Przyczyny i patogeneza galaktozemii

Galaktozemia typu I

Autosomalne recesywne zaburzenie związane z mutacjami w genie galaktozo-1-fosforanu urydylotransferazy (GALT). Gen GALT jest mapowany na 9p13. Do tej pory opisano ponad 180 różnych mutacji, głównie mutacji missense. Najczęstsze są mutacje Q188R i K285N, które łącznie stanowią ponad 70% wszystkich zmutowanych alleli w populacjach europejskich i powodują rozwój klasycznej postaci galaktozemii. W genie GALT opisano również dużą liczbę substytucji nukleotydów zarówno wewnątrzintronowych, jak i wewnątrzeksonowych, których obecność, samodzielnie lub w różnych kombinacjach z zmutowanymi allelami, może wpływać na resztkową aktywność enzymu. Jedną z najlepiej zbadanych substytucji wewnątrzgenowych jest mutacja N314D, tzw. wariant Duarte. Obecność samego N314D, nawet w stanie homozygotycznym, zwykle nie prowadzi do rozwoju choroby, ale zmienia poziom aktywności enzymu. Kombinacje N314D/normalny allel i N314D/Q188R powodują odpowiednio 75 i 25% normalnej aktywności enzymu. Częstość występowania allelu N314D wśród zdrowych osób w różnych populacjach wynosi, według danych literaturowych, 6-8%.

Galaktozemia typu II

Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Mutacje w genie GK1, zmapowanym na 17q24, zostały opisane u większości pacjentów, w tym mutacja P28T występująca u Cyganów.

Galaktozemia typu III

Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Gen UDP-galaktozy-4-epimerazy (GALE) jest mapowany na chromosomie 1p36. Opisano kilka mutacji, w tym mutację V94M, która jest związana z ciężką postacią choroby.

Patogeneza galaktozemii

Galaktozemia typu I

Galaktoza-1-fosforan urydylotransferaza, wraz z innymi enzymami biorącymi udział w metabolizmie galaktozy - galaktokinazą i galaktoepimerazą - przekształca galaktozę, będącą częścią cukru mlecznego, w glukozę. Konsekwencją niedoboru galaktozo-1-fosforan urydylotransferazy jest gromadzenie się galaktozy i galaktozo-1-fosforanu. Substancje te działają toksycznie na metabolizm wielu tkanek - mózgu, wątroby, nerek i jelit. Jednym z objawów zespołu toksyczności jest zahamowanie aktywności bakteriobójczej leukocytów, co przyczynia się do rozwoju sepsy. Kwasica hiperchloremiczna może być spowodowana zarówno zatruciem z towarzyszącą dysfunkcją nerkowo-cewkową, jak i wystąpić wtórnie z powodu przewlekłych zaburzeń żołądkowo-jelitowych.

Galaktitol i galaktonian kumulują się w tkankach wraz z galaktozo-1-fosforanem. Rozwój zaćmy w niedoborze galaktozo-1-fosforanu urydylotransferazy jest spowodowany akumulacją galaktozo-1-fosforanu. Niewystarczająca skuteczność diety bezgalaktozowej w galaktozemii typu I jest tłumaczona mechanizmem samozatrucia pacjentów, w tym stałą biosyntezą galaktozy (z glukozy) z powodu tworzenia galaktozo-1-fosforanu z urydyno-difosfogalaktozy. Spadek stężenia urydyno-difosfogalaktozy zaburza syntezę galaktozydów; może to być przyczyną zaburzeń neurologicznych.

Galaktozemia typu II

Gdy enzym jest niedoborowy, faza fosforylacji galaktozy zostaje zaburzona. Zaćma występuje w wyniku gromadzenia się galaktototolu w soczewce, co zaburza strukturę jej włókien i prowadzi do denaturacji białka.

Galaktozemia typu III

UDP-galaktozo-4-epimeraza, wraz z innymi enzymami - galaktokinazą i galaktozo-1-fosforanową urydylotransferazą - przekształca galaktozę, która jest częścią cukru mlecznego, w glukozę. Enzym ten jest bifunkcyjny i uczestniczy również w wzajemnym przekształcaniu UDP-N-acetylogalaktozaminy i UDP-N-acetyloglukozaminy - ważnych składników polisacharydów i galaktolipidów. Niedobór enzymu prowadzi do gromadzenia się UDP-galaktozy i galaktozo-1-fosforanu. Patogeneza układowego niedoboru UDP-galaktozo-4-epimerazy jest podobna do tej w galaktozemii typu I, ale zjawisko toksyczności jest mniej wyraźne.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]