Patogeneza przewlekłego zapalenia oskrzeli

Głównymi czynnikami patogenetycznymi przewlekłego zapalenia oskrzeli są:

1. Dysfunkcja lokalnego układu obronnego oskrzelikowo-płucnego i układu odpornościowego.
2. Strukturalna reorganizacja błony śluzowej oskrzeli.
3. Rozwój klasycznej triady patogenetycznej (hiperkrynia, dyskrynia, mukostaza) oraz uwolnienie mediatorów zapalnych i cytokin.

Dysfunkcja lokalnego układu obronnego oskrzelikowo-płucnego

W błonie śluzowej oskrzeli wyróżnia się następujące warstwy: warstwę nabłonkową, błonę podstawną, blaszkę właściwą, warstwę mięśniową i warstwę podśluzówkową (podnabłonkową). Warstwa nabłonkowa składa się z komórek rzęskowych, kubkowych, pośrednich i podstawnych; występują również komórki surowicze, komórki Clara i komórki Kulchitsky'ego.

W warstwie nabłonkowej dominują komórki rzęskowe; mają one nieregularny kształt pryzmatyczny, a na ich powierzchni znajdują się rzęski rzęskowe, wykonujące skoordynowane ruchy 16-17 razy na sekundę – w stanie wyprostowanym sztywnym w kierunku ustnym, a w stanie rozluźnionym – w kierunku przeciwnym. Rzęski przesuwają błonę śluzową pokrywającą nabłonek z prędkością około 6 mm/min, usuwając z drzewa oskrzelowego cząstki kurzu, mikroorganizmy, elementy komórkowe (funkcja oczyszczania, drenażu oskrzeli).

Komórki kubkowe występują w warstwie nabłonkowej w mniejszych ilościach niż komórki rzęskowe (1 komórka kubkowa na 5 komórek rzęskowych). Wydzielają one wydzielinę śluzową. W małych oskrzelach i oskrzelikach komórki kubkowe normalnie nie występują, ale pojawiają się w stanach patologicznych.

Komórki podstawne i pośrednie znajdują się głęboko w warstwie nabłonkowej i nie docierają do jej powierzchni. Komórki pośrednie mają wydłużony kształt, komórki podstawne mają nieregularny kształt sześcienny, są mniej zróżnicowane w porównaniu do innych komórek warstwy nabłonkowej. Fizjologiczna regeneracja warstwy nabłonkowej oskrzeli odbywa się dzięki komórkom pośrednim i podstawnym.

Komórek surowiczych jest niewiele, docierają one do wolnej powierzchni nabłonka i wytwarzają wydzielinę surowiczą.

Komórki wydzielnicze Clary znajdują się głównie w małych oskrzelach i oskrzelikach. Produkują wydzielinę, uczestniczą w tworzeniu fosfolipidów i, być może, surfaktantu. Gdy błona śluzowa oskrzeli jest podrażniona, zamieniają się w komórki kubkowe.

Komórki Kulczyckiego (komórki K) występują w całym drzewie oskrzelowym i należą do komórek neurosekrecyjnych układu APUD („wychwyt i dekarboksylacja prekursorów amin”).

Błona podstawna ma grubość 60-80 mikronów, znajduje się pod nabłonkiem i stanowi jego podstawę; komórki warstwy nabłonkowej są do niej przyczepione. Warstwa podśluzówkowa jest utworzona przez luźną tkankę łączną zawierającą kolagen, włókna sprężyste, a także gruczoły podśluzówkowe zawierające komórki surowicze i śluzowe, które wydzielają wydzieliny śluzowe i surowicze. Kanały tych gruczołów są zbierane w nabłonkowy przewód zbiorczy, który otwiera się do światła oskrzela. Objętość wydzieliny gruczołów podśluzówkowych jest 40 razy większa niż wydzielina komórek kubkowych.

