Prowadzenie badań klinicznych w chorobie zwyrodnieniowej stawów: OMERACT III

Różne organizacje reumatologiczne i niereumatologiczne (np. EULAR, FDA, SADOA, ORS) opublikowały wytyczne dotyczące projektowania badań nad chorobą zwyrodnieniową stawów. Obecnie najczęściej stosowanymi wytycznymi są Outcome Measures in Arthritis Clinical Trials (OMERAC III) i wytyczne Osteoarthritis Research Society (ORS) dotyczące projektowania i przeprowadzania badań klinicznych nad chorobą zwyrodnieniową stawów.

Zalecenia dotyczące projektowania badań klinicznych w chorobie zwyrodnieniowej stawów (według Bellamy N., 1995)

Zalecenia	Wskaźnik
EULAR1	Wskaźnik ciężkości choroby zwyrodnieniowej stawów kolanowych i biodrowych (Lekena) Ogólna ocena stanu pacjenta przez badacza Ból według CIEBIE Ogólna ocena stanu pacjenta przez samego pacjenta Czas pokonania określonej odległości (w przypadku choroby zwyrodnieniowej stawów – czas pokonania jednego biegu schodów)
FDA 2	Obrzęk Zaczerwienienie skóry nad stawem Ból przy palpacji Ból w spoczynku lub podczas ruchu Zakres ruchu Czas potrzebny na przejście określonej odległości lub wejście po schodach Ocena stanu pacjenta przez badacza w dniu wizyty Ocena stanu pacjenta w dniu wizyty
SADOA3	TWÓJ Indeks funkcjonalny (W0MAC lub Lequesne) Indeks Doyle'a Zmniejszona ruchomość stawów Czas potrzebny na przejście określonej odległości lub wejście po schodach Spożywanie leków przeciwbólowych i/lub NLPZ Liczba zaostrzeń w danym okresie czasu (szczególnie obecność wysięku w stawie kolanowym) Całościowa ocena skuteczności leczenia przez pacjentów Całościowa ocena skuteczności leczenia dokonana przez badacza Jakość życia

Uwaga. ¹ EULAR - Europejska Liga do Walki z Reumatyzmem. ² FDA - Agencja Żywności i Leków. ³ SADOA - Lek o powolnym działaniu na chorobę zwyrodnieniową stawów.

Głównym rezultatem pierwszej konferencji OMERACT (OMERACT I), która odbyła się w 1992 r., było opracowanie zaleceń dotyczących przeprowadzania badań klinicznych w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Zalecenia te stały się podstawą kryteriów poprawy reumatoidalnego zapalenia stawów, które pojawiły się później. Podczas kolejnej konferencji, OMERACT II, rozważano kwestie pomiaru toksyczności leków stosowanych w leczeniu chorób reumatycznych, oceny jakości życia pacjentów z profilem reumatycznym oraz zagadnienia farmakoekonomiki. Trzecia konferencja OMERACT (1996 r.) zaowocowała opracowaniem zaleceń dotyczących przeprowadzania badań klinicznych w chorobie zwyrodnieniowej stawów i osteoporozie.

Z powyższego jasno wynika, że ruch OMERACT rozszerzył się poza badanie reumatoidalnego zapalenia stawów, co pierwotnie odzwierciedlała jego nazwa. Dlatego zaproponowano zmianę nazwy na OMR (Outcome Measures in Rheumatology), a po uwzględnieniu osteoporozy – na OMMSCT (Outcome Measures in Musculoskeletal Clinical Trials). Głównie ze względu na melodyjność pierwszego skrótu, zdecydowano się zachować nazwę OMERACT.

Jeszcze przed konferencją uczestnicy zostali poproszeni o wypełnienie kwestionariuszy w celu określenia parametrów, które potencjalnie mogłyby służyć jako kryteria wydajności w badaniach klinicznych osteoartrozy. Następnie zaproponowano kolejny kwestionariusz, w którym uczestnicy zostali poproszeni o uszeregowanie parametrów według ważności w zależności od lokalizacji osteoartrozy (kolana, biodra, stawy rąk i uogólniona osteoartroza), klasy badanych leków (objawowych lub modyfikujących strukturę chrząstki) i klasy parametrów (klinicznych, instrumentalnych i biologicznych markerów). Drugie zadanie okazało się trudne, ponieważ do sekretariatu konferencji zwrócono tylko 15 wypełnionych kwestionariuszy.

Już podczas konferencji OMERACT III uczestnicy konferencji musieli zaproponować listę wskaźników, które należy uwzględnić w:

• główna lista kryteriów skuteczności (obowiązkowa w przypadku badań klinicznych fazy III u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych, biodrowych i rąk);
• dodatkowa lista kryteriów oceny (czyli takich, które mogą zostać w przyszłości uwzględnione w liście głównej);
• lista kryteriów, które nie zostaną uwzględnione ani w kryteriach głównych, ani w kryteriach dodatkowych.

