Przełyk Barretta - przyczyny

W ostatnich latach częstość występowania przełyku Barretta wzrosła, ze względu na wzrost liczby pacjentów i szersze zastosowanie ezofagoskopii w badaniu z biopsjami celowanymi i badaniem histologicznym materiału biopsyjnego. Płeć męska, długotrwała choroba refluksowa przełyku (GERD), duże rozmiary przepukliny otworu przełykowego przepony są często uważane za czynniki ryzyka rozwoju przełyku Barretta, a także często wiążą się z wysokim stopniem dysplazji. Przełyk Barretta może pojawić się u pacjentów w wieku od 20 do 80 lat, przy czym najczęściej występuje między 47 a 66 rokiem życia, a u osób cierpiących na GERD - od roku do 26 roku życia. Zauważono również, że przełyk Barretta występuje częściej u mężczyzn. Według niektórych danych przełyk Barretta rozwija się w 20-80% przypadków u pacjentów z GERD z refluksowym zapaleniem przełyku z powodu długotrwałego refluksu kwasu, a prawdopodobieństwo jego wystąpienia wzrasta wraz z wiekiem pacjentów (częściej po 40. roku życia) i czasem trwania GERD. Według innych danych przełyk Barretta występuje tylko w 1% przypadków u pacjentów cierpiących na GERD (przy stosunku mężczyzn do kobiet 2:1). Niestety, nie ma dokładnych danych na temat częstości występowania przełyku Barretta i późniejszego rozwoju gruczolakoraka przełyku z różnych przyczyn (nie zawsze wykonuje się ezofagoskopię, w tym biopsję podejrzanych obszarów pod kątem patologicznego uszkodzenia błony śluzowej przełyku, ponadto pacjenci z GERD nie zawsze konsultują się z lekarzem, nawet tym, którym zaleca się dynamiczną obserwację itp.)

Wśród czynników etiologicznych przełyku Barretta pewną rolę przypisuje się pogorszeniu jakości życia, nadużywaniu tytoniu, częstemu spożywaniu alkoholu (nawet umiarkowanemu spożyciu piwa), wpływowi różnych leków uszkadzających nabłonek wielowarstwowy płaski przełyku (w szczególności podczas chemioterapii cyklofosfamidem, 5-fluorouracylem), refluksowi żołądkowo-przełykowemu. Nie stwierdzono różnic w wpływie palenia tytoniu i spożywania alkoholu na rozwój przełyku Barretta, a także między pacjentami z przełykiem Barretta a pacjentami z GERD w stadium refluksowego zapalenia przełyku. Jednak według naszych obserwacji nadal wskazane jest, aby pacjenci z GERD powstrzymali się od picia napojów alkoholowych, zwłaszcza tych o mocy poniżej 20 stopni, które znacznie i przez dłuższy czas zwiększają wytwarzanie kwasu w żołądku w porównaniu do mocniejszych napojów alkoholowych.

Okresowo dyskutowana jest kwestia możliwego związku między zwiększonym wskaźnikiem masy ciała (BMI) lub jego brakiem u pacjentów z GERD, w tym powikłanym przełykiem Barretta. Jeden punkt widzenia: zwiększone BMI nie wpływa na częstość typowych objawów refluksu, jedynie u osób młodych wzrost BMI można uznać za czynnik ryzyka rozwoju przełyku Barretta, według innej opinii, zwiększenie obwodu talii u pacjentów z GERD wpływa na rozwój przełyku Barretta. Twierdzi się również, że wzrost wzrostu u ludzi jest czynnikiem ryzyka rozwoju przełyku Barretta.

Metaplazja to uporczywa transformacja jednej tkanki w drugą, różniącą się od pierwszej strukturą i funkcją, przy zachowaniu jej podstawowej przynależności gatunkowej. Uszkodzenie błony śluzowej przełyku przez zawartość refluksowego DHE, przede wszystkim kwas, kwasy żółciowe i enzymy trzustkowe, przyczynia się do rozwoju „chemicznego” zapalenia błony śluzowej żołądka na patologicznie zmienionym nabłonku końcowego odcinka przełyku, objawiającego się zmianami dystroficznymi i zapalnymi w błonie śluzowej, w tym pojawieniem się metaplazji jelitowej i/lub żołądkowej. Uważa się, że pacjenci z przełykiem Barretta mają więcej przesłanek do rozwoju zapalenia błony śluzowej żołądka związanego z działaniem żółci niż pacjenci z niepowikłaną GERD lub niewrzodową (czynnościową) dyspepsją. Obecność „chemicznego” zapalenia błony śluzowej żołądka może przyczyniać się do rozwoju metaplazji jelitowej i dysplazji nabłonka błony śluzowej przełyku.

