Synteza, wydzielanie i metabolizm hormonów tarczycy

Prekursorem T4 _i T3 _jest aminokwas L-tyrozyna. Dodanie jodu do pierścienia fenolowego tyrozyny powoduje powstanie mono- lub dijodotyrozyn. Jeśli do tyrozyny zostanie dodany drugi pierścień fenolowy poprzez wiązanie eterowe, powstanie tyronina. Jeden lub dwa atomy jodu mogą być przyłączone do każdego z dwóch lub obu pierścieni fenolowych tyroniny w pozycji meta względem reszty aminokwasowej. T4 to 3,5,3',5'-tetrajodotyronina, a T3 _to 3,5,3'-trijodotyronina, tj. zawiera o jeden atom jodu mniej w pierścieniu „zewnętrznym” (pozbawionym grupowania aminokwasów). Gdy atom jodu zostanie usunięty z pierścienia „wewnętrznego”, T ₄ zostaje przekształcona w 3,3',5'-trijodotyroninę lub w odwrotną T ₃ (pT ₃ ). Dijodotyronina może występować w trzech formach (3',5'-T ₂, 3,5-T ₂ lub 3,3'-T ₂ ). Gdy grupa aminowa zostanie odłączona od T ₄ lub T ₃, powstają odpowiednio kwasy tetrajodo- i trijodotyrooctowe. Znaczna elastyczność struktury przestrzennej cząsteczki hormonu tarczycy, uwarunkowana obrotem obu pierścieni tyroniny względem części alaninowej, odgrywa znaczącą rolę w oddziaływaniu tych hormonów z białkami wiążącymi osocza krwi i receptorami komórkowymi.

Głównym naturalnym źródłem jodu są owoce morza. Minimalne dzienne zapotrzebowanie na jod (w przeliczeniu na jodek) dla ludzi wynosi około 80 mcg, ale w niektórych obszarach, gdzie jodowana sól jest używana w celach profilaktycznych, spożycie jodku może osiągnąć 500 mcg/dzień. Zawartość jodku jest określana nie tylko przez ilość pochodzącą z przewodu pokarmowego, ale także przez „wyciek” z tarczycy (normalnie około 100 mcg/dzień), a także przez obwodowe odjodynowanie jodotyronin.

Gruczoł tarczowy ma zdolność do koncentracji jodu z osocza krwi. Inne tkanki, takie jak błona śluzowa żołądka i gruczoły ślinowe, mają podobną zdolność. Proces przenoszenia jodu do nabłonka pęcherzykowego jest zależny od energii, nasycalny i odbywa się w połączeniu z odwrotnym transportem sodu przez błonową sodowo-potasowo-adenozynotrójfosfatazę (ATPazę). System transportu jodu nie jest ściśle specyficzny i powoduje dostarczanie do komórki szeregu innych anionów (nadchloranu, nadtechnecjanu i tiocyjanianu), które są konkurencyjnymi inhibitorami procesu gromadzenia jodu w tarczycy.

Jak już wspomniano, oprócz jodu, składnikiem hormonów tarczycy jest tyronina, która powstaje w głębi cząsteczki białka - tyreoglobuliny. Jej synteza zachodzi w tyreocytach. Tyreoglobulina stanowi 75% całkowitego białka zawartego i 50% białka syntetyzowanego w dowolnym momencie w tarczycy.

Jodek wnikający do komórki jest utleniany i kowalencyjnie przyłączany do reszt tyrozyny w cząsteczce tyreoglobuliny. Zarówno utlenianie, jak i jodowanie reszt tyrozylowych jest katalizowane przez peroksydazę obecną w komórce. Chociaż aktywna forma jodu, która joduje białko, nie jest dokładnie znana, nadtlenek wodoru musi zostać utworzony przed wystąpieniem takiego jodowania (tj. procesu organifikacji jodu). Najprawdopodobniej jest on wytwarzany przez reduktazę NADH-cytochromu B lub NADP-H-cytochromu C. Zarówno reszty tyrozylowe, jak i monojodotyrozylowe w cząsteczce tyreoglobuliny ulegają jodowaniu. Na proces ten wpływa natura sąsiadujących aminokwasów, a także konformacja trzeciorzędowa tyreoglobuliny. Peroksydaza jest kompleksem enzymów związanych z błoną, którego grupa prostetyczna jest utworzona przez hem. Grupa hematyny jest absolutnie niezbędna, aby enzym wykazywał aktywność.

Jodowanie aminokwasów poprzedza ich kondensację, tj. tworzenie struktur tyroniny. Ta ostatnia reakcja wymaga obecności tlenu i może zachodzić poprzez pośrednie tworzenie aktywnego metabolitu jodotyrozyny, takiego jak kwas pirogronowy, który następnie przyłącza się do reszty jodotyrozylowej w tyreoglobulinie. Niezależnie od dokładnego mechanizmu kondensacji, reakcja ta jest również katalizowana przez peroksydazę tarczycową.