Po ogłoszeniu wyników głosowania wyłoniło się kilka ważnych kwestii, którymi należało się zająć:

1. Czy uogólniona choroba zwyrodnieniowa stawów stanowi odrębny przedmiot badań klinicznych od innych postaci tej choroby? (Postanowienie - uogólniona choroba zwyrodnieniowa stawów nie będzie w przyszłości brana pod uwagę jako przedmiot badań klinicznych).
2. Czy moment rozpoczęcia działania badanego leku determinuje potrzebę stosowania różnych kryteriów skuteczności? (Rozwiązanie – moment rozpoczęcia działania determinuje, kiedy należy przeprowadzić badanie, a nie co należy badać.)
3. Czy badania skuteczności „prostych” leków przeciwbólowych i NLPZ wymagają różnych kryteriów? (Rozwiązanie – grupy kryteriów są takie same, ale metody ich określania mogą się różnić).
4. Czy kryteria skuteczności powinny być różne dla leków modyfikujących objawy i leków modyfikujących strukturę leku? (Rozwiązanie – grupy wskaźników zawarte na liście podstawowej powinny być takie same).
5. Oczekuje się, że w przyszłości markery biologiczne staną się ważną częścią protokołu badań klinicznych nad chorobą zwyrodnieniową stawów, jednakże w chwili obecnej nie ma wystarczających przekonujących danych na temat znaczenia markerów biologicznych w ocenie skuteczności leczenia u pacjentów, a także ich wartości prognostycznej w przypadku choroby zwyrodnieniowej stawów.
6. Uznano, że żadna z istniejących metod oceny jakości życia nie wykazała przewagi nad innymi. Zwrócono uwagę na znaczenie oceny jakości życia w prowadzeniu badań klinicznych w chorobie zwyrodnieniowej stawów. (Postanowienie - nie uwzględniać oceny jakości życia w głównym wykazie kryteriów skuteczności, ale zalecać jej stosowanie w prowadzeniu badań fazy III trwających co najmniej 6 miesięcy; w ciągu najbliższych 3-5 lat określić rolę wskaźnika jakości życia w prowadzeniu badań klinicznych).
7. Zaznaczono, że nie można wykluczyć, iż w przyszłości przy badaniu skuteczności nowo tworzonych leków będzie się stosować kryteria, które nie zostały ujęte na listach głównych i dodatkowych.
8. Czy objaw sztywności powinien zostać uwzględniony na którejkolwiek liście kryteriów oceny sprawności; czy ból i sztywność należą do tej samej grupy wskaźników; czy pacjenci z chorobą zwyrodnieniową stawów rozumieją pojęcie sztywności; w jakim stopniu istniejące metody są w stanie ocenić sztywność? (Rozwiązanie – do oceny sztywności u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego lub biodrowego należy stosować indeks WOMAC lub Lequesne'a).
9. Poruszono kwestię informacyjności wskaźnika „ogólnej oceny lekarza” w badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (podobny problem poruszano podczas konferencji OMERACT I w odniesieniu do reumatoidalnego zapalenia stawów); pomimo że tylko 52% uczestników konferencji opowiedziało się za włączeniem go do podstawowej listy kryteriów skuteczności, wskaźnik ten nie został wykluczony.

Preferencje uczestników badania OMERACT III dotyczące kryteriów skuteczności badań klinicznych fazy III u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych, chorobą zwyrodnieniową stawów biodrowych i chorobą zwyrodnieniową stawów dłoni (według Bellamy N. i in., 1997)

Wskaźnik	Liczba osób, które głosowały „za” włączeniem, %		Liczba osób, które głosowały „przeciwko” umieszczeniu na obu listach, %	Łączna liczba wyborców
	Do listy głównej	Do listy dodatkowej
Ból	100	0	0	75
Funkcja fizyczna	97	1	1	76
Wyobrażanie sobie*	92	7	1	76
Całościowa ocena dokonana przez pacjenta	91	1	1	75
Całościowa ocena lekarza	52	21	27	73
Jakość życia	36	58	6	69
Sztywność poranna	14	61	25	72
Inny**	13	69	19	16
Zapalenie	8	70	22	74

Uwagi: „standardowa radiografia; po wykazaniu zalet w porównaniu z radiografią – inne metody (MRI, USG itp.). „Na przykład ból przy palpacji, ruchy czynne i bierne; liczba zaostrzeń, markery biologiczne.

Podczas kompilacji listy kryteriów postanowiono uwzględnić nie same wskaźniki, ale ich grupy, pozostawiając badaczowi ostateczny wybór metody oceny. Ponad 90% uczestników konferencji OMERACT III opowiedziało się za uwzględnieniem następujących wskaźników (lub ich grup) na głównej liście:

• ból,
• funkcja fizyczna,
• ogólna ocena pacjenta,
• metody wizualizacyjne (do badań trwających 1 rok lub dłużej, jako kryterium skuteczności i bezpieczeństwa leków
  modyfikujących strukturę chrząstki).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]