Objawy niedoboru witaminy B12

Istnieją dziedziczne i nabyte formy niedokrwistości spowodowanej niedoborem witaminy _B12.

Dziedziczne formy niedokrwistości z niedoboru witaminy _B12

Są rzadkie. Klinicznie charakteryzują się typowym obrazem niedokrwistości megaloblastycznej z objawami uszkodzenia przewodu pokarmowego i układu nerwowego.

Przyczyny wrodzonych (dziedzicznych) form niedokrwistości z niedoboru witaminy_B12

1. Zaburzenia wchłaniania _{witaminy B12}
   1. Niewystarczająca sekrecja czynnika wewnętrznego:
      1. wrodzony niedobór czynnika wewnętrznego
         1. ilościowy
         2. jakościowy
      2. młodzieńcza niedokrwistość łuszczycowa (autoimmunologiczna)
      3. młodzieńcza niedokrwistość osierdziowa (przeciwciała przeciwko błonie śluzowej żołądka) z autoimmunologiczną poliendokrynopatią
      4. młodzieńcza niedokrwistość złośliwa z niedoborem IgA
   2. Niewystarczające wchłanianie w jelicie cienkim (selektywne złe wchłanianie witaminy B12 ₎.
      1. nieprawidłowy czynnik wewnętrzny
      2. zaburzenie transportu kobalaminy do enterocytów (zespół Imerslunda-Gresbecka)
2. Zaburzenia transportu _{witaminy B12}
   1. Wrodzony niedobór transkobalaminy II
   2. Przejściowy niedobór transkobalaminy II
   3. Częściowy niedobór transkobalaminy I
3. Zaburzenia metabolizmu _{witaminy B12}
   1. Niedobór adenozylokobalaminy: choroby kobalaminy A i B
   2. Niedobór mutazy metylomalonylo-CoA (mut°, mut~)
   3. Niedobór adenozylokobalaminy i metylokobalaminy w połączeniu: choroby kobalaminy typu C, D i F
   4. Niedobór metylokobalaminy: choroby związane z kobalaminą E i G.

Zaburzenia wchłaniania _{witaminy B12}

Choroby dziedziczone są w sposób autosomalny recesywny, częste są małżeństwa spokrewnione. Ustalono, że gen ludzkiego czynnika wewnętrznego jest zlokalizowany na chromosomie It; locus zespołu Imerslund-Gräsbecka znajduje się na chromosomie 10. Objawy choroby pojawiają się zwykle stopniowo. U dzieci występuje letarg lub drażliwość, niepokój; zmniejszony apetyt aż do anoreksji; powolny przyrost masy ciała, opóźniony rozwój fizyczny. Możliwe są nudności, wymioty i biegunka. Stopniowo zwiększa się bladość skóry i błon śluzowych, pojawia się podżółtaczka. Charakterystyczne jest aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka i hepatosplenomegalia. Typowe są zaburzenia neurologiczne - hiporefleksja, pojawienie się odruchów patologicznych, ataksja, wady wymowy, parestezje, możliwy jest rozwój klonusu i śpiączki. Badania laboratoryjne u pacjentów wykazują obniżone stężenie witaminy B ₁₂ w surowicy krwi, obserwuje się kwasicę metylomalonową. Leczenie odbywa się poprzez pozajelitowe podawanie dużych dawek witaminy B ₁₂ (1000 µg domięśniowo dziennie przez co najmniej 2 tygodnie); po normalizacji obrazu klinicznego i hematologicznego choroby stosuje się przez całe życie leczenie podtrzymujące witaminą B ₁₂ (1000 µg domięśniowo raz w miesiącu). U pacjentów z dziedzicznym niedoborem HF, oprócz pozajelitowego podawania witaminy B ₁₂, zaleca się terapię zastępczą ludzkim czynnikiem wewnętrznym.

