Przyczyny i patogeneza policystycznych jajników

Przyczyna i patogeneza zespołu policystycznych jajników są nieznane. Wczesna koncepcja wiodącej roli stwardnienia osłonki białawej w patogenezie, która utrudnia owulację, została odrzucona, ponieważ wykazano, że jej nasilenie jest objawem zależnym od androgenów.

Jednym z głównych ogniw patogenetycznych zespołu policystycznych jajników, które w dużej mierze determinuje obraz kliniczny choroby, jest hiperandrogenizm o jajnikogenezie, związany z zaburzeniem funkcji gonadotropowej. Wczesne badania poziomu androgenów, a dokładniej ich metabolitów w postaci całkowitych i frakcyjnych 17-ketosteroidów (17-KS), wykazały ich znaczny rozrzut w zespole policystycznych jajników, od wartości prawidłowych do umiarkowanie podwyższonych. Bezpośrednie oznaczanie androgenów we krwi (testosteronu - T, androstenedionu - A) metodą radioimmunologiczną wykazało ich stały i pewny wzrost.

W latach 60. XX wieku szereg badaczy prowadziło badania nad steroidogenezą w tkance jajnika in vitro. Podczas inkubacji przekrojów jajników policystycznych z oznaczonym A, VB Mahesh i RB Greenblatt odkryli nadmierną akumulację dehydroandrosteronu (DHEA). Gdy do inkubatu dodano A, szybko przekształciło się ono w estrogeny, a po dodaniu gonadotropiny kosmówkowej poziom DHEA wzrósł.

GF Erickson wykazał, że zarówno w jajnikach policystycznych, jak i w jajnikach normalnych, nadmierna produkcja testosteronu (T) i androgenów (A) występuje w małych dojrzewających pęcherzykach, które nie osiągnęły średnicy 6 mm, ponieważ w tych pęcherzykach komórki ziarniste nie osiągnęły jeszcze dojrzałości i nie ujawniła się aktywność aromatazy. Zgodnie z teorią dwukomórkową Falka, estrogeny są syntetyzowane w dwóch etapach w dwóch grupach komórek: w theca interna folliculi synteza odbywa się głównie do poziomu testosteronu i A, a ich aromatyzacja do estrogenów (E2 i E1) zachodzi w ziarnistości. Według GF Ericksona i in., w dużych pęcherzykach zdrowych kobiet i kobiet z policystycznymi jajnikami, komórki ziarniste mają taką samą aktywność aromatazy i aromatyzują T i A do E2 i E1 w równych ilościach. Aktywność aromatazy komórek ziarnistych jest kontrolowana przez przysadkowy FSH. Ponadto K. Savard, BF Rice wykazali, że zarówno w zdrowych, jak i policystycznych jajnikach testosteron jest unikalnym produktem podścieliska, a w jego hiperplazji w wyniku hiperstymulacji hormonem luteinizującym nadmiar testosteronu we krwi jest całkiem zrozumiały. Dodatkowym źródłem androgenów w organizmie kobiety może być metabolizm obwodowy.

Większość badaczy stwierdza podwyższone poziomy hormonu luteinizującego, brak jego szczytu owulacyjnego, prawidłowe lub obniżone poziomy FSH w zespole policystycznych jajników. W tym przypadku stosunek LH/FSH jest zawsze zaburzony w kierunku przewagi hormonu luteinizującego. Zaburzenie regulacji gonadotropowej nie ogranicza się do poziomu układu podwzgórzowo-przysadkowego. AD Dobracheva ujawniła zaburzenie wewnątrzjajnikowej interakcji hormonu luteinizującego z receptorem, tj. na pierwszym etapie regulacji gonadotropowej. Stwierdzono korelację między poziomem jajnikowego T a cechami wiązania znakowanego hormonu luteinizującego w tkance śródmiąższowej jajników. Jednak podwyższone poziomy LH mogą nie być związane z pierwotnymi zaburzeniami podwzgórza, ale są spowodowane pierwotnym hiperandrogenizmem.

