Przyczyny i patogeneza niedoczynności tarczycy

W zdecydowanej większości przypadków (90-95%) niedoczynność tarczycy jest spowodowana procesem patologicznym w samej tarczycy, który obniża poziom produkcji hormonów (pierwotna niedoczynność tarczycy). Zaburzenie regulacyjnego i stymulującego działania przysadkowej tyreotropiny lub czynnika uwalniającego podwzgórze (tyroliberyny) prowadzi do wtórnej niedoczynności tarczycy, która jest znacznie rzadsza niż niedoczynność pierwotna. Kwestia obwodowej niedoczynności tarczycy, która występuje albo z powodu zaburzenia metabolizmu hormonów tarczycy na obwodzie, w szczególności powstawania nieaktywnej, odwrotnej T3 z _{T4, albo w wyniku zmniejszonej wrażliwości receptorówjądrowych} narządów i tkanek na hormony tarczycy, pozostaje kontrowersyjna. Kwestia degradacji poziomu aktywnych hormonów tarczycy związanej z wiekiem w wyniku zaburzenia metabolizmu obwodowego i zmian w samej tarczycy podczas starzenia się pozostaje kontrowersyjna. W niektórych badaniach przesiewowych obejmujących populację powyżej 60. roku życia jawną niedoczynność tarczycy wykryto u 3,4% osób, a niedoczynność przedkliniczną u 5,2% badanych, podczas gdy w innych badaniach wskaźnik wykrywalności był znacznie niższy.

Ocenę funkcji tarczycy i jej roli w różnych zespołach klinicznych i chorobach mogą utrudniać zmiany w obwodowym metabolizmie hormonów tarczycy, prowadzące do spadku poziomu T3 w wielu chorobach i stanach, na przykład w zespole nerczycowym, marskości wątroby, a czasami w czasie ciąży.

Oczywiste jest, że w praktyce klinicznej niedocenia się roli zespołu niewrażliwości na obwodowe hormony tarczycy w powstawaniu niedoczynności tarczycy.

Obecnie pierwotna niedoczynność tarczycy, która występuje na podłożu przewlekłego autoimmunologicznego zapalenia tarczycy, jest najczęstsza u osób dorosłych. W związku z tym pojęcie tzw. idiopatycznej niedoczynności tarczycy jako głównej odmiany samoistnej niedoczynności tarczycy uległo znacznej transformacji. W przewlekłym zapaleniu tarczycy tkanka tarczycy, po przejściu etapu nacieku limfoidalnego, stopniowo zanika i zostaje zastąpiona tkanką włóknistą. Gruczoł może zmniejszyć swoją wielkość, a nie zmienić się znacząco, oraz przerost z powodu kompensacyjnej hiperstymulacji TSH (wole Hashimoto).

Pierwotna niedoczynność tarczycy w różnych kombinacjach z uszkodzeniem nadnerczy, gonad, przytarczyc i trzustki, a u młodych ludzi i dzieci z grzybiczymi chorobami skóry, łysieniem i bielactwem jest znana jako pierwotny zespół niedoboru poliendokrynnego, którego autoimmunologiczny charakter jest bezsporny. Jednocześnie, wraz z uszkodzeniem układu hormonalnego, pacjenci mogą mieć inne choroby immunologiczne (astma oskrzelowa, niedokrwistość złośliwa, zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka). Pierwotna niedoczynność tarczycy występuje z wielu powodów.