Zaburzenia transportu _{witaminy B12}

Wrodzony niedobór transkobalaminy II (TC II)

TC jest głównym nośnikiem witaminy B ₁₂, jej wrodzony niedobór dziedziczony jest autosomalnie recesywnie i towarzyszy mu upośledzenie wchłaniania i transportu witaminy. Objawy kliniczne choroby obserwuje się w wieku 3-5 tygodni i charakteryzują się pojawieniem się letargu, zmniejszonego apetytu, powolnym przyrostem masy ciała z rozwojem hipotrofii, wymiotami, może wystąpić biegunka; obserwuje się nawracające infekcje z powodu niedoboru odporności zarówno typu komórkowego, jak i humoralnego; później pojawia się uszkodzenie układu nerwowego. Obserwuje się postępującą pancytopenię we krwi obwodowej - wyraźną niedokrwistość megaloblastyczną z neutropenią, trombocytopenią. Poziom kobalaminy w surowicy krwi jest zwykle prawidłowy. Obserwuje się homocystynurię i kwasicę metylomalonową. Do diagnozy niedoboru TK II stosuje się chromatografię jonowymienną lub elektroforezę surowicy na żelu poliakrylamidowym znakowanym „Co B _12”. Ponieważ TK II jest syntetyzowana przez amniocyty, możliwe jest prenatalne rozpoznanie niedoboru TK II.

Niedokrwistość dziedziczna spowodowana niedoborem witaminy _B12, spowodowana upośledzonym wchłanianiem tej witaminy

Znaki	Postać choroby
	Dziedziczny niedobór czynnika wewnętrznego (wrodzona niedokrwistość złośliwa)	Młodzieńcza niedokrwistość złośliwa (autoimmunologiczna)	Młodzieńcza niedokrwistość złośliwa z autoimmunologicznymi poliendokrynopatiami lub selektywnym niedoborem IgA	Zespół Imerslunda-Graesbecka (zespół samoistnej epitelializacji z niedokrwistością megaloblastyczną)
Powód rozwoju	Wrodzony brak syntezy HF lub wrodzone wady w cząsteczce HF	Obecność przeciwciał blokujących wydzielanie HF przez błonę śluzową żołądka	Obecność przeciwciał blokujących wydzielanie HF przez błonę śluzową żołądka	Zaburzony transport kompleksu VF-B 12 do enterocytów z powodu braku receptorów dla kompleksu VF-B 12
Czas wystąpienia objawów	Pierwsze 2 lata życia, czasami u nastolatków i dorosłych	9 miesięcy - 5 lat (czas wyczerpywania się zapasów witaminy B12 nabytych przez płód w łonie matki)	10 lat i więcej	Pierwsze 2 lata życia, czasami później
Histologia błony śluzowej żołądka	Błona śluzowa pozostaje niezmieniona.	Zanik błony śluzowej	Zanik błony śluzowej	Błona śluzowa pozostaje niezmieniona.

Leczenie: 1000 mcg witaminy B ₁₂ domięśniowo 2 razy w tygodniu. Po normalizacji obrazu klinicznego i hematologicznego choroby stosuje się leczenie podtrzymujące - 250-1000 mcg witaminy B ₁₂ miesięcznie przez całe życie.

Częściowy niedobór transkobalaminy I (TK I)

Opisano częściowy niedobór TK I (znany również jako „R-binder” lub haptokoryna). Stężenie witaminy B ₁₂ w surowicy krwi takich pacjentów jest bardzo niskie, ale nie ma klinicznych i hematologicznych objawów niedoboru witaminy B ₁₂, ponieważ pacjenci mają prawidłowy poziom TK I. Stężenie TK I wynosi 2,5 - 5,4% normy. Klinicznie choroba objawia się mielopatią, której nie można wyjaśnić innymi przyczynami.