Tak więc to nie sam hiperandrogenizm prowadzi do wzrostu poziomu hormonu luteinizującego, ale nadmiar E2 powstający w wyniku obwodowego metabolizmu (szczególnie w tkance tłuszczowej) androgenów do estrogenów (A-E1). Estron (E1) uwrażliwia przysadkę mózgową na LH-RH, co powoduje zwiększone wydzielanie hormonu luteinizującego.

Szczyt owulacyjny tego ostatniego jest nieobecny. Uczulenie przysadki na LH-RH potwierdza się testem z hormonem luteinizującym 100 mcg dożylnie, który ujawnia hiperergiczną odpowiedź hormonu luteinizującego, ale nie FSH. Wysokie poziomy hormonu luteinizującego powodują hiperplazję podścieliska jajnika, co prowadzi do zwiększonej syntezy androgenów jajnikowych. Ponadto, theca interna folliculi w warunkach bezowulacji i niewystarczającej dojrzałości komórek ziarnistych jest również źródłem androgenów.

Mechanizm ten może być zapoczątkowany w okresie przedpokwitaniowym, adrenarche, kiedy następuje wzrost androgenów nadnerczowych niezależnie od wydzielania ACTH, ponieważ w tym czasie nie występuje równoległy wzrost wydzielania kortyzolu. Zwiększone poziomy androgenów mogą prowadzić do wzrostu produkcji estrogenów estraglandularnych, co z kolei spowoduje wzrost LH/FSH. Podstawa androgenowa tego zespołu przesuwa się następnie z nadnerczy na jajniki.

Rola nadnerczy w patogenezie zespołu policystycznych jajników nie ogranicza się do okresu adrenarche. Liczne próby wyraźnego rozróżnienia nadnerczowego i jajnikowego udziału androgenów za pomocą testów supresji i stymulacji, selektywnego cewnikowania żył jajnikowych i nadnerczowych nie przyniosły żadnych rezultatów. Około 20% pacjentów z zespołem policystycznych jajników ma zwiększony poziom wydalania 17-KS, ale należy podkreślić, że wskaźnik ten odzwierciedla głównie zawartość DHEA i A, a nie testosteronu.

DHEA i jego siarczan są głównymi androgenami nadnerczowymi. Ich hamowanie przez deksametazon u pacjentów z zespołem policystycznych jajników wskazuje na nadnerczową genezę hiperandrogenizmu. Poziomy T (testosteronu), A i 17-OH-progesteronu są słabo hamowane przez deksametazon, co wskazuje na ich jajnikowe pochodzenie. Badania te sugerują, ale nie ustalają dokładnie, że hiperandrogenizm u pacjentów z zespołem policystycznych jajników jest mieszany - nadnerczowo-jajnikowy. U niektórych pacjentów z zespołem policystycznych jajników wykryto przerost nadnerczy. ML Leventhal wskazuje, że znaczna sekrecja androgenów przez jajniki policystyczne może prowadzić do częściowego zablokowania układu enzymatycznego lip-hydroksylazy u pacjentów z zespołem policystycznych jajników. Wyniki te opierają się na większym wzroście dehydroepiandrosteronu (DHEA), 17-pregnenolonu, progesteronu i 17-OH-progesteronu u pacjentów z tym zespołem w odpowiedzi na przedłużoną stymulację ACTH. Wielu autorów wnioskuje, że w zespole policystycznych jajników występuje połączony hiperandrogenizm - jajnikowy i nadnerczowy.

Innym ważnym ogniwem patogenetycznym wirylizacji u kobiet jest zmiana wiązania androgenów przez globulinę wiążącą testosteron i estradiol (TEBG). Hormony są przenoszone ze źródła do miejsca przeznaczenia w formie związanej. TEBG jest syntetyzowany w wątrobie, jego względna masa cząsteczkowa wynosi około 100 000. Największą zdolność wiązania TEBG stwierdzono dla DNT (trzykrotnie wyższą niż dla T i 9 razy wyższą niż dla E2). A i DHEA nie wiążą się z TEBG. Stężenie globuliny wiążącej testosteron i estradiol w osoczu dorosłych kobiet jest 2 razy wyższe niż u mężczyzn. Różnica ta wynika z faktu, że jej produkcja jest stymulowana przez estrogeny i hamowana przez androgeny. Dlatego kobiety z hiperandrogenizmem mają niższe stężenie TEBG niż kobiety zdrowe. Stopień aktywności biologicznej androgenów jest determinowany przez poziom wolnych steroidów (steroidy związane z TEBG są biologicznie nieaktywne).