Pojawienie się metaplazji jest konsekwencją stałego oddziaływania agresywnych substancji (kwasu solnego, pepsyny, kwasów żółciowych i enzymów trzustkowych), które uszkadzają dojrzałe komórki nabłonka przełyku przy jednoczesnej stymulacji zaburzonego różnicowania niedojrzałych, proliferujących komórek. W istocie, na pewnym etapie, metaplazja jelitowa jest najwyraźniej reakcją adaptacyjną organizmu człowieka, sprzyjającą tworzeniu się nabłonka walcowatego, który ma większą odporność na uszkodzenia nabłonka przez agresywne czynniki. Jednak mechanizm patogenetyczny powodujący pojawienie się metaplazji w przełyku Barretta nie jest do końca jasny.

Rozwój metaplazji jelitowej jest możliwy nie tylko proksymalnie, ale także bezpośrednio w obszarze linii Z, a takiej metaplazji jelitowej, zdaniem niektórych badaczy, nie należy uważać za stan przedrakowy. Należy pamiętać, że rozwój raka przełyku jest możliwy bez pojawienia się metaplazji Barretta.

Dysplazję najczęściej uważa się za najbardziej znany objaw wcześniejszych zmian nowotworowych w błonie śluzowej przełyku Barretta, a nawet przez niektórych badaczy - za zmianę nowotworową nabłonka walcowatego ograniczoną błoną podstawną, a zatem czynnik poprzedzający transformację nowotworową. Dysplazja i rozwój raka u pacjentów z przełykiem Barretta są zwykle związane z metaplazją jelitową. Jednak wykrycie dysplazji w przełyku Barretta tłumaczy się przede wszystkim zmiennością częstości występowania dysplazji.

Podczas badania pacjentów z przełykiem Barretta dysplazję małego stopnia wykrywa się w 4,7% przypadków, a dysplazję dużego stopnia w 2,5%. Niestety, nie ma wiarygodnych danych na temat przeżywalności pacjentów z przełykiem Barretta po leczeniu. Wiadomo, że dysplazja nie zawsze przekształca się w raka i może nawet ulec „odwrotnemu” rozwojowi, czyli zanikowi. Stopień (zaawansowanie) dysplazji można określić jedynie na podstawie badania histologicznego materiału biopsyjnego. Podczas oceny materiału biopsyjnego często trudno jest odróżnić dysplazję dużego stopnia od raka in situ. Ten ostatni termin jest coraz częściej stosowany w praktyce ze względu na możliwość pomylenia go z rakiem śródśluzówkowym. Znane są istotne różnice w interpretacji dysplazji w przełyku Barretta na podstawie badania histologicznego biopsji. Dlatego wskazane jest, aby materiały biopsyjne oceniać niezależnie przez dwóch różnych patologów.

Uszkodzenie przełyku zwiększa intensywność i zasięg w obecności refluksów zawierających kwas, żółć i enzymy trzustkowe. Pod wpływem soli żółciowych aktywowana jest cyklooksygenaza-2 (COX-2), której zahamowanie u szczurów laboratoryjnych prowadzi do zmniejszenia ryzyka rozwoju raka. U pacjentów z dysplazją i rakiem stwierdzono wzrost poziomu zahamowania COX-2.

Rozwój GERD, w tym pojawienie się przełyku Barretta, jest w dużej mierze związany z brakiem równowagi między wpływem różnych czynników agresywnych na błonę śluzową a stanem czynników ochronnych błony śluzowej. Czynniki ochronne obejmują klirens mechaniczny (prawidłowa aktywność perystaltyczna i napięcie przełyku piersiowego), prawidłowy klirens chemiczny (optymalna produkcja śliny i wodorowęglanów, które mają neutralizujący efekt biologiczny), odporność błony śluzowej przełyku, prawidłową motorykę przełyku, żołądka i dwunastnicy, a także „barierę antyrefluksową” połączenia przełykowo-żołądkowego i dolnego zwieracza przełyku. Wraz z dolnym zwieraczem przełyku, kąt Hisa i odnoga otworu przełykowego przepony są bezpośrednio zaangażowane w tworzenie bariery „blokującej”.

