale przekracza 50 lat. Najczęstszymi przyczynami śmierci są ostry zespół „piersiowy”, współistniejące zakażenia, zatorowość płucna, zawały narządów wewnętrznych i niewydolność nerek.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]