Należy pamiętać, że nadmiar glikokortykoidów, nadmiar STH i niedobór hormonów tarczycy również prowadzą do zmniejszenia stężenia tej globuliny.

Hormony tarczycy to jedyne hormony, poza E2, które stymulują produkcję TESG.

W ostatnich latach stwierdzono, że u pacjentek z zespołem policystycznych jajników hiperprolaktynemię stwierdza się w 20–60% przypadków, co sugeruje zaburzenia dopaminergiczne w układzie podwzgórzowo-przysadkowo-jajnikowym. Istnieje opinia, że wysoki poziom prolaktyny może nasilać hiperandrogenizm nadnerczowy. ME Quigley stwierdził gwałtowny spadek podwyższonego poziomu LH po podaniu dopaminy (DA), tj. u pacjentek z zespołem policystycznych jajników stwierdzono zwiększoną wrażliwość hormonu luteinizującego na hamujące działanie DA. Uzyskane dane wskazują, że wzrost poziomu LH może być związany z niższym endogennym działaniem dopaminergicznym na wydzielanie hormonu luteinizującego u pacjentek z zespołem policystycznych jajników. Ostatnie badania wykazały, że nadmierna produkcja beta-endorfiny może odgrywać rolę w patogenezie zespołu policystycznych jajników, zwłaszcza w obecności triady: brak miesiączki – otyłość – hiperandrogenizm.

Jak zauważył SS C. Yen, pojawiły się doniesienia, że zespół ten może objawiać się jako choroba dziedziczona w sposób dominujący i powiązana z chromosomem X. U niektórych pacjentów zauważono zanik długiego ramienia chromosomu X, mozaicyzm. Jednak większość pacjentów z zespołem policystycznych jajników ma prawidłowy kariotyp 46/XX.

Szczególne zainteresowanie budzi podgrupa pacjentów z zespołem policystycznych jajników w rodzinach z hipertekozą jajników (tekatozą), którą często trudno odróżnić klinicznie od zespołu policystycznych jajników. Rodzinne postacie tej choroby wskazują na zaburzenia genetyczne. Jednocześnie w ostatnich latach zidentyfikowano rolę insuliny w patogenezie tekomatozy. RL Barbieri wykazał, że istnieje ścisły związek między hiperandrogenizmem a hiperinsulinemią. Insulina może brać udział w steroidogenezie jajników u ludzi. W inkubatorach podścieliska jajnika od zdrowych kobiet, LH plus insulina działały jako agoniści, stymulując produkcję A i T.

Anatomia patologiczna. U większości kobiet z zespołem Steina-Leventhala jajniki zachowują swój normalny jajowaty kształt. Tylko u niewielkiej liczby pacjentek nabierają niezwykłego „kiełbaskowatego” kształtu. Są większe od jajników zdrowych kobiet w tym samym wieku: u kobiet poniżej 30 roku życia objętość jajników zwiększa się 1,5-3 razy, a u pacjentek starszych od tego wieku - 4-10 razy. Największe jajniki występują u kobiet z podścieliskową tekomatozą jajników. Powiększenie jest obustronne, symetryczne, rzadko jednostronne lub asymetryczne. U niewielkiej liczby pacjentek jajniki nie przekraczają normy wielkości. Ich powierzchnia jest gładka, perłowa, często z wyraźnym wzorem naczyniowym. Jajniki te wyróżniają się niezwykłą gęstością. Przekrój ujawnia zmienną liczbę pęcherzyków zmienionych torbielowato, o średnicy od 0,2 do 1 cm. W przypadku podścieliskowej tekomatozy jajników torbielowate zmienione pęcherzyki są małe, liczne i ułożone w formie naszyjnika pod torebką. Ich jama jest wypełniona przezroczystą, czasami krwotoczną zawartością. Kora jest rozszerzona. Jej najgłębsze warstwy są żółtawe. W innych przypadkach zespołu policystycznych jajników tkanka jajnika jest białawo-marmurowa.