1. Powikłania leczenia po:
   • leczenie operacyjne różnych chorób tarczycy;
   • leczenie wola toksycznego jodem radioaktywnym;
   • radioterapia w leczeniu nowotworów złośliwych narządów zlokalizowanych w obrębie szyi (chłoniak, rak krtani);
   • słabo kontrolowane leczenie lekami tyreotoksycznymi (merkazolil, lit);
   • stosowanie leków zawierających jod, w tym środków kontrastowych do badań radiologicznych;
   • przyjmowanie glikokortykoidów, estrogenów, androgenów, leków sulfonamidowych.
2. Zmiany destrukcyjne tarczycy: guzy, ostre i przewlekłe zakażenia (zapalenie tarczycy, ropień, gruźlica, promienica, a bardzo rzadko amyloidoza, sarkoidoza, cystynoza).
3. Dysgeneza (aplazja lub hipoplazja) tarczycy spowodowana defektami rozwoju wewnątrzmacicznego, zwykle u noworodków i dzieci w wieku 1-2 lat, często połączona z głuchotą i kretynizmem. Czasami pozostała część tkanki tarczycy znajduje się w okolicy podjęzykowo-tarczycowej i u nasady języka. Wada tarczycy może być spowodowana niedoborem jodu w środowisku, nieleczoną niedoczynnością tarczycy u matki lub predyspozycjami dziedzicznymi.

Wtórna niedoczynność tarczycy rozwija się przy zapalnych, destrukcyjnych lub urazowych zmianach przysadki mózgowej i/lub podwzgórza (guz, krwotok, martwica, chirurgiczne i radiologiczne usunięcie przysadki mózgowej) z niedostatecznym wydzielaniem TRH i TSH i późniejszym spadkiem czynnościowej aktywności tarczycy. Izolowane zaburzenie syntezy TSH obserwuje się bardzo rzadko. Częściej wtórna niedoczynność tarczycy występuje w ramach ogólnej patologii przysadki mózgowej (głównie przedniego płata) i łączy się z hipogonadyzmem, hipokortyzmem, nadmiarem hormonu somatotropowego.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Patogeneza niedoczynności tarczycy

Patogeneza (szczególnie pierwotna) niedoczynności tarczycy jest uwarunkowana spadkiem poziomu hormonów tarczycy, które mają spektrum wpływu na funkcje fizjologiczne i procesy metaboliczne w organizmie. W rezultacie wszystkie rodzaje metabolizmu są tłumione, hamowane jest wykorzystanie tlenu przez tkanki, spowalniane są reakcje oksydacyjne, a aktywność różnych układów enzymatycznych, wymiana gazowa i podstawowy metabolizm są zmniejszone. Spowolnienie syntezy i katabolizmu białek i frakcji białkowych, a także procesu ich eliminacji z organizmu prowadzi do znacznego wzrostu produktów rozpadu białek w przestrzeniach pozanaczyniowych narządów i tkanek, w skórze, w mięśniach szkieletowych i gładkich. W szczególności fosforan kreatyny gromadzi się w mięśniu sercowym i innych grupach mięśniowych. Jednocześnie zmniejsza się zawartość kwasów nukleinowych (DNA, RNA), spektrum białkowe krwi zmienia się w kierunku wzrostu frakcji globulin, a znaczna ilość albuminy jest skoncentrowana w śródmiąższu, zmienia się struktura hemoglobiny. Patogeneza zwiększonej przepuszczalności błony i naczyń włosowatych dla białka, charakterystycznej dla niedoczynności tarczycy, jest w dużej mierze niezbadana. Zakłada się możliwy udział substancji wazoaktywnych (na przykład histaminy); bardziej prawdopodobny jest związek ze spowolnieniem drenażu limfatycznego, co zmniejsza powrót białka do łożyska naczyniowego.

W sercu, płucach, nerkach, jamach surowiczych i przede wszystkim we wszystkich warstwach skóry odkładają się nadmiernie kwaśne glikozaminoglikany (GAG), przede wszystkim kwas glukuronowy i w mniejszym stopniu kwas chondroityno-siarkowy. Poziom glikozaminoglikanów w fibroblastach krwi, które są pod bezpośrednim wpływem hormonów tarczycy, rzadko wzrasta. W badaniach przeprowadzonych przez autorów wspólnie z AN Nazarowem wykazano, że poziom glikozaminoglikanów wzrasta wraz z czasem trwania choroby.