Zaburzenia metabolizmu _{witaminy B12}

Kobalamina jest kofaktorem dwóch enzymów wewnątrzkomórkowych: metylomalonylo-CoA-mutazy i metylotransferazy homocysteinowo-metioninowej (syntetazy metioninowej).

Mutaza metylomalonylo-CoA jest enzymem mitochondrialnym, który dysymiluje metioninę i inne aminokwasy - walinę, izoleucynę, treoninę na etapie izomeryzacji metylomalonylo-CoA do sukcynylo-CoA. Przy niedoborze witaminy B12 _aktywność mutazy metylomalonylo-CoA spada, co prowadzi do zaburzenia propionianowej ścieżki metabolizmu aminokwasów. Metabolit pośredni - metylomalonian - jest wydalany z organizmu bez przekształcania się w sukcynylo-CoA i tym samym bez wchodzenia w cykl Krebsa, który jest związany z metabolizmem aminokwasów, węglowodanów, lipidów.

Syntetaza metioniny katalizuje przeniesienie grup metylowych z N-metylotetrahydrofolianu do homocysteiny w celu utworzenia metioniny; jednocześnie utrzymuje w stanie aktywnym układ folianowy, który przeprowadza przeniesienie związków jednowęglowych w metabolizmie histydyny, biosyntezie puryn, tymidyny i odpowiednio w syntezie kwasów nukleinowych. Przy niedoborze witaminy B ₁₂ resynteza metioniny przez ten układ ustaje, a kwas foliowy gromadzi się w postaci metylotetrahydrofolianu, który nie jest wykorzystywany w innych reakcjach. Enzym ten jest zawarty w aktywnie proliferujących komórkach szpiku kostnego i nabłonka.

Zmniejszona aktywność mutazy metylomalonylo-CoA jest połączona ze zwiększonym wydalaniem kwasu metylomalonowego. Zmniejszona aktywność syntetazy metioniny prowadzi do hiperhomocysteinemii i homocystynurii. Kwasica metylomalonowa charakteryzuje się ciężką kwasicą metaboliczną z gromadzeniem się dużych ilości kwasów we krwi, moczu i płynie mózgowo-rdzeniowym. Częstość występowania wynosi 1:6 na 1000.

Wszystkie zaburzenia metabolizmu kobalaminy dziedziczą się w sposób autosomalny recesywny; różnią się objawami klinicznymi; możliwa jest ich prenatalna diagnoza. Wady kobalaminy A, B, C, E i F u płodu określa się za pomocą hodowli fibroblastów lub biochemicznie w płynie owodniowym lub moczu matki. W niektórych przypadkach skuteczne jest podawanie kobalaminy in utero.

Niedobór adenozylokobalaminy: choroby związane z kobalaminą A i B.

Adenozylokobalamina nie jest syntetyzowana w komórkach pacjentów, co powoduje rozwój kwasicy metylomalonowej bez homocystynurii. W pierwszych tygodniach lub miesiącach życia u pacjentów rozwija się ciężka kwasica metaboliczna, prowadząca do opóźnień rozwojowych u dziecka. Obserwuje się hipoglikemię i hiperglicynemię. Stężenie witaminy B ₁₂ w surowicy krwi jest prawidłowe, niedokrwistość megaloblastyczna jest nieobecna.

Leczenie: hydroksykobalamina lub cyjanokobalamina 1000–2000 mcg domięśniowo 2 razy w tygodniu do końca życia.