Histologicznie charakterystyczne jest pogrubienie i stwardnienie osłonki białkowej i powierzchniowej części kory. Grubość torebki może osiągnąć 500-600 nm, co jest 10-15 razy większe niż normalnie. W korze w większości przypadków zachowana jest liczba pęcherzyków pierwotnych charakterystyczna dla wieku. Spotykane są również pęcherzyki w różnych stadiach dojrzewania. Pęcherzyki antralne najczęściej ulegają atrezji torbielowatej. Niektóre dojrzewające pęcherzyki, takie jak torbielowate zmienione, przechodzą również fazę włóknistej atrezji, ale rzadziej niż u zdrowych kobiet. Większość pęcherzyków torbielowato atretycznych utrzymuje się. W ten sposób jajniki pacjentek z zespołem Steina-Leventhala różnią się przede wszystkim od jajników zdrowych kobiet i od jajników policystycznych o innej etiologii. Utrzymywanie się pęcherzyków torbielowatych powoduje, oprócz przerostu kory i pogrubienia otoczki białkowej, zwiększenie masy i wielkości jajników. Pęcherzyki torbielowate różnią się wielkością i cechami morfologicznymi wewnętrznej otoczki (theca externa). U ponad połowy pacjentów, w tym u tych z podścieliskową tekomatozą, niektóre pęcherzyki torbielowate mają niedostatecznie zróżnicowaną theca interna, utworzoną przez komórki przypominające fibroblasty, przypominające komórki zewnętrznej otoczki (theca externa) pęcherzyka. Jednak w przeciwieństwie do tych ostatnich są one nieco powiększone, z wyraźniejszymi granicami. Komórki te są zlokalizowane długą osią prostopadłą do jamy pęcherzyka, w przeciwieństwie do komórek zewnętrznej otoczki. Wśród nich jest kilka przerośniętych komórek nabłonkowych tekalnych.

Inny rodzaj wewnętrznej otoczki jest nienaruszony, jak w dojrzałych pęcherzykach, utworzonych przez 3-6, czasami 6-8 rzędów okrągło-wielokątnych komórek tekalnych. Pęcherzyki torbielowate z tym rodzajem wewnętrznej otoczki najczęściej występują u pacjentów z hiperandrogenizmem pochodzenia nadnerczowego, chociaż występują w różnych ilościach u wszystkich pacjentów.

W procesie atrezji torbielowatej wewnętrzna teka często ulega zanikowi i jest zastępowana przez zhialinizowaną tkankę łączną lub przez komórki otaczającego jajnikowego „podścieliska”. Takie pęcherzyki występują w różnych ilościach u wszystkich pacjentów. Wyraźna hiperplazja wewnętrznej wyściółki torbielowatych pęcherzyków, powodująca jej przerost, występuje tylko u pacjentów z podścieliskową tekatozą jajników. Taka wewnętrzna teka jest utworzona przez 6-8-12 rzędów dużych komórek nabłonkowych z lekką piankowatą cytoplazmą i dużymi jądrami. Takie komórki są ułożone w kolumnach przypominających kolumny strefy wiązkowej kory nadnerczy. W jajnikach z podścieliskową tekatozą, przerośnięta wewnętrzna teka utrzymuje się nawet przy włóknistej atrezji pęcherzyków.