Nadmiar glikozaminoglikanów zmienia strukturę koloidalną tkanki łącznej, zwiększa jej hydrofilowość i wiąże sód, co w warunkach utrudnionego odpływu limfy prowadzi do powstania obrzęku śluzowatego.

Na mechanizm retencji sodu i wody w tkankach może mieć wpływ również nadmiar wazopresyny, której wytwarzanie hamują hormony tarczycy, a także spadek poziomu przedsionkowego czynnika natriuretycznego. Wraz z tendencją do wzrostu poziomu wewnątrzkomórkowego i śródmiąższowego sodu występuje tendencja do hiponatremii i spadku stopnia stężenia wewnątrzkomórkowego potasu. Zmniejsza się również nasycenie tkanek wolnymi jonami wapnia. Spowalnia się wykorzystanie i usuwanie produktów lipolizy, wzrasta poziom cholesterolu, trójglicerydów i beta-lipoprotein.

Niedobór hormonu tarczycy hamuje rozwój tkanki mózgowej i tłumi wyższą aktywność nerwową, co jest szczególnie zauważalne w dzieciństwie. Jednak u dorosłych rozwija się również encefalopatia niedoczynności tarczycy, która charakteryzuje się obniżoną aktywnością umysłową i inteligencją, osłabieniem odruchowej aktywności warunkowej i bezwarunkowej. Ograniczona jest fizjologiczna aktywność innych gruczołów dokrewnych, przede wszystkim kory nadnerczy, która szybko zmniejsza swoją funkcję pod wpływem hipotermii. Zaburzony jest również obwodowy metabolizm kortykosteroidów i hormonów płciowych (ten ostatni prowadzi do braku owulacji). Jednak poziom katecholamin wzrasta kompensacyjnie, ale w przypadku braku hormonów tarczycy ich fizjologiczne efekty nie są realizowane ze względu na zmniejszoną wrażliwość receptorów beta-adrenergicznych. Spadek poziomu hormonów tarczycy we krwi poprzez mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego zwiększa wydzielanie hormonu tyreotropowego i często prolaktyny. TSH stymuluje kompensacyjną hiperplazję tkanki tarczycy, powstawanie torbieli, gruczolaków itp.

Śpiączka niedoczynności tarczycy opiera się na depresji ośrodka oddechowego i postępującym spadku rzutu serca, narastającym niedotlenieniu mózgu i hipotermii w wyniku ogólnego hipometabolizmu w wyniku spadku tempa podstawowych reakcji metabolicznych i wykorzystania tlenu. Wraz z depresją ośrodka oddechowego, wentylacja płuc jest utrudniona przez gromadzenie się wydzielin oskrzelowych i zmniejszenie odruchu kaszlu. Najważniejszym ogniwem w patogenezie, decydującym o nasileniu i rokowaniu, jest hipokortyzacja. Utrata przytomności jest zwykle poprzedzona okresem przedśpiączkowym, kiedy główne objawy niedoczynności tarczycy są skoncentrowane i zaostrzone. W warunkach ciężkiej hipotermii (30 °C i nawet niższej) funkcje wszystkich narządów wewnętrznych, przede wszystkim nadnerczy, są obniżone. Jednak temperatura ciała w śpiączce niedoczynności tarczycy rzadko może być prawidłowa. Diagnoza i diagnostyka różnicowa mogą być trudne w przypadku braku historii niedoczynności tarczycy lub terapii jodem radioaktywnym. To właśnie ten rodzaj terapii prowadzi do późnej niedoczynności tarczycy, której główne objawy stymulują związaną z wiekiem inwolucję.

