Patogeneza miopatii zapalnej

Obecność nacieków zapalnych w zapaleniu skórno-mięśniowym, zapaleniu wielomięśniowym i zapaleniu mięśni z ciałami wtrętowymi wskazuje przede wszystkim na znaczenie mechanizmów autoimmunologicznych w patogenezie tych chorób. Badania antygenów HLA wykazały, że u pacjentów z zapaleniem skórno-mięśniowym i zapaleniem wielomięśniowym częściej występuje nierównowaga sprzężeń antygenu HLA-DR3 z HLA-B8. Jednak w żadnej z tych chorób nie udało się zidentyfikować antygenu, który byłby wystarczająco specyficzny, aby spełnić kryteria choroby autoimmunologicznej.

W zapaleniu skórno-mięśniowym obserwuje się ciężką angiopatię naczyń śródmięśniowych z wyraźnym naciekiem limfocytów B, a w ścianie naczyń okołomięśniowych obecne są złogi immunoglobulin i składnika dopełniacza C3. Składniki kompleksu atakującego błonę (MAC) dopełniacza C5b-9 można wykryć immunohistochemicznie za pomocą mikroskopii świetlnej i elektronowej. Obecne są również makrofagi i cytotoksyczne limfocyty T, ale w mniejszym stopniu. Dane te wskazują, że zależne od dopełniacza uszkodzenie naczyń włosowatych śródmięśniowych jest pośredniczone przez immunoglobuliny lub kompleksy immunologiczne i prawdopodobnie prowadzi do zmniejszenia gęstości naczyń włosowatych z rozwojem niedokrwienia, mikroinfarkacji i późniejszego zapalnego uszkodzenia mięśni. W zapaleniu skórno-mięśniowym (ale nie w zapaleniu wielomięśniowym) lokalne różnice w aktywności cytokin są wykrywane podczas badania ekspresji przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji 1 (STAT 1). Stężenie tego związku jest szczególnie wysokie w zanikowych włóknach mięśniowych okołowiązkowych. Ponieważ wiadomo, że interferon gamma aktywuje STAT 1 in vitro, możliwe jest, że wraz z niedokrwieniem powoduje rozwój patologicznych zmian we włóknach mięśniowych okołowiązkowych w zapaleniu skórno-mięśniowym.

W zapaleniu wielomięśniowym, w przeciwieństwie do zapalenia skórno-mięśniowego, humoralne mechanizmy odpornościowe są mniej ważne niż komórkowe, a głównym celem ataku immunologicznego jest śródmięsna, a nie omięsna. Niemartwicze włókna mięśniowe są otoczone i naciekane przez cytotoksyczne limfocyty CD8 ⁺, których oligoklonalność jest ujawniana przez typowanie receptora komórek T. Limfocyty B, limfocyty CD ⁺ i makrofagi występują rzadziej w dotkniętych obszarach śródmięśnia. Dane te wskazują, że uszkodzenie włókien mięśniowych w zapaleniu wielomięśniowym jest pośredniczone przez cytotoksyczne limfocyty CD8 ⁺, które rozpoznają peptydy antygenowe związane z cząsteczkami głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC) I na powierzchni włókna mięśniowego. Jednym z mechanizmów uszkodzenia włókien mięśniowych przez komórki cytotoksyczne jest uwolnienie mediatora perforyny. W badaniu biopsji mięśni pobranych od pacjentów z zapaleniem skórno-mięśniowym i wielomięśniowym, przy użyciu półilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), immunohistochemii i konfokalnej mikroskopii laserowej, stwierdzono, że w prawie 50% limfocytów CD8 ⁺ wektor orientacji perforyny jest skierowany w stronę włókna mięśniowego, z którym te limfocyty mają kontakt. W zapaleniu skórno-mięśniowym perforyna w cytoplazmie zapalnych komórek T była zorientowana bardziej chaotycznie. Zatem interakcja między antygenem na powierzchni włókna mięśniowego a receptorem komórek T może zainicjować wydzielanie perforyny, która powoduje uszkodzenie włókien mięśniowych w zapaleniu wielomięśniowym.