Wczesna atrezja dojrzewających pęcherzyków jest przyczyną braku gotowych do owulacji, w związku z czym ciałka żółte i ciałka białe są niezwykle rzadkie. Jeśli jednak dojdzie do samoistnej owulacji, powstaje ciałko żółte, którego odwrotny rozwój następuje wolniej niż u zdrowych kobiet. Często ciałka żółte, które uległy niepełnej inwolucji, utrzymują się przez długi czas, podobnie jak ciałka białe. Stosowanie klomifenu, gonadotropin, steroidów i innych leków w leczeniu zespołu Steina-Leventhala i w celu stymulacji owulacji często wiąże się z wielokrotną owulacją i powstawaniem torbieli ciałek żółtych. Dlatego w ostatnich latach ciałka żółte i/lub torbiele ciałek żółtych dość często stwierdzano w wyciętej tkance jajnika u pacjentek z zespołem Steina-Leventhala (jajniki policystyczne). W tym przypadku pogrubiona i stwardniała otoczka białkowa nie zakłóca owulacji.

Tkanka śródmiąższowa kory jajnika w zespole Steina-Leventhala (jajniki policystyczne) jest masywniejsza niż w jajnikach zdrowych kobiet. Zmiany proliferacyjne, które powodują jej nadmierny rozwój, najwyraźniej występują we wczesnych stadiach choroby. Tylko w jajnikach z podścieliskową tekomatozą występuje stała wzmożona proliferacja komórek tkanki śródmiąższowej, co powoduje guzkową lub rozlaną hiperplazję podścieliskową kory. To właśnie powoduje znaczny wzrost wielkości jajników u pacjentek z podścieliskową tekomatozą. Wykazują one również przekształcanie się komórek tkanki śródmiąższowej w komórki nabłonkowe, podobne do komórek tekalnych, oraz gromadzenie się lipidów w ich cytoplazmie, w tym cholesterolu w postaci wolnej i związanej. Takie wielokątne komórki z cytoplazmą wakuolizowaną w różnym stopniu są rozproszone pojedynczo lub w gniazdach wśród wrzecionowatych komórek tkanki śródmiąższowej, tworząc ogniska tekomatozy o różnej wielkości. Nadmiar lipidów cytoplazmatycznych jest przyczyną żółtawego zabarwienia obszarów śpiączki.

Tkanka śródmiąższowa jest również podatna na zmiany zanikowe i sklerotyczne, które mają głównie charakter ogniskowy.

W procesie atrezji torbielowatej nabłonek pęcherzykowy ulega degeneracji i złuszczaniu, w wyniku czego większość takich pęcherzyków pozbawiona jest warstwy ziarnistej. Wyjątek stanowią pęcherzyki torbielowate z niedostatecznie zróżnicowaną błoną wewnętrzną: zawsze zachowują do 2-3 rzędów komórek pęcherzykowych.

Zgodnie z badaniami histochemicznymi ME Bronsteina i in. (1967, 1968) w jajnikach pacjentek z zespołem Steina-Leventhala znajdują się te same enzymy, które zapewniają biosyntezę steroidów, a mianowicie 3-beta-oksysteroid dehydrogenaza, reduktazy NAD- i NADP-tetrazoliowe, dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa, alkilodehydrogenaza itp. Ich aktywność jest w pełni porównywalna z aktywnością odpowiednich enzymów w jajnikach zdrowych kobiet.

Tak więc, hiperprodukcja androgenów pochodzenia jajnikowego obserwowana w zespole Steina-Leventhala (jajniki policystyczne) jest spowodowana przede wszystkim obecnością nadmiaru komórek produkujących androgeny w jajnikach z powodu ich utrzymywania się w torbielowatej i włóknistej atrezji pęcherzyków. Komórki podścieliska ognisk komatozy w znacznym stopniu przyczyniają się do hiperprodukcji androgenów przez tkankę jajnikową, co zostało również udowodnione immunohistochemicznie. Zmiany sklerotyczne obserwowane w jajnikach pacjentek z zespołem Steina-Leventhala (stwardnienie osłonki białawej, tkanki śródmiąższowej, ścian naczyń) są wtórne. One, podobnie jak objawy żylaków tej choroby, są spowodowane hiperandrogenizmem i są jego manifestacją.