Masa cząsteczkowa dojrzałej tyreoglobuliny wynosi 660 000 daltonów (współczynnik sedymentacji - 19). Najwyraźniej ma ona unikalną strukturę trzeciorzędową, która ułatwia kondensację reszt jodotyrozylowych. Rzeczywiście, zawartość tyrozyny w tym białku niewiele różni się od zawartości innych białek, a jodowanie reszt tyrozylowych może wystąpić w każdym z nich. Jednak reakcja kondensacji jest przeprowadzana z wystarczająco wysoką wydajnością, prawdopodobnie tylko w tyreoglobulinie.

Zawartość aminokwasów jodu w natywnej tyreoglobulinie zależy od dostępności jodu. Zwykle tyreoglobulina zawiera 0,5% jodu w postaci 6 monojodotyrozyny (MIT), 4 - dijodotyrozyny (DIT), 2 - reszt T ₄ i 0,2 - reszt T 3 na cząsteczkę białka. Odwrotne T ₃ i dijodotyroniny występują w bardzo małych ilościach. Jednak w warunkach niedoboru jodu stosunki te ulegają zaburzeniu: stosunki MIT/DIT i T ₃ /T ₄ wzrastają, co jest uważane za aktywną adaptację hormonogenezy w tarczycy do niedoboru jodu, ponieważ T ₃ ma większą aktywność metaboliczną w porównaniu do T ₄.

Cały proces syntezy tyreoglobuliny w komórce pęcherzykowej tarczycy przebiega w jednym kierunku: od błony podstawnej do błony wierzchołkowej, a następnie do przestrzeni koloidowej. Powstawanie wolnych hormonów tarczycy i ich przedostawanie się do krwi zakłada istnienie procesu odwrotnego. Ten ostatni składa się z szeregu etapów. Początkowo tyreoglobulina zawarta w koloidzie jest wychwytywana przez wypustki mikrokosmków błony wierzchołkowej, tworząc pęcherzyki pinocytozy. Przemieszczają się one do cytoplazmy komórki pęcherzykowej, gdzie nazywane są kroplami koloidalnymi. Z kolei łączą się z mikrosomami, tworząc fagolizosomy i migrują do błony komórkowej podstawnej jako ich część. Podczas tego procesu zachodzi proteoliza tyreoglobuliny, podczas której powstają T4 i T3 _. Te _ostatnie dyfundują z komórki pęcherzykowej do krwi. W samej komórce zachodzi również częściowe odjodowanie T ₄ z utworzeniem T ₃. Do krwi przedostają się również niektóre jodotyrozyn, jod i niewielka ilość tyreoglobuliny. Ta ostatnia okoliczność ma ogromne znaczenie dla zrozumienia patogenezy chorób autoimmunologicznych tarczycy, które charakteryzują się obecnością przeciwciał przeciwko tyreoglobulinie we krwi. W przeciwieństwie do wcześniejszych teorii, zgodnie z którymi powstawanie takich autoprzeciwciał wiązało się z uszkodzeniem tkanki tarczycy i przedostawaniem się tyreoglobuliny do krwi, obecnie udowodniono, że tyreoglobulina przedostaje się tam normalnie.

Podczas wewnątrzkomórkowej proteolizy tyreoglobuliny nie tylko jodotyroniny, ale także jodotyrozyny zawarte w białku w dużych ilościach przenikają do cytoplazmy komórki pęcherzykowej. Jednak w przeciwieństwie do T4 _i T3 _, są one szybko dejodynaowane przez enzym obecny we frakcji mikrosomalnej, tworząc jodek. Większość tego ostatniego jest ponownie wykorzystywana w tarczycy, ale część z nich nadal opuszcza komórkę do krwi. Dejodynacja jodotyrozyn dostarcza 2-3 razy więcej jodku do nowej syntezy hormonów tarczycy niż transport tego anionu z osocza krwi do tarczycy i dlatego odgrywa główną rolę w utrzymaniu syntezy jodotyronin.

_{Tarczyca produkuje około 80-100 μg T4} na dobę. Okres półtrwania tego związku we krwi wynosi 6-7 dni. Około 10% wydzielanej T4 ulega rozkładowi w organizmie każdego dnia _. Szybkość jej degradacji, podobnie jak T3 _, zależy od ich wiązania z białkami surowicy i tkanek. W normalnych warunkach ponad 99,95% T4 i ponad 99,5% T3 obecnego we krwi wiąże _się z białkami osocza. Te ostatnie działają jako bufor dla poziomu wolnych hormonów tarczycy i jednocześnie służą jako miejsce ich przechowywania. Dystrybucja T4 _i T3 _pomiędzy różnymi białkami wiążącymi zależy od pH i składu jonowego osocza. W osoczu około 80% T4 _jest kompleksowane z globuliną wiążącą tyroksynę (TBG), 15% z prealbuminą wiążącą tyroksynę (TBPA), a reszta z albuminą surowicy. TSH wiąże 90% T3 _, a TSPA wiąże 5% tego hormonu. Ogólnie przyjmuje się, że tylko ta niewielka frakcja hormonów tarczycy, która nie jest związana z białkami i jest zdolna do dyfuzji przez błonę komórkową, jest metabolicznie aktywna. W liczbach bezwzględnych ilość wolnego T4 _w surowicy wynosi około 2 ng%, a T3 0,2 ng%. Jednak ostatnio uzyskano szereg danych na temat możliwej aktywności metabolicznej tej części hormonów tarczycy, która jest związana z TSPA. Możliwe, że TSPA jest niezbędnym mediatorem w przekazywaniu sygnału hormonalnego z krwi do komórek.