Anatomia patologiczna

Przyczyną obniżonej funkcji tarczycy są najczęściej jej zmiany zanikowe, wyrażone w różnym stopniu. W przypadku ciężkiej atrofii gruczoł waży nie więcej niż 3-6 g i jest reprezentowany przez pogrubioną torebkę z dobrze rozwiniętymi warstwami tkanki łącznej i naczyniami, pomiędzy którymi znajduje się kilka wysepek tkanki tarczycy z małych pęcherzyków z grubymi koloidowymi i płaskimi komórkami pęcherzykowymi lub komórkami Hürthle-Ashkenaziego. W podścielisku znajduje się kilka nacieków limfoidalnych z domieszką makrofagów i innych komórek. Czasami obserwuje się wyraźne nacieki tłuszczowe. Takie zmiany występują zwykle w niedoczynności tarczycy spowodowanej zaburzeniem funkcji tyreotropowej podwzgórza i/lub przysadki mózgowej.

Jeśli wrodzona niedoczynność tarczycy jest spowodowana genetycznie i towarzyszy jej niezdolność tarczycy do produkcji hormonów, obserwuje się powstawanie wola. Gruczoł zwiększa swoje rozmiary z powodu hiperplazji i przerostu nabłonka tarczycy, tworząc pasma, lite skupiska, struktury cewkowe i rzadko pęcherzykowe praktycznie bez zawartości. Nabłonek tarczycy jest duży, często z lekką wakuolizacją cytoplazmy. Jądra są szczególnie przerośnięte. Mogą być olbrzymie i brzydkie. Taki nabłonek intensywnie się rozmnaża, co prowadzi do szybkiego wzrostu wola. Subtotalna resekcja tarczycy wykonywana u tych pacjentów często okazuje się nieradykalna. Wole szybko nawraca. Zmiany krzepnięcia i dysplastyczne w nabłonku tarczycy stają się jeszcze bardziej wyraźne. Często przypadki te są interpretowane jako rak tarczycy. Jednak brak zjawisk angioinwazji i wzrostu torebki gruczołu nie pozwala nam uważać tej patologii za nowotwory złośliwe. Nawroty i zwiększona proliferacja nabłonka tarczycy w tych przypadkach są spowodowane nadmierną stymulacją ich TSH. W takich gruczołach często tworzą się liczne gruczolaki o różnej strukturze, zwłaszcza typu embrionalnego.

W mięśniach szkieletowych niedoczynność tarczycy charakteryzuje się przerostem niektórych włókien mięśniowych z zanikiem poprzecznych prążków, pękaniem miofibryli, zaburzeniem integralności sarkolemmy, obrzękiem pojedynczych włókien i wzrostem liczby jąder z ich redystrybucją wzdłuż włókna. Czasami obserwuje się naciek limfoplazmatyczny, jak w zapaleniu wielomięśniowym. Wszystkie te zmiany są charakterystyczne dla obrzęku śluzowatego i są uważane za miopatię śluzowatą.

W sercu chorych z obrzękiem śluzowatym często stwierdza się obrzęk osierdzia, a w tętnicach wieńcowych liczne blaszki miażdżycowe. Błona podstawna naczyń włosowatych mięśnia sercowego jest zazwyczaj mocno pogrubiona.

Przysadka mózgowa jest często powiększona i można w niej zaobserwować różne zmiany: gwałtowny spadek ziarnistości acidofilów, wzrost liczby słabo ziarnistych bazofilów.

Kora nadnerczy jest zanikowa. Autoimmunologiczna niedoczynność tarczycy może być połączona z autoimmunologicznym uszkodzeniem kory nadnerczy (zespół Schmidta).

Polineuropatia niedoczynności tarczycy jest spowodowana przede wszystkim zwyrodnieniem neuroaksonalnym, które z kolei zaostrza miopatię wywołaną obrzękiem śluzowatym.

Niedoczynność tarczycy może towarzyszyć różnym typom wola guzkowego, głównie koloidowego, a także uogólnionej lub izolowanej amyloidozie tarczycy, w której dochodzi do zaniku jej miąższu na skutek masywnego odkładania się amyloidu w błonie podstawnej pęcherzyków i w zrębie gruczołu.