Innym możliwym mechanizmem uszkodzenia włókien mięśniowych jest aktywacja Fas, która inicjuje kaskadę zaprogramowanej śmierci komórek (apoptozy). Proces ten badano u trzech pacjentów z zapaleniem skórno-mięśniowym, pięciu pacjentów z zapaleniem wielomięśniowym, czterech pacjentów z mukowiscydozą i trzech pacjentów z dystrofią mięśniową Duchenne'a (DMD). Fas nie wykryto w mięśniach kontrolnych, ale wykryto go we włóknach mięśniowych i komórkach zapalnych we wszystkich czterech chorobach. W zapaleniu wielomięśniowym i mukowiscydozie Fas wykryto w wyższym odsetku włókien mięśniowych niż w zapaleniu skórno-mięśniowym i DMD. Jednak witamina B12, która chroni komórki przed apoptozą, została również wykryta w wyższym odsetku włókien w zapaleniu wielomięśniowym i zapaleniu mięśni z ciałami wtrętowymi. Tak więc potencjalna wrażliwość na apoptozę indukowaną przez Fas może być równoważona przez wzmocnione działanie ochronne witaminy B12. Należy zauważyć, że obecnie nie ma dowodów na to, że kaskada apoptozy rozwija się we włóknach mięśniowych lub komórkach zapalnych w zapaleniu wielomięśniowym, zapaleniu skórno-mięśniowym lub zapaleniu mięśni z ciałami wtrętowymi.

Martwica włókien mięśniowych występuje również w zapaleniu wielomięśniowym, ale jest mniej istotna niż niemartwicze uszkodzenie włókien. Makrofagi mogą dominować w obszarach martwiczych, podczas gdy limfocyty CD8+ są znacznie rzadsze. Tak więc, humoralny proces immunologiczny może również wystąpić w zapaleniu wielomięśniowym, a uszkodzenie włókien mięśniowych jest pośredniczone przez przeciwciała i prawdopodobnie dopełniacz, a nie cytotoksyczne limfocyty T.

Antygen, który wyzwala odpowiedź immunologiczną w zapaleniu wielomięśniowym, pozostaje obecnie nieznany. Sugerowano, że wirusy mogą odgrywać rolę prowokującą, ale wszystkie próby wyizolowania specyficznych antygenów wirusowych z mięśni w zapaleniu wielomięśniowym zakończyły się niepowodzeniem. Istnieją jednak sugestie, że wirusy mogą nadal brać udział w inicjowaniu reakcji autoimmunologicznej przeciwko antygenom mięśniowym u podatnych osób. Ciała inkluzyjne w zapaleniu mięśni z ciałami inkluzyjnymi zostały początkowo zidentyfikowane jako „struktury podobne do myksowirusów”, ale nie znaleziono dalszych dowodów na wirusowe pochodzenie inkluzji lub włókien w Mstrong. Jednak w zapaleniu mięśni z ciałami inkluzyjnymi, podobnie jak w zapaleniu wielomięśniowym, wirusy mogą być odpowiedzialne za inicjowanie odpowiedzi gospodarza, która prowadzi do uszkodzenia mięśni.

Za dominującą hipotezę uważa się autoimmunologiczną etiologię zapalenia mięśni z ciałami wtrętowymi, biorąc pod uwagę zapalny charakter miopatii i kliniczne podobieństwa do zapalenia wielomięśniowego. Jednakże względna oporność na terapię immunosupresyjną i nieoczekiwana obecność beta-amyloidu, sparowanych włókien krętych i hiperfosforylowanego białka tau we włóknach mięśniowych sugerują, że patogeneza zapalenia mięśni z ciałami wtrętowymi może być podobna do patogenezy choroby Alzheimera, a zmieniony metabolizm amyloidu może być kluczowym czynnikiem w patogenezie. Jednakże, chociaż zapalenie mięśni z ciałami wtrętowymi jest najczęstszą miopatią u osób starszych, połączenie choroby Alzheimera i zapalenia mięśni z ciałami wtrętowymi jest rzadkie. Ponadto w zapaleniu mięśni z ciałami wtrętowymi włókna niemartwicze naciekane przez cytotoksyczne komórki T są kilkakrotnie częstsze niż włókna z kongofilowymi złogami amyloidu. Ponadto zmiany mięśni w zapaleniu mięśni z ciałami wtrętowymi nie są całkowicie specyficzne - błoniaste pęcherzyki i nitkowate wtrącenia zostały opisane w dystrofii oczno-gardłowej. W związku z tym reakcja autoimmunologiczna nadal wydaje się bardziej prawdopodobnym czynnikiem inicjującym uszkodzenie mięśni niż specyficzne zaburzenia metabolizmu amyloidu, które są odpowiedzialne za uszkodzenie neuronów w chorobie Alzheimera.