Za główny czynnik, który w pewnych warunkach może być najbardziej agresywny, uważa się refluks kwaśny do przełyku, powodujący uszkodzenie przede wszystkim nabłonka błony śluzowej końcowego odcinka przełyku. Zasadniczo wystąpienie refluksu DGE jest możliwe zarówno u osób zdrowych (czynność fizjologiczna występująca częściej w ciągu dnia, głównie po dużym posiłku i napojach „gazujących”, a rzadziej w nocy), jak i u osób chorych, u których czas refluksu, w trakcie którego poziom pH w przełyku jest mniejszy niż 4, stanowi ponad 5% całkowitego czasu pH-metrii wewnątrzprzełykowej. Przyjmuje się powszechnie, że w dolnej trzeciej części przełyku pH, według pH-metrii wewnątrzprzełykowej, wynosi normalnie 6,0; wystąpienie refluksu kwaśnego jest możliwe przy pH mniejszym niż 4 lub refluksu zasadowego (żółciowego) - przy pH większym niż 7,0.

Refluks żółci do przełyku jest coraz częściej uważany za jeden z istotnych czynników leżących u podstaw niepowodzenia farmakoterapii GERD powikłanej przełykiem Barretta, opartej wyłącznie na stosowaniu inhibitorów pompy protonowej w leczeniu pacjentów. Według naszych obserwacji, długotrwałe i ciągłe leczenie pacjentów inhibitorami pompy protonowej prowadzi do zmniejszenia wydzielania kwasu przez komórki okładzinowe błony śluzowej żołądka, co stwarza warunki do wzrostu stężenia kwasów żółciowych (przy braku istotnego rozcieńczenia kwasów żółciowych wydzielanych przez komórki okładzinowe błony śluzowej żołądka kwasem), co z kolei stwarza warunki do wzmożonego patologicznego działania kwasów żółciowych (soli) na błonę śluzową przełyku, prowadząc do pojawienia się (postępu) przełyku Barretta.

Intensywność zmian patologicznych w błonie śluzowej odźwiernika żołądka wywołanych żółcią u chorych z przełykiem Barretta jest wyraźniejsza w przewlekłym zapaleniu błony śluzowej żołądka związanym z działaniem żółci na błonę śluzową niż u chorych z niepowikłaną GERD oraz u chorych z przewlekłym zapaleniem błony śluzowej żołądka i niestrawnością niewrzodową, co wskazuje na patologiczną rolę żółci zawartej w refluksie jako możliwego czynnika rozwoju metaplazji jelitowej i złośliwości przełyku.

Badanie nieprawidłowości patofizjologicznych mierzonych za pomocą motoryki, pH, endoskopii i testu Bilitec, a także czynników związanych z przełykiem Barretta, wykazało, że kobiety z dowodami refluksu żołądkowo-przełykowego (w porównaniu z mężczyznami) były znacznie mniej narażone na dodatni 24-godzinny test pH, wadę dolnego zwieracza przełyku lub przepuklinę rozworu przełykowego; kobiety z refluksem żołądkowo-przełykowym miały znacznie niższe narażenie przełyku na kwas. Zwiększone narażenie przełyku na bilirubinę było jedynym istotnym czynnikiem związanym z przełykiem Barretta zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet z GERD. Najwyraźniej kobiety i mężczyźni z przełykiem Barretta mają porównywalne nasilenie refluksu DGE, a płeć żeńska nie chroni przed rozwojem przełyku Barretta u pacjentów z klinicznie widoczną GERD. U takich pacjentów głównym czynnikiem rozwoju przełyku Barretta jest ekspozycja przełyku na bilirubinę, zwłaszcza w przypadku długotrwałego leczenia mającego na celu zahamowanie wydzielania kwasu.

