Zespół antyfosfolipidowy

Zespół antyfosfolipidowy (APS) charakteryzuje się specyficznym zespołem objawów klinicznych i laboratoryjnych, obejmującym zakrzepicę żylną i/lub tętniczą, różne formy patologii położniczej (głównie nawykowe poronienia), trombocytopenię, a także inne zespoły neurologiczne, hematologiczne, skórne i sercowo-naczyniowe w obecności przeciwciał antyfosfolipidowych (aPL) we krwi krążącej. Do aPL należą antykoagulant tocznia (LA) i przeciwciała przeciwko kardiolipinie (aCL), reagujące z determinantami antygenowymi ujemnie naładowanych fosfolipidów błonowych lub białek wiążących fosfolipidy (beta2-glikoproteina-1, aneksyna V).

APS występuje samodzielnie lub w połączeniu z innymi chorobami autoimmunologicznymi, zwłaszcza toczniem rumieniowatym układowym (SLE).

APS jest definiowany na podstawie kryteriów konsensusu dla klasyfikacji międzynarodowej przyjętej w Sydney w 2006 r. [ 1 ]. Wymaga kryteriów klinicznych, takich jak zakrzepica naczyniowa (żylna lub tętnicza) lub zachorowalność w czasie ciąży oraz kryterium laboratoryjnego opartego na przetrwałych przeciwciałach antyfosfolipidowych obecnych w dwóch lub więcej przypadkach w odstępie co najmniej 12 tygodni. Przeciwciała antyfosfolipidowe akceptowane w kryteriach laboratoryjnych obejmują antykoagulant tocznia (LAC), antykardiolipinę (aCL) oraz przeciwciała IgG i IgM przeciwko β 2 -glikoproteinie I (anty-β 2 GPI).

Epidemiologia

Zgłaszana roczna zapadalność na APS wynosiła 2,1 na 100 000 osób, podczas gdy szacowana częstość występowania wynosiła 50 na 100 000 populacji [ 2 ]

Według amerykańskich autorów częstość występowania zespołu antyfosfolipidowego w populacji sięga 5%. Wśród pacjentek z poronieniami nawykowymi zespół antyfosfolipidowy wynosi 27-42%, według innych badaczy - 30-35%, a bez leczenia obumarcie zarodka/płodu obserwuje się u 85-90% kobiet z autoprzeciwciałami przeciwko fosfolipidom. Częstość występowania wtórnego zespołu antyfosfolipidowego u kobiet jest 7-9 razy wyższa niż u mężczyzn, co prawdopodobnie tłumaczy się większą predyspozycją kobiet do układowych chorób tkanki łącznej.

Wyjątkowe znaczenie leczenia zespołu antyfosfolipidowego polega na tym, że głównym powikłaniem choroby jest zakrzepica. Szczególnie ważne jest, aby:

• U 22% kobiet z zespołem antyfosfolipidowym stwierdza się zakrzepicę, u 6,9% - zakrzepicę naczyń mózgowych;
• 24% wszystkich powikłań zakrzepowych występuje w czasie ciąży i po porodzie.

Ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowych wzrasta w czasie ciąży i połogu, gdyż na tle hiperwolemii dochodzi do fizjologicznego wzrostu potencjału krzepnięcia krwi.

Przyczyny zespół antyfosfolipidowy

Zespół antyfosfolipidowy może być pierwotny, gdy nie ma dowodów na chorobę autoimmunologiczną, lub wtórny w stosunku do procesów autoimmunologicznych, takich jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE), w 40% przypadków.[ 3 ]

Pomimo aktywnych badań nad mechanizmami rozwoju APS, etiologia tej choroby pozostaje niejasna. Wiadomo, że w niektórych przypadkach czynniki zakaźne mogą być wyzwalaczami produkcji aPL. [ 4 ]

Wzrost miana aPL obserwuje się na tle zakażeń wirusowych [wirus zapalenia wątroby typu C, HIV, cytomegalowirus, adenowirus, wirus półpaśca, różyczka, odra itp.], bakteryjnych (gruźlica, zakażenia gronkowcowe i paciorkowcowe, salmonelloza, chlamydioza), krętków (leptospiroza, kiła, borelioza), zakażeń pasożytniczych (malaria, leiszmanioza, toksoplazmoza).