Produkcja wydzieliny oskrzelowej jest regulowana przez układy przywspółczulny (cholinergiczny), współczulny (adrenergiczny) i „nieadrenergiczny, niecholinergiczny” układ nerwowy. Mediatorem układu przywspółczulnego jest acetylocholina, współczulnego - noradrenalina, adrenalina; nieadrenergicznego, niecholinergicznego (NANC) - neuropeptydy (wazoaktywny polipeptyd jelitowy, substancja P, neurokinina A). Neuroprzekaźniki (mediatory) układu NANC współistnieją w zakończeniach nerwowych włókien przywspółczulnych i współczulnych z klasycznymi mediatorami acetylocholiną i noradrenaliną.

Regulacja neurohumoralna gruczołów podśluzówkowych i w konsekwencji produkcja wydzieliny oskrzelowej odbywa się poprzez interakcję receptorów komórek śluzowych i surowiczych z neuroprzekaźnikami - mediatorami układu przywspółczulnego, współczulnego i nieadrenergicznego-niecholinergicznego.

Objętość wydzieliny oskrzelowej wzrasta głównie pod wpływem stymulacji cholinergicznej, a także pod wpływem substancji P, mediatora NANH. Substancja P stymuluje wydzielanie przez komórki kubkowe i gruczoły podśluzowe. Klirens śluzowo-rzęskowy (tj. funkcja nabłonka rzęskowego) oskrzeli jest stymulowany przez pobudzenie receptorów beta2-adrenergicznych.

Lokalny system obrony oskrzelowo-płucnej ma ogromne znaczenie w ochronie drzewa oskrzelowego przed infekcją i agresywnymi czynnikami środowiskowymi. Lokalny system obrony oskrzelowo-płucnej obejmuje aparat śluzowo-rzęskowy; układ surfaktantowy; obecność immunoglobulin, czynników dopełniacza, lizozymu, laktoferyny, fibronektyny, interferonów w treści oskrzelowej; makrofagi pęcherzykowe, inhibitory proteazy, tkankę limfatyczną związaną z oskrzelami.

Dysfunkcja aparatu rzęskowo-śluzowego

Podstawową jednostką strukturalną aparatu rzęskowo-śluzowego jest komórka nabłonka rzęskowego. Nabłonek rzęskowy pokrywa błony śluzowe górnych dróg oddechowych, zatok przynosowych, ucha środkowego, tchawicy i oskrzeli. Na powierzchni każdej komórki nabłonka rzęskowego znajduje się około 200 rzęsek.

Główną funkcją aparatu rzęskowo-śluzowego jest usuwanie ciał obcych, które wraz z wydzielinami dostały się do dróg oddechowych.

Dzięki skoordynowanemu ruchowi rzęsek, cienka warstwa wydzieliny pokrywająca błonę śluzową oskrzeli przesuwa się w kierunku proksymalnym (w stronę gardła). Skuteczna aktywność aparatu śluzowo-rzęskowego zależy nie tylko od stanu funkcjonalnego i ruchliwości rzęsek, ale także od właściwości reologicznych wydzieliny oskrzelowej. Normalnie wydzielina oskrzelowa zawiera 95% wody, pozostałe 5% to glikoproteiny śluzowe (mucyny), białka, lipidy i elektrolity. Klirens śluzowo-rzęskowy jest optymalny przy dostatecznie płynnej i elastycznej wydzielinie oskrzelowej. Przy gęstej i lepkiej wydzielinie ruch rzęsek i oczyszczanie drzewa tchawiczo-oskrzelowego są mocno utrudnione. Jednak przy nadmiernie płynnej wydzielinie transport śluzowo-rzęskowy jest również upośledzony, ponieważ nie ma wystarczającego kontaktu i przylegania wydzieliny do nabłonka rzęskowego.

Możliwe są wrodzone i nabyte wady aparatu rzęskowo-śluzowego. Wrodzone zaburzenie obserwuje się w zespole Kartagenera-Siewerta (odwrócenie trzewnego położenia + wrodzone rozstrzenie oskrzeli + rinozynopatia + niepłodność u mężczyzn z powodu niewystarczającej ruchliwości plemników + wada funkcji nabłonka rzęskowego).

W przewlekłym zapaleniu oskrzeli pod wpływem wyżej wymienionych czynników etiologicznych dochodzi do zaburzenia funkcji nabłonka rzęskowego (transportu śluzowo-rzęskowego), jego dystrofii i obumierania, co z kolei przyczynia się do kolonizacji drzewa oskrzelowego drobnoustrojami i utrzymywania się procesu zapalnego.