Niedobór mutazy metylomalonylo-CoA

Istnieją dwa rodzaje niedoboru enzymów:

• mut" - aktywność enzymu nie jest oznaczona;
• mutr to resztkowa aktywność enzymatyczna, którą można stymulować dużymi dawkami kobalaminy. Występuje kwasica metylomalonowa, powodująca ciężką kwasicę metaboliczną. Klinicznie obserwuje się powtarzające się wymioty prowadzące do egzykozy, hipotonii mięśniowej, apatii i opóźnień rozwojowych. Podwyższony jest poziom ketonów, glicyny i amonu we krwi i moczu. Wielu pacjentów doświadcza hipoglikemii, leukopenii i trombocytopenii. Leczenie: ograniczyć ilość białka w diecie (wykluczyć przyjmowanie aminokwasów - waliny, izoleucyny, metioniny i treoniny). Karnitynę przepisuje się pacjentom z niedoborem. Linkomycynę i metronidazol przepisuje się w celu zmniejszenia produkcji propionianu w jelicie przez bakterie beztlenowe. Pomimo terapii u pacjentów mogą wystąpić powikłania: zawał jąder podstawy, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, ostre zapalenie trzustki, kardiomiopatia.

Niedobór adenozylokobalaminy i metylokobalaminy w połączeniu: choroby kobalaminy typu C, D i F

U pacjentów nie występuje synteza ani metylokobalaminy (co prowadzi do homocystynurii i hipometioninemii), ani adenozylokobalaminy (co prowadzi do kwasicy metylomalonowej), co powoduje niedobór aktywności mutazy metylomalonylo-CoA i syntetazy metioninowej. Choroba rozpoczyna się w pierwszych latach życia. Klinicznie występuje niedokrwistość megaloblastyczna, opóźniony rozwój fizyczny, upośledzenie umysłowe, apatia, możliwe drgawki, majaczenie. Odnotowuje się wodogłowie, chorobę serca płucnego, niewydolność wątroby, retinopatię barwnikową. Pacjenci z wczesnym początkiem choroby mogą umrzeć w pierwszych miesiącach życia, przy późnym początku choroby rokowanie jest korzystniejsze. Leczenie: duże dawki witaminy B ₁₂ (1000-2000 mcg) domięśniowo 2 razy w tygodniu stale.

Niedobór syntezy metylokobalaminy: choroby kobalaminy E i G

Zaburzona synteza metylokobalaminy powoduje zmniejszenie aktywności syntetazy metioniny, co powoduje rozwój homocystynurii i hipometioninemii, zwykle bez kwasicy metylomalonowej, chociaż przejściowa kwasica metylomalonowa może być obserwowana w chorobie kobalaminy E. Choroba zaczyna się w pierwszych dwóch latach życia, czasami u dorosłych. Klinicznie obserwuje się niedokrwistość megaloblastyczną, opóźnienie rozwoju, zaburzenia neurologiczne, oczopląs, niedociśnienie lub nadciśnienie, udar, ślepotę i ataksję. Leczenie: hydroksykobalamina 1000-2000 mcg pozajelitowo 1-2 razy w tygodniu. Prenatalna diagnoza choroby kobalaminy E jest możliwa; jeśli diagnoza zostanie potwierdzona, matce przepisuje się witaminę B ₁₂ pozajelitowo 2 razy w tygodniu od drugiego trymestru ciąży.

Nabyte formy niedokrwistości z niedoboru witaminy _B12

Są one znacznie częstsze niż choroby dziedziczne.

Przyczyny nabytej niedokrwistości z niedoboru witaminy _B12:

Niewystarczająca podaż witaminy _B12.

1. _{Niedobór witaminy B12} u matki (wegetarianizm, niedokrwistość złośliwa, biegunka), prowadzący do niedoboru witaminy B12 _w mleku matki - niedokrwistość megaloblastyczna u dzieci karmionych piersią rozwija się w wieku 7-24 miesięcy (czasami w młodszym wieku).
2. Niedobór pokarmowy witaminy B12 ₍ zawartość w diecie < 2 mg/dobę).
   1. ścisły wegetarianizm (całkowity brak w diecie mleka, jaj i produktów mięsnych);
   2. głód;
   3. fast food;
   4. u małych dzieci karmionych mlekiem kozim lub rozcieńczonym, suchym mlekiem krowim.