Dane te w pewnym stopniu potwierdziły nasze obserwacje dotyczące konieczności uwzględnienia wpływu kwasów żółciowych na błonę śluzową przełyku przy wyborze opcji leczenia pacjentów z GERD, w tym z przełykiem Barretta, a w razie potrzeby stosowania leków eliminujących patologiczne działanie kwasów żółciowych w leczeniu pacjentów (np. dodatkowo przepisywać pacjentom niewchłanialne leki zobojętniające kwasy). Kolejnym argumentem za tym wnioskiem był wcześniej zidentyfikowany fakt, że poziom produkcji kwasu zarówno u pacjentów z GERD, jak i u pacjentów z przełykiem Barretta nie zawsze jest podwyższony.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Przełyk Barretta i Helicobacter pylori

Istnieją różne dane dotyczące częstości występowania Helicobacter pylori (HP) u pacjentów z przełykiem Barretta, najwyraźniej w dużym stopniu zależne od metod określania częstości występowania przełyku Barretta i HP, populacji itp. U pacjentów cierpiących na GERD HP obserwuje się w 44,2% przypadków, podczas gdy w przełyku Barretta – w 39,2% przypadków (statystycznie niewiarygodne). Podczas dzielenia pacjentów z przełykiem Barretta na podgrupy w zależności od braku dysplazji, obecności dysplazji niskiego stopnia, dysplazji wysokiego stopnia lub gruczolakoraka, stwierdzono, że częstość występowania HP była istotnie niższa u pacjentów z dysplazją Barretta wysokiego stopnia (14,3%) i gruczolakorakiem (15%) w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej (44,2%), pacjentami z przełykiem Barretta (35,1%) lub przełykiem Barretta z dysplazją niskiego stopnia (36,2%, p = 0,016). Wśród pacjentów z GERD dysplazja Barretta wysokiego stopnia i gruczolakorak przełyku występują znacznie częściej u pacjentów niezakażonych HP, co najwyraźniej odgrywa rolę ochronną, zmniejszając prawdopodobieństwo rozwoju gruczolakoraka z nabłonka uważanego za charakterystyczny dla przełyku Barretta.

Już w latach 1998-2001 hipoteza ta została zaproponowana w Centralnym Instytucie Badawczym Gastroenterologii (Moskwa) (CRIG) na podstawie analizy wyników badań, które ustaliły następujący fakt: wraz ze spadkiem częstości kolonizacji HP błony śluzowej żołądka w GERD wzrasta prawdopodobieństwo bardziej wyraźnych zmian patologicznych w błonie śluzowej przełyku, tj. odnotowuje się cięższy przebieg GERD. Stanowisko to jest poparte faktem, że u osób HP-ujemnych obserwuje się wtórne nadmierne wydzielanie kwasu po leczeniu omeprazolem. Stopień tego nadmiernego wydzielania koreluje z poziomem wzrostu pH wewnątrzżołądkowego w trakcie leczenia. U osób HP-dodatnich zjawisko to jest maskowane przez trwałe zahamowanie wydzielania kwasu solnego.

Centralny Instytut Badawczy Gastroenterologii ustalił, że eradykacja HP pogarsza długoterminowe wyniki leczenia pacjentów z GERD, co w dużej mierze wynika ze wzrostu poziomu wydzielania kwasu, który jest czynnikiem agresywnym. Oczywiste jest, że zakażenie HP zmniejsza ryzyko raka przełyku. Kolonizacja szczepami HP CaA-dodatnimi może odgrywać rolę ochronną w odniesieniu do powstawania krótkich i długich odcinków przełyku Barretta, a także ich złośliwego zwyrodnienia, niezależnie od długości odcinka przełyku.

Co powoduje wrzód trawienny przełyku? Ten temat nie był ostatnio zbyt szeroko omawiany. Wcześniej badacze wspominali o występowaniu metaplazji jelitowej i żołądkowej, która występuje na tle wielowarstwowego nabłonka płaskiego w końcowym odcinku przełyku, podczas gdy niektórzy uważali, że w obszarach metaplazji żołądkowej może tworzyć się wrzód trawienny przełyku, a w obszarach metaplazji jelitowej gruczolakorak przełyku. Niektórzy zachodni badacze zwykle wspominają tylko o metaplazji jelitowej z obecnością wyspecjalizowanego nabłonka cylindrycznego (pryzmatycznego) jako czynniku ryzyka wystąpienia gruczolakoraka przełyku, pomijając pytanie, jaki nabłonek faktycznie powoduje wrzód przełyku.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]