Czynniki ryzyka genetycznego zwiększają ryzyko zakrzepicy związanej z przeciwciałami antyfosfolipidowymi, takie jak mutacje czynników krzepnięcia. Wykazano, że allele zerowe HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7 i C4 są powiązane z zespołem antyfosfolipidowym.[ 5 ] Badania rodzinne i populacyjne wykazały, że loci najprawdopodobniej związane z podatnością na rozwój aPL i APS to HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ6, DQ7 i DQ8, a w szczególności te najbardziej reprezentowane w kilku grupach etnicznych wydają się być HLA-DR4 i HLA-DRw53.[ 6 ]

Jednym z pierwszych genetycznych czynników ryzyka zespołu antyfosfolipidowego odkrytych poza regionem HLA był polimorfizm genu β2GPI. Niedawna metaanaliza [ 7 ] wykazała związek między polimorfizmem Val/Leu247 genu β2GPI a zespołem antyfosfolipidowym, a badania funkcjonalne wykazały korelację między tym wariantem a produkcją przeciwciał przeciwko β2GPI. [ 8 ]

Inne geny, które mogą odgrywać rolę w etiologii APS, obejmują geny zaangażowane w odpowiedź zapalną, takie jak receptor typu Toll 4 (TLR4) i receptor typu Toll 2 (TLR2), [ 9 ], [ 10 ], a także w adhezję płytek krwi, takie jak podjednostka integryny alfa 2 (GP Ia) i podjednostka integryny beta 3 (GP IIIa) [ 11 ], [ 12 ] u pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia zakrzepowe. Inne geny obejmują geny zaangażowane w kaskadę krzepnięcia krwi, takie jak receptor białka C (PROCR) i inhibitor białka zależny od Z (ZPI). [ 13 ], [ 14 ]

Łącznie w 22 badaniach odkryto 16 genów związanych z zakrzepowym PAPS: PF4V1 (wariant 1 czynnika płytkowego 4), SELP (selektyna P), TLR2 (receptor typu Toll 2), TLR4 (receptor typu Toll 4), SERPINE1 (serpin). członek rodziny E 1), B2GP1 (beta-2-glikoproteina I), GP Ia (podjednostka integryny alfa 2), GP1BA (podjednostka alfa glikoproteiny płytkowej Ib), F2R (receptor czynnika krzepnięcia II), F2RL1 (receptor typu receptora 1 czynnika krzepnięcia II), F2 (czynnik krzepnięcia II), TFPI (inhibitor szlaku czynnika tkankowego), F3 (czynnik krzepnięcia III), VEGFA (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego A), FLT1 (kinaza tyrozynowa 1 związana z FMS) i TNF (czynnik martwicy nowotworu).[ 15 ],[ 16 ]

Patogeneza

Patogeneza opiera się na zakrzepach żylnych i tętniczych (niezapalnych), które mogą wystąpić w każdej części łożyska naczyniowego.

Pomimo aktywnych badań patogenezy zespołu antyfosfolipidowego, nadal nie wiadomo, czy sama obecność aPL prowadzi do rozwoju zakrzepicy, dlaczego zakrzepica nie ujawnia się u niektórych pacjentów z podwyższonymi mianami aPL i dlaczego katastrofalny zespół antyfosfolipidowy nie rozwija się we wszystkich przypadkach. Proponowana hipoteza dwuczynnikowa rozważa obecność aPL jako potencjalny czynnik ryzyka zakrzepicy, który jest realizowany w obecności innego czynnika trombofilowego.

Wyróżnia się postacie trombofilii pierwotne (uwarunkowane genetycznie) i wtórne (nabyte, objawowe), które różnią się od siebie etiologią, charakterem zaburzeń hemostazy, powikłaniami i rokowaniem, wymagając zróżnicowanego podejścia do profilaktyki i leczenia, ale często przebiegając z podobnymi objawami klinicznymi.