TSH ma masę cząsteczkową 63 000 daltonów i jest glikoproteiną syntetyzowaną w wątrobie. Jego powinowactwo do T4 _jest około 10 razy większe niż do T3 _. Składnikiem węglowodanowym TSH jest kwas sialowy i odgrywa znaczącą rolę w kompleksowaniu hormonów. Produkcja TSH w wątrobie jest stymulowana przez estrogeny i hamowana przez androgeny i duże dawki glikokortykoidów. Ponadto istnieją wrodzone anomalie w produkcji tego białka, które mogą wpływać na całkowite stężenie hormonów tarczycy w surowicy krwi.

Masa cząsteczkowa TSPA wynosi 55 000 daltonów. Obecnie ustalono pełną strukturę pierwotną tego białka. Jego konfiguracja przestrzenna determinuje istnienie kanału przechodzącego przez środek cząsteczki, w którym znajdują się dwa identyczne miejsca wiązania. Kompleksowanie T4 _z jednym z nich gwałtownie zmniejsza powinowactwo drugiego do hormonu. Podobnie jak TSH, TSPA ma znacznie większe powinowactwo do T4 _niż do T3 _. Co ciekawe, inne miejsca TSPA są w stanie wiązać małe białko (21 000), które specyficznie oddziałuje z witaminą A. Przyłączenie tego białka stabilizuje kompleks TSPA z T4 _. Ważne jest, aby zauważyć, że ciężkie choroby pozatarczycowe, a także głodzenie, towarzyszą szybkiemu i znacznemu spadkowi poziomu TSPA w surowicy.

Albumina surowicza ma najmniejsze powinowactwo do hormonów tarczycy spośród wymienionych białek. Ponieważ albumina normalnie wiąże nie więcej niż 5% całkowitej ilości hormonów tarczycy obecnych w surowicy, zmiany jej poziomu mają jedynie bardzo słaby wpływ na stężenie tych ostatnich.

Jak już wspomniano, połączenie hormonów z białkami surowicy nie tylko zapobiega biologicznym efektom T3 _i T4 _, ale także znacznie spowalnia tempo ich degradacji. Do 80% T4 _jest metabolizowane przez monodejodynację. W przypadku odszczepienia atomu jodu w pozycji 5' powstaje T3, który ma znacznie większą aktywność biologiczną; gdy jod jest odszczepiany w pozycji 5, powstaje pT3 _, którego aktywność biologiczna jest niezwykle nieznaczna. Monodejodynacja T4 _w jednej lub drugiej pozycji nie jest procesem losowym, ale jest regulowana przez szereg czynników. Jednak normalnie dejodynacja w obu pozycjach zwykle zachodzi z równą szybkością. Niewielkie ilości T4 _ulegają deaminacji i dekarboksylacji z utworzeniem kwasu tetrajodotyrooctowego, a także koniugacji z kwasami siarkowym i glukuronowym (w wątrobie) z późniejszym wydalaniem koniugatów z żółcią.

Monodejodynacja T ₄ poza tarczycą jest głównym źródłem T ₃ w organizmie. Proces ten dostarcza prawie 80% z 20-30 μg T ₃ wytwarzanych dziennie. Tak więc wydzielanie T ₃ przez tarczycę stanowi nie więcej niż 20% jej dziennego zapotrzebowania. Pozatarczycowe tworzenie T 3 z T ₄ jest katalizowane przez T ₄ -5'-dejodynazę. Enzym jest zlokalizowany w mikrosomach komórkowych i wymaga zredukowanych grup sulfhydrylowych jako kofaktora. Uważa się, że główna konwersja T ₄ do T 3 zachodzi w tkankach wątroby i nerek. T ₃ wiąże się z białkami surowicy w mniejszym stopniu niż T ₄, a zatem ulega szybszej degradacji. Jego okres półtrwania we krwi wynosi około 30 godzin. Jest przekształcany głównie do 3,3'-T ₂ i 3,5-T ₂; Tworzą się również niewielkie ilości kwasu trójjodotyrooctowego i trójjodotyropropionowego, a także koniugatów z kwasami siarkowym i glukuronowym. Wszystkie te związki są praktycznie pozbawione aktywności biologicznej. Różne dijodotyroniny są następnie przekształcane w monojodotyroniny, a na końcu w wolną tyroninę, która znajduje się w moczu.

Stężenie różnych jodotyronin w surowicy zdrowej osoby wynosi, μg%: T4 5-11; ng%: T3 75-200, kwas tetrajodotyrooctowy - 100-150, pT3 20-60, 3,3'-T2 4-20, 3,5-T2 2-10, kwas trójjodotyrooctowy - 5-15, 3',5'-T2 2-10, 3-T, - 2,5.