Zaburzenia wchłaniania _{witaminy B12}

1. 1. Niedobór wydzielania czynnika wewnętrznego:
   1. niedokrwistość złośliwa (przeciwciała przeciwko błonie śluzowej żołądka);
   2. choroby błony śluzowej żołądka;
   3. zmiany erozyjne;
   4. częściowa lub całkowita gastrektomia.
2. Niewystarczające wchłanianie w jelicie cienkim:
   1. specyficzne zaburzenie wchłaniania witaminy B12 stosowanie chelatów (fityny, EDTA) wiążących wapń, co prowadzi do upośledzenia wchłaniania witaminy _B12;
   2. choroby jelit przebiegające z uogólnionym zaburzeniem wchłaniania, w tym z zaburzeniem wchłaniania witaminy _B12;
   3. choroby końcowego odcinka jelita krętego (resekcja, pomostowanie, choroba Leśniowskiego-Crohna, gruźlica, chłoniak);
   4. niewydolność trzustki;
   5. zespół Zollingera-Ellisona;
   6. choroba trzewna;
   7. wlew;
   8. twardzina jelit.
3. Konkurencja o witaminę _B12:
   1. zespół „ślepego jelita” – zmiany anatomiczne w jelicie cienkim (uchyłki, zespolenia i przetoki, ślepe pętle i kieszonki, zwężenia) prowadzą do upośledzenia wchłaniania witaminy B12 _na skutek zmian w składzie flory bakteryjnej jelit;
   2. Zarażenie tasiemcem szerokim (Diphyllobothrium latum) - robak ten konkuruje z żywicielem o witaminę B12 _, która może być zawarta w organizmie robaka w ilościach niezbędnych do uzyskania remisji terapeutycznej.

Nabyte zaburzenia metabolizmu witaminy _B12.

1. Zwiększone wykorzystanie witaminy _B12:
   1. choroba wątroby;
   2. nowotwory złośliwe;
   3. niedoczynność tarczycy;
   4. niedobór białka (kvashiOrkor, marazm).
2. Przyjmowanie leków, które zaburzają wchłanianie i/lub wykorzystanie witaminy B12 ₍ PAS, neomycyna, kolchicyna, etanol, metformina, cymetydyna, doustne środki antykoncepcyjne (?), podtlenek azotu).

Objawy choroby pojawiają się stopniowo. Początkowo obserwuje się utratę apetytu, niechęć do mięsa, możliwe są zjawiska dyspeptyczne. Najbardziej wyraźnym zespołem anemicznym jest bladość, lekkie żółtaczki skóry o cytrynowożółtym odcieniu, podżółtaczka twardówki, osłabienie, złe samopoczucie, zmęczenie, zawroty głowy, tachykardia, duszność nawet przy niewielkim wysiłku fizycznym. Charakterystyczne są zmiany w przewodzie pokarmowym - zapalenie języka (pojawienie się jasnoczerwonych obszarów zapalnych na języku, wrażliwych na przyjmowanie pokarmów, zwłaszcza kwaśnych), którym towarzyszy ból i pieczenie, możliwe jest również pojawienie się aft na języku. W miarę ustępowania zjawisk zapalnych brodawki języka zanikają, język staje się błyszczący i gładki - „język lakierowany”. Zmiany w układzie nerwowym są minimalne, u dzieci nie obserwuje się mielozy funikularnej. Najczęściej obserwuje się parestezje - uczucie pełzających mrówek, drętwienie kończyn itp. Możliwa jest umiarkowana hepatosplenomegalia. Czasami przy zwiększonej hemolizie obserwuje się stan podgorączkowy. Możliwe są zmiany czynnościowe w przewodzie pokarmowym i sercu. U pacjentów często występuje gwałtowny spadek wydzielania żołądkowego. W wyniku długotrwałego niedotlenienia może rozwinąć się niewydolność czynnościowa mięśnia sercowego (dochodzi do zaburzenia odżywiania mięśnia sercowego, jego stłuszczenia).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]