Pierwotne (genetycznie uwarunkowane) i nabyte warianty trombofilii u chorych na zakrzepicę żylną

Trombofilia pierwotna (uwarunkowana genetycznie): -

• polimorfizm G1691A w genie czynnika krzepnięcia krwi V (czynnik V Leiden);
• polimorfizm G20210A w genie protrombiny (czynnik krzepnięcia krwi II);
• homozygotyczny genotyp 677TT w genie kodującym reduktazę metylenotetrahydrofolianową;
• niedobór naturalnych antykoagulantów [antytrombiny III (AT III), białek C i S];
• zespół lepkich płytek krwi;
• hiperhomocysteinemia;
• zwiększona aktywność lub ilość czynnika krzepnięcia VIII;
• rzadkie przyczyny (dysfibrynogenemia, niedobór czynników XII, XI, kofaktora heparyny II, plazminogenu).

Stany nabyte:

• nowotwory złośliwe;
• interwencje chirurgiczne;
• urazy (szczególnie złamania kości długich);
• ciąża i okres połogu;
• przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, terapia substytucyjna w okresie pomenopauzalnym;
• unieruchomienie;
• choroby mieloproliferacyjne (czerwienica prawdziwa, nadpłytkowość, zmiany mieloproliferacyjne, nadpłytkowość samoistna);
• hiperhomocysteinemia;
• zastoinowa niewydolność serca;
• zespół nerczycowy (utrata AT III z moczem);
• nadmierna lepkość;
• makroglobulinemia (choroba Waldenströma);
• choroba szpiczakowa;
• zespół antyfosfolipidowy;
• stały cewnik centralny;
• choroba zapalna jelit;
• otyłość.

APS jako wariant trombofilii krwiopochodnej (wiodącym kryterium jest zakrzepica żylna) jest częstą postacią trombofilii krwiopochodnej. Jej udział wśród zakrzepów żylnych o różnej lokalizacji wynosi od 20 do 60%. Jednak prawdziwa częstość występowania APS w populacji pacjentów z zakrzepicą żylną pozostaje niejasna. Obecnie APS jest ogólnym problemem medycznym, którego badanie dawno już wyszło poza choroby reumatyczne, w szczególności toczeń rumieniowaty układowy (SLE), w którym ta postać autoimmunologicznej trombofilii krwiopochodnej została zbadana najdokładniej. Ze względu na nieprzewidywalność i różnorodność objawów klinicznych, APS można nazwać jedną z najbardziej tajemniczych postaci trombofilii krwiopochodnej w klinice chorób wewnętrznych.

Stany zakrzepowe w APS mogą być spowodowane przez następujące mechanizmy.

Hamowanie aktywności fizjologicznych antykoagulantów białek C i B, AT III (zmniejszenie aktywacji zależnej od heparyny), prowadzące do trombinemii.

Hamowanie fibrynolizy:

• wzrost inhibitora aktywatora plazminogenu (PA1);
• hamowanie fibrynolizy zależnej od czynnika XII/

Aktywacja lub uszkodzenie komórek śródbłonka:

• zwiększenie aktywności prokoagulacyjnej komórek śródbłonka;
• zwiększona ekspresja czynnika tkankowego i cząsteczek adhezyjnych;
• zmniejszona synteza prostacykliny;
• zwiększenie produkcji czynnika von Willebranda;
• zakłócenie czynnościowej trombomoduliny, indukcja apoptozy komórek śródbłonka.

Aktywacja i agregacja płytek krwi są spowodowane interakcją aPL z kompleksami białkowo-fosfolipidowymi powierzchni błony płytek krwi, zwiększoną syntezą tromboksanu i wzrostem poziomu czynnika aktywującego płytki krwi

Zdolność przeciwciał przeciwśródbłonkowych i przeciwciał przeciwko beta-glikoproteinie-1 do reagowania z różnymi antygenami błony komórkowej śródbłonka naczyń włosowatych wewnątrzzastawkowych i powierzchniowego wsierdzia, z rozwojem nacieków histiocytarno-włóknistych zastawek, ogniskowego włóknienia i zwapnienia oraz deformacji zastawek.

W eksperymentalnym modelu utraty płodu związanej z aPL uzyskano dane potwierdzające ogromną rolę czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-a) w tym procesie.

Objawy zespół antyfosfolipidowy

Objawy kliniczne APS [ 17 ]

Częste (>20% przypadków)

• Zakrzepica żylna.
• Małopłytkowość.
• Poronienie lub utrata płodu.
• Zawał serca lub przemijający atak niedokrwienny.
• Migrena.
• Siatka Livedo.

Rzadko (10-20% przypadków)

• Wada zastawki serca.
• Stan przedrzucawkowy lub rzucawka.
• Poród przedwczesny.
• Niedokrwistość hemolityczna.
• Choroba niedokrwienna serca.

Bardzo rzadko (<10% przypadków)

• Padaczka.
• Demencja.
• Pląsawica.
• Zamknięcie tętnicy siatkówki.
• Nadciśnienie płucne.
• Owrzodzenie żylne nogi.
• Gngren.
• Martwica kości.
• Nefropatia.
• Niedokrwienie krezki.

<1% przypadków

• Krwawienie nadnerczy.
• Zapalenie poprzeczne rdzenia.
• Zespół Budda-Chiariego.
• Zespół Sneddona.
• Zespół zaburzeń oddechowych.
• Zespół Addisona.
• Regeneracyjny rozrost guzkowy wątroby.
• Martwica kości.
• Martwica skóry.

Mimo że objawy kardiologiczne APS nie są uwzględnione w kryteriach diagnostycznych tej choroby, zmiany kardiologiczne pozostają ważnymi objawami niekrzepliwej waskulopatii i mogą obejmować zarówno bezobjawowe zmiany zastawkowe, jak i zagrażający życiu zawał mięśnia sercowego.

Objawy kardiologiczne zespołu antyfosfolipidowego

Diagnoza	Częstotliwość występowania APS, %
Patologia zastawek Wegetacje (rzekomozakaźne zapalenie wsierdzia) Pogrubienie, włóknienie i zwapnienie płatków zastawek Dysfunkcja zastawek (zwykle niewydolność)	- Więcej niż 1 Więcej niż 10 Więcej niż 10
Zawał mięśnia sercowego: zakrzepica dużych gałęzi tętnic wieńcowych, zakrzepica wewnątrzsercowa, restenoza po pomostowaniu aortalno-wieńcowym, restenoza po przezskórnej angioplastyce wieńcowej	Więcej niż 1 Więcej niż 1
Zaburzona funkcja skurczowa lub rozkurczowa komór (przewlekła dysfunkcja niedokrwienna)	Więcej niż 1
Zakrzepica wewnątrzsercowa	Mniej niż 1
Nadciśnienie tętnicze	Ponad 20
Nadciśnienie płucne	Więcej niż 1

Nadciśnienie tętnicze w zespole antyfosfolipidowym

Częsty objaw kliniczny zespołu antyfosfolipidowego (do 28-30%). Może być spowodowany niedokrwieniem wewnątrznerkowym z powodu mikroangiopatii zakrzepowej, zakrzepicą dużych naczyń nerkowych, zawałem nerki, zakrzepicą aorty brzusznej. Często nadciśnienie tętnicze w APS jest niestabilne, w niektórych przypadkach - stabilne złośliwe. Dla klinicystów istotne jest połączenie nadciśnienia tętniczego z tak charakterystyczną zmianą skórną, jak siateczkowata siateczka i zakrzepica naczyń mózgowych, co nazywa się zespołem Sneddona.

Uszkodzenie zastawek serca występuje u 30-80% pacjentów z APS w SLE i pierwotnym APS. Pogrubienie płatków zastawki (w miseczce mitralnej) jest najczęstszym objawem sercowym u pacjentów z dodatnim aPL, nawet przy braku patologii naczyniowej lub położniczej zarówno w pierwotnym, jak i wtórnym APS (w SLE). Pogrubienie zastawki trójdzielnej występuje w około 8% przypadków. Uważa się, że zmiany zastawkowe są częstsze w pierwotnym APS i są związane z mianem aPL. Zmiany zastawkowe w APS przypominają te w SLE: pogrubienie płatków zastawki (ponad 3 mm), asymetryczne guzkowate narośla wzdłuż krawędzi zamknięcia zastawki lub na powierzchni przedsionkowej zastawki mitralnej i/lub powierzchni komorowej zastawki aorty. Zmiany mogą się wahać od niewielkich do poważnych deformacji zastawek (znacznie rzadsze), którym towarzyszą ataki astmy sercowej i ciężka niewydolność krążenia, wymagająca leczenia chirurgicznego. Pomimo że uszkodzenia zastawek serca nie znajdują się na liście współczesnych kryteriów diagnostycznych APS, w przypadku wad zastawkowych konieczny jest ścisły nadzór lekarski ze względu na znaczne prawdopodobieństwo