Do zaburzeń transportu śluzowo-rzęskowego przyczynia się również niedostateczna produkcja testosteronu przez jądra u mężczyzn (testosteron stymuluje czynność nabłonka rzęskowego), co często obserwuje się w przewlekłym zapaleniu oskrzeli pod wpływem długotrwałego palenia tytoniu i nadużywania alkoholu.

[ 1 ], [ 2 ]

Dysfunkcja układu surfaktantu płucnego

Surfaktant to kompleks lipidowo-białkowy, który pokrywa pęcherzyki płucne warstwą i ma właściwość zmniejszania ich napięcia powierzchniowego.

Układ surfaktantowy płuc obejmuje następujące składniki:

• sam surfaktant jest powierzchniowo czynną powłoką w postaci jednowarstwowej monomolekularnej błony; lokalizuje się w pęcherzykach płucnych, przewodach pęcherzykowych i oskrzelikach oddechowych I-III rzędu;
• hipofaza (podstawowa warstwa hydrofilowa) – środowisko ciekłe znajdujące się pod dojrzałym surfaktantem; wypełnia nierówności samego surfaktantu i zawiera zapas dojrzałego surfaktantu, ciała osmofilowe i ich fragmenty (produkty wydzielnicze pęcherzyków płucnych typu II) oraz makrofagi.

Surfaktant składa się w 90% z lipidów; 85% z nich to fosfolipidy. Głównym składnikiem surfaktantu są zatem fosfolipidy, z których lecytyna ma największą aktywność powierzchniową.

Oprócz fosfolipidów surfaktant zawiera apoproteiny, które odgrywają ważną rolę w stabilizacji filmu fosfolipidowego, a także glikoproteiny.

Synteza surfaktantu płucnego jest przeprowadzana przez alweocyty typu II, które znajdują się w przegrodach międzypęcherzykowych. Alweocyty typu II stanowią 60% wszystkich komórek nabłonka pęcherzykowego. Istnieją również dowody na udział komórek Clara w syntezie surfaktantu.

Okres półtrwania surfaktantu nie przekracza 2 dni, odnawianie surfaktantu następuje szybko. Znane są następujące ścieżki wydalania surfaktantu:

• fagocytoza i trawienie surfaktantu przez makrofagi pęcherzykowe;
• usunięcie z pęcherzyków płucnych przez drogi oddechowe;
• endocytoza surfaktantu przez komórki pęcherzykowe typu I;
• redukcja zawartości surfaktantów pod wpływem lokalnie produkowanych enzymów.

Główne funkcje surfaktantów to:

• zmniejszanie napięcia powierzchniowego pęcherzyków płucnych podczas wydechu, co zapobiega sklejaniu się ścian pęcherzyków i zapadaniu się płuc podczas wydechu. Dzięki surfaktantowi układ plastra miodu pęcherzyków pozostaje otwarty podczas głębokiego wydechu.
• zapobiega zapadaniu się małych oskrzeli podczas wydechu, redukując tworzenie się skupisk śluzu;
• stworzenie optymalnych warunków do transportu śluzu poprzez zapewnienie odpowiedniej przyczepności wydzieliny do ściany oskrzeli;
• działanie antyoksydacyjne, ochrona ściany pęcherzyków płucnych przed szkodliwym działaniem związków nadtlenkowych;
• udział w ruchu i usuwaniu cząstek bakteryjnych i niebakteryjnych, które przeszły przez barierę śluzowo-rzęskową, co uzupełnia funkcję aparatu śluzowo-rzęskowego; ruch surfaktantu z obszaru o niskim napięciu powierzchniowym do obszaru o wysokim napięciu powierzchniowym pomaga w usuwaniu cząstek z obszarów drzewa oskrzelowego, w których brakuje aparatu rzęskowego;
• aktywacja funkcji bakteriobójczej makrofagów pęcherzykowych;
• udział w absorpcji tlenu i regulowaniu jego przepływu do krwi.

Produkcja surfaktantów jest regulowana przez szereg czynników:

• pobudzenie układu współczulnego i odpowiednio receptorów beta-adrenergicznych (znajdują się one na alweocytach typu II), co prowadzi do zwiększenia syntezy surfaktantu;
• zwiększona aktywność układu przywspółczulnego (jego neuroprzekaźnik, acetylocholina, stymuluje syntezę surfaktantu);
• glikokortykoidy, estrogeny, hormony tarczycy (przyspieszają syntezę surfaktantu).

W przewlekłym zapaleniu oskrzeli produkcja surfaktantów jest zaburzona pod wpływem czynników etiologicznych. Dym tytoniowy i szkodliwe zanieczyszczenia (kwarc, pył azbestowy itp.) wdychane powietrze odgrywają szczególnie wyraźną negatywną rolę w tym względzie.

Zmniejszona synteza surfaktantu w przewlekłym zapaleniu oskrzeli prowadzi do:

• zwiększenie lepkości plwociny i zaburzenie transportu treści oskrzelowej;
• zaburzenie transportu pozarzęskowego;
• zapadnięcie się pęcherzyków płucnych i niedrożność małych oskrzeli i oskrzelików;
• kolonizacja drobnoustrojów w drzewie oskrzelowym i zaostrzenie procesu infekcyjno-zapalnego w oskrzelach.

Naruszenie zawartości czynników ochronnych humoralnych w treści oskrzeli

Niedobór immunoglobuliny A

Treść oskrzeli zawiera immunoglobuliny IgG, IgM, IgA w różnych ilościach. Główną rolę w ochronie drzewa tchawiczo-oskrzelowego przed zakażeniem pełni IgA, której zawartość w wydzielinie oskrzelowej jest wyższa niż w surowicy krwi. IgA w oskrzelach wydzielana jest przez komórki tkanki limfoidalnej związanej z oskrzelami, w szczególności przez komórki plazmatyczne warstwy podśluzówkowej oskrzeli (wydzielnicza IgA). Produkcja IgA w drogach oddechowych wynosi 25 mg/kg/dobę. Ponadto wydzielina oskrzelowa zawiera niewielką ilość IgA, która trafia tu z krwi przez przesiąkanie.

IgA pełni następujące funkcje w układzie oskrzelowo-płucnym:

• działa przeciwwirusowo i przeciwdrobnoustrojowo, zapobiega namnażaniu się wirusów, zmniejsza zdolność drobnoustrojów do przylegania do błony śluzowej oskrzeli;
• uczestniczy w aktywacji dopełniacza poprzez drogę alternatywną, co sprzyja lizie mikroorganizmów;
• wzmacnia działanie antybakteryjne lizozymu i laktoferyny;
• hamuje cytotoksyczność komórkową zależną od IR i przeciwciał;
• ma właściwość łączenia się z antygenami tkankowymi i obcymi białkami, eliminując je z krążenia i zapobiegając w ten sposób tworzeniu się autoprzeciwciał.

IgA wykazuje swoje właściwości ochronne głównie w proksymalnych częściach dróg oddechowych. W dystalnych częściach oskrzeli najważniejszą rolę w ochronie przeciwdrobnoustrojowej odgrywa IgG, która przedostaje się do wydzieliny oskrzelowej poprzez transudację z surowicy krwi.

Wydzieliny oskrzelowe zawierają również niewielką ilość IgM, która jest syntetyzowana lokalnie.

W przewlekłym zapaleniu oskrzeli zawartość immunoglobulin, głównie IgA, w wydzielinie oskrzelowej ulega znacznemu obniżeniu, co zaburza ochronę przeciwzakaźną, sprzyja rozwojowi reakcji cytotoksycznych z uszkodzeniem oskrzeli i postępowi przewlekłego zapalenia oskrzeli.

[ 3 ], [ 4 ]

Niedobór składnika dopełniacza

Układ dopełniacza to układ białek surowicy krwi składający się z 9 składników (14 białek), które po aktywacji są zdolne do niszczenia substancji obcych, przede wszystkim czynników zakaźnych.

Istnieją dwie ścieżki aktywacji dopełniacza: klasyczna i alternatywna (properdyna).

Kompleksy immunologiczne, które najczęściej obejmują IgM, IgG i białko C-reaktywne, uczestniczą w aktywacji dopełniacza poprzez klasyczną ścieżkę. Kompleksy immunologiczne obejmujące immunoglobuliny A, D i E nie aktywują układu dopełniacza.

W klasycznej drodze aktywacji dopełniacza składniki C1q, C1r, C1g są początkowo sekwencyjnie aktywowane przy udziale jonów Ca2+, co prowadzi do powstania aktywnej formy C1. Składnik (aktywna forma) ma aktywność proteolityczną. Pod jego wpływem powstaje aktywny kompleks C3 (otoczka) ze składników C2 i C4, a następnie przy jego udziale powstaje tzw. „blok atakujący błonę” (aktywne składniki C5-C6-C7-C8-C9). Białko to jest kanałem transbłonowym przepuszczalnym dla elektrolitów i wody. Ze względu na wyższe ciśnienie osmotyczne koloidu w komórce drobnoustroju zaczynają do niej wnikać Na ⁺ i woda, w wyniku czego komórka pęcznieje i ulega lizie.

Alternatywna droga aktywacji dopełniacza nie wymaga udziału wczesnych składników dopełniacza C1, C2, C4. Polisacharydy bakteryjne, endotoksyny i inne czynniki mogą być aktywatorami alternatywnej drogi. Składnik C3 jest dzielony na C3a i C3b. Ten ostatni, w połączeniu z properdyną, promuje powstawanie „bloku atakującego błonę” C5-C9, a następnie następuje cytoliza obcego czynnika (jak w przypadku aktywacji przez klasyczną drogę).

W treści oskrzeli większość czynników dopełniacza występuje w niewielkich ilościach, jednak ich rola ochronna oskrzeli jest bardzo ważna.

Układ dopełniacza wydzieliny oskrzelowej ma następujące znaczenie:

• bierze udział w reakcjach zapalnych i immunologicznych w tkance płucnej;
• chroni oskrzela i tkankę płucną przed infekcjami i innymi obcymi czynnikami poprzez aktywację dopełniacza poprzez alternatywną drogę;
• uczestniczy w procesie fagocytozy drobnoustrojów (chemotaksji, fagocytozy);
• aktywuje oczyszczanie śluzowo-rzęskowe;
• wpływa na wydzielanie glikoprotein śluzu w oskrzelach (poprzez składnik C3a).

Większość efektów biologicznych układu dopełniacza jest realizowana dzięki obecności receptorów dla składników. Receptory dla składnika C3a są obecne na powierzchni neutrofili, monocytów, eozynofilów, trombocytów i makrofagów pęcherzykowych.

W przewlekłym zapaleniu oskrzeli dochodzi do zaburzenia syntezy składników dopełniacza, co ma duże znaczenie dla rozwoju procesu infekcyjno-zapalnego w oskrzelach.

Zmniejszona zawartość lizozymu w wydzielinie oskrzelowej

Lizozym (muramidaza) jest substancją bakteriobójczą zawartą w wydzielinach oskrzelowych, wytwarzaną przez monocyty, neutrofile, makrofagi pęcherzykowe i komórki surowicze gruczołów oskrzelowych. Płuca są najbogatsze w lizozym. Lizozym odgrywa następującą rolę w wydzielinach oskrzelowych:

• zapewnia ochronę układu oskrzelowo-płucnego przed zakażeniami;
• wpływa na właściwości reologiczne plwociny (lizozym in vitro wchodzi w interakcję z kwaśnymi glikoproteinami śluzu, wytrąca mucynę, co pogarsza reologię plwociny i transport śluzowo-rzęskowy).

W przewlekłym zapaleniu oskrzeli dochodzi do znacznego zmniejszenia produkcji lizozymu i jego zawartości w wydzielinie oskrzelowej i tkance płucnej, co sprzyja rozwojowi procesu zakaźnego i zapalnego w oskrzelach.

Zmniejszona zawartość laktoferryny w wydzielinie oskrzelowej

Laktoferryna jest glikoproteiną zawierającą żelazo, wytwarzaną przez komórki gruczołowe i obecną w niemal wszystkich wydzielinach ciała, które przemywają błony śluzowe. W oskrzelach laktoferryna jest wytwarzana przez komórki surowicze gruczołów oskrzelowych.

Laktoferryna ma działanie bakteriobójcze i bakteriostatyczne. W przewlekłym zapaleniu oskrzeli produkcja laktoferryny i jej zawartość w wydzielinach oskrzelowych są znacznie zmniejszone, co pomaga utrzymać proces zakaźny i zapalny w układzie oskrzelowo-płucnym.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Zmniejszenie zawartości fibroniektyny w wydzielinach oskrzelowych

Fibronektyna jest glikoproteiną wielkocząsteczkową (masa cząsteczkowa 440 000 daltonów), występującą w postaci nierozpuszczalnej w tkance łącznej i na powierzchni błon niektórych komórek, a w postaci rozpuszczalnej - w różnych płynach pozakomórkowych. Fibronektyna jest produkowana przez fibroblasty, makrofagi pęcherzykowe, monocyty i komórki śródbłonka, występuje we krwi, płynie mózgowo-rdzeniowym, moczu, wydzielinach oskrzelowych, na błonach monocytów, makrofagów, fibroblastów, płytek krwi, hepatocytów. Fibronektyna wiąże się z kolagenem, fibrynogenem, fibroblastami. Główną rolą fibronektyny jest udział w interakcjach międzykomórkowych:

• wspomaga przyleganie monocytów do powierzchni komórek, przyciąga monocyty do miejsca stanu zapalnego;
• uczestniczy w eliminacji bakterii, zniszczonych komórek, fibryny;
• przygotowuje cząsteczki bakteryjne i niebakteryjne do fagocytozy.

W przewlekłym zapaleniu oskrzeli dochodzi do zmniejszenia zawartości fibroniektyny w treści oskrzelowej, co może przyczynić się do rozwoju przewlekłego procesu zapalnego w oskrzelach.

Naruszenie zawartości interferonu w treści oskrzelowej

Interferony to grupa niskocząsteczkowych peptydów o działaniu przeciwwirusowym, przeciwnowotworowym i immunoregulacyjnym.

Istnieją interferony alfa, beta i gamma. Interferon alfa ma głównie działanie przeciwwirusowe i antyproliferacyjne i jest produkowany przez limfocyty B, limfocyty O i makrofagi.

Beta-interferon charakteryzuje się działaniem przeciwwirusowym i jest wytwarzany przez fibroblasty i makrofagi.

Interferon gamma jest uniwersalnym endogennym immunomodulatorem. Jest wytwarzany przez limfocyty T i limfocyty NK. Pod wpływem interferonu gamma następuje zwiększenie wiązania antygenu przez komórki, ekspresji antygenów HLA, lizy komórek docelowych, produkcji immunoglobulin, aktywności fagocytarnej makrofagów, zahamowanie wzrostu komórek nowotworowych i zahamowanie wewnątrzkomórkowej reprodukcji bakterii.

Zawartość interferonów w wydzielinie oskrzelowej podczas przewlekłego zapalenia oskrzeli ulega znacznemu obniżeniu, co sprzyja rozwojowi i podtrzymywaniu procesu infekcyjno-zapalnego w oskrzelach.

Naruszenie stosunku proteaz do ich inhibitorów

Inhibitory proteazy obejmują alfa1-antytrypsynę i alfa2-makroglobulinę. Są one produkowane przez neutrofile, makrofagi pęcherzykowe i wątrobę. Zazwyczaj istnieje pewna równowaga między proteazami wydzielanymi przez oskrzela a ochroną antyproteazową.

W rzadkich przypadkach przewlekłe nieobturacyjne zapalenie oskrzeli może obejmować genetycznie uwarunkowany spadek aktywności antyproteazowej, który przyczynia się do uszkodzenia układu oskrzelowo-płucnego przez proteazy. Mechanizm ten ma znacznie większe znaczenie w rozwoju rozedmy płuc.

Dysfunkcja makrofagów pęcherzykowych

Makrofagi pęcherzykowe pełnią następujące funkcje:

• fagocytować cząstki bakteryjne i obce cząstki niebakteryjne;
• brać udział w reakcjach zapalnych i immunologicznych;
• wydzielają składniki dopełniacza;
• wydzielają interferon;
• aktywuje działanie antyproteolityczne alfa2-makroglobuliny;
• wytwarzać lizozym;
• produkują fibroniektynę i czynniki chemotaktyczne.

W przewlekłym zapaleniu oskrzeli stwierdzono znaczny spadek funkcji makrofagów pęcherzykowych, co odgrywa znaczącą rolę w rozwoju procesu zakaźnego i zapalnego w oskrzelach.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dysfunkcja układu odpornościowego miejscowego (oskrzelowo-płucnego) i ogólnego

W różnych częściach układu oskrzelowo-płucnego występują skupiska tkanki limfoidalnej - tkanka limfoidalna związana z oskrzelami. Jest to źródło powstawania limfocytów B i T. W tkance limfoidalnej związanej z oskrzelami znajdują się limfocyty T (73%), limfocyty B (7%), limfocyty O (20%) i wiele komórek NK.

W przewlekłym zapaleniu oskrzeli funkcja supresorów T i NK zarówno w lokalnym układzie oskrzelowo-płucnym, jak i ogólnie, może być znacznie zmniejszona, co przyczynia się do rozwoju reakcji autoimmunologicznych, zaburzenia funkcji układu przeciwdrobnoustrojowego i przeciwnowotworowego. W niektórych przypadkach funkcja limfocytów T pomocniczych jest zmniejszona, a tworzenie ochronnego IgA jest zaburzone. Wspomniane powyżej zaburzenia w układzie odpornościowym oskrzelowo-płucnym mają duże znaczenie patogenetyczne w przewlekłym zapaleniu oskrzeli.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Reorganizacja strukturalna błony śluzowej oskrzeli

Strukturalna reorganizacja błony śluzowej oskrzeli jest najważniejszym czynnikiem patogenezy przewlekłego zapalenia oskrzeli. Śluz produkowany jest przez gruczoły oskrzelowe w warstwie podśluzówkowej tchawicy i oskrzeli do oskrzelików (tj. w drogach oddechowych, które mają warstwę tkanki chrzęstnej), a także przez komórki kubkowe nabłonka dróg oddechowych, których liczba zmniejsza się wraz ze zmniejszaniem się kalibru dróg oddechowych. Strukturalna reorganizacja błony śluzowej oskrzeli w przewlekłym zapaleniu oskrzeli polega na znacznym wzroście liczby i aktywności komórek kubkowych oraz przeroście gruczołów oskrzelowych. Prowadzi to do nadmiernej ilości śluzu i pogorszenia właściwości reologicznych plwociny i przyczynia się do rozwoju mukostazy.

Rozwój klasycznej triady patogenetycznej i uwolnienie mediatorów zapalnych i cytokin

Niezbędnym czynnikiem w patogenezie przewlekłego zapalenia oskrzeli jest rozwój klasycznej triady patogenetycznej, na którą składają się: wzrost produkcji śluzu (hiperkrynia), jakościowa zmiana śluzu oskrzelowego (staje się on lepki, gęsty - dyskrynia) oraz zastój śluzu (mucostasis).

Hiperkrynia (hipersekrecja śluzu) jest związana z aktywacją komórek wydzielniczych, co może skutkować zwiększeniem rozmiaru (hipertrofia) i liczby tych komórek (hiperplazja). Aktywacja komórek wydzielniczych jest spowodowana przez:

• wzmożona aktywność układu przywspółczulnego (cholinergicznego), współczulnego (alfa- lub beta-adrenergicznego) lub nie-adrenergicznego układu nerwowego;
• uwalnianie mediatorów zapalnych – histaminy, pochodnych kwasu arachidonowego, cytokin.

Histamina uwalniana jest przede wszystkim z komórek tucznych, które w dużych ilościach znajdują się w podśluzówce w pobliżu gruczołów wydzielniczych oraz w błonie podstawnej w pobliżu komórek kubkowych. Pod wpływem histaminy pobudzane są receptory H1 i H2 komórek wydzielniczych. Pobudzenie receptorów H1 zwiększa wydzielanie glikoprotein śluzu. Pobudzenie receptorów H2 prowadzi do zwiększenia napływu sodu i chloru do światła dróg oddechowych, czemu towarzyszy wzrost napływu wody, a w konsekwencji zwiększenie objętości wydzieliny.

Pochodne kwasu arachidonowego - prostaglandyny (PgA2, PgD2, PgF2a), leukotrieny (LTC4, LTD4) stymulują wydzielanie śluzu i zwiększają zawartość glikoprotein w nim zawartych. Spośród pochodnych kwasu arachidonowego leukotrieny są najsilniejszymi środkami pobudzającymi wydzielanie.

Ustalono, że wśród cytokin czynnik martwicy nowotworu wywiera pobudzające działanie na wydzielanie gruczołów oskrzelowych.

Uwolnienie mediatorów zapalnych następuje z następujących powodów:

• reakcja zapalna powoduje napływ komórek efektorowych zapalenia (komórek tucznych, monocytów, makrofagów, neutrofili, eozynofili) do tkanek podnabłonkowych, które w przypadku aktywności uwalniają mediatory zapalenia – histaminę, pochodne kwasu arachidonowego, czynnik aktywujący płytki krwi, czynnik martwicy nowotworu itp.);
• same komórki nabłonkowe są zdolne do uwalniania mediatorów zapalnych w odpowiedzi na wpływy zewnętrzne;
• Wysięk osocza zwiększa napływ komórek efektorowych stanu zapalnego.

Duże znaczenie w rozwoju przewlekłego zapalenia oskrzeli ma nadprodukcja enzymów proteolitycznych przez neutrofile – elastazy neutrofilowej itp.

Nadmierna ilość śluzu, naruszenie jego właściwości reologicznych (nadmierna lepkość) w warunkach zmniejszonej funkcji nabłonka rzęskowego (niewydolność rzęskowa) prowadzi do gwałtownego spowolnienia ewakuacji śluzu, a nawet zablokowania oskrzelików. Funkcja drenażowa drzewa oskrzelowego jest w ten sposób mocno upośledzona, podczas gdy na tle tłumienia lokalnego układu obronnego oskrzelikowo-płucnego powstają warunki do rozwoju infekcji oskrzelowej, szybkość rozmnażania się drobnoustrojów zaczyna przewyższać szybkość ich eliminacji. Następnie, wraz z istnieniem triady patogenetycznej (hiperkrynia, dyskrynia, mukostaza) i dalszym tłumieniem lokalnego układu obronnego, infekcja w drzewie oskrzelowym jest stale obecna i powoduje uszkodzenie struktur oskrzeli. Penetrując głębokie warstwy ściany oskrzeli, wywołuje zapalenie oskrzeli, zapalenie okołooskrzelowe z następowym powstaniem zapalenia oskrzeli zniekształcającego i rozstrzenia oskrzeli.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Patomorfologia

W przewlekłym zapaleniu oskrzeli obserwuje się przerost i hiperplazję gruczołów tchawiczo-oskrzelowych oraz wzrost liczby komórek kubkowych. Obserwuje się spadek liczby komórek rzęskowych i metaplazję komórek płaskonabłonkowych nabłonka. Grubość ściany oskrzeli zwiększa się 1,5-2 razy z powodu przerostu gruczołów oskrzelowych, rozszerzenia naczyń krwionośnych, obrzęku błony śluzowej i warstwy podśluzowej, nacieków komórkowych i obszarów stwardnienia. W przypadku zaostrzenia przewlekłego zapalenia oskrzeli obserwuje się nacieki leukocytów neutrofilowych, komórek limfoidalnych i plazmatycznych.

W przewlekłym obturacyjnym zapaleniu oskrzeli najwyraźniejsze objawy niedrożności występują w małych oskrzelach i oskrzelikach: obliteracja i zwężenie z powodu wyraźnego obrzęku zapalnego, proliferacji i włóknienia komórek, zmiany bliznowaciejące; możliwe jest tworzenie się oskrzelikoektazji z dystalną obliteracją.