Etiologię autoimmunologiczną potwierdza również doniesienie, że u siedmiu pacjentów z mukowiscydozą zidentyfikowano włókna nienekrotyczne, które wyrażały MHC-1 i były naciekane limfocytami CD8+. Allel DR3 zidentyfikowano u wszystkich siedmiu pacjentów. Inne badanie wykazało bardziej ograniczone wykorzystanie rodzin receptorów komórek T Va i Vb w mięśniach w porównaniu z limfocytami krwi obwodowej, co wskazuje na selektywne homing i lokalną proliferację limfocytów T w obszarach zapalnych w zapaleniu mięśni z ciałami wtrętowymi. U pacjentów z zapaleniem mięśni z ciałami wtrętowymi odnotowano również zwiększoną częstość występowania paraproteinemii (22,8%). Jednak wiele składników blaszek amyloidowych charakterystycznych dla choroby Alzheimera występuje we włóknach mięśniowych w zapaleniu mięśni z ciałami wtrętowymi, co z pewnością wymaga wyjaśnienia. Bezpośredni transfer genu białka prekursorowego beta-amyloidu do normalnych kultur włókien mięśniowych człowieka może skutkować pojawieniem się kongofilii, włókienek beta-amyloidowych dodatnich i jądrowych inkluzji tubulofilamentowych, co sugeruje, że zwiększona ekspresja amyloidu może wywołać kaskadę patologiczną. Ponadto wykazano, że większość białek, które kumulują się w mukowiscydozie (w tym beta-amyloid i tau) jest obecna w ludzkim połączeniu nerwowo-mięśniowym.

Hipotezy łączące rozwój zapalenia mięśni z ciałami wtrętowymi z procesem autoimmunologicznym i zaburzeniem metabolizmu amyloidu nie wykluczają się wzajemnie. Możliwe jest, że reakcja autoimmunologiczna inicjuje proces patologiczny, który jest następnie wzmacniany przez hiperekspresję amyloidu. Oporność większości pacjentów z zapaleniem mięśni z ciałami wtrętowymi na terapię immunosupresyjną nie wyklucza hipotezy autoimmunologicznej i można ją wyjaśnić faktem, że reakcja autoimmunologiczna wyzwala jedynie kaskadę patologiczną, w tym zaburzenie metabolizmu amyloidu, a następnie przebiega niezależnie od procesów immunologicznych. Na przykład 75% wakuolizowanych włókien mięśniowych u pacjentów z zapaleniem mięśni z ciałami wtrętowymi zawiera inkluzje, które są barwione na neuronalną i indukowalną syntazę tlenku azotu i nitrotyrozynę. Wskazuje to na możliwość zwiększonej produkcji wolnych rodników, które mogą odgrywać pewną rolę w patogenezie, ale są oporne na terapię immunosupresyjną. Stres oksydacyjny może przyczyniać się do powstawania licznych delecji w mitochondrialnym DNA występującym w zapaleniu mięśni z ciałami wtrętowymi. Nawet jeśli zakłada się, że proces patologiczny jest wyzwalany przez odpowiedź na antygen, nieznana natura antygenu aktywującego cytotoksyczne komórki T i brak jasności co do kwestii odkładania się amyloidu wskazują, że ani proces autoimmunologiczny, ani hipoteza nadmiernej ekspresji amyloidu same w sobie nie mogą zadowalająco wyjaśnić patogenezy zapalenia mięśni z ciałami wtrętowymi. Zatem hipotezy te nie mogą służyć jako podstawa racjonalnego wyboru terapii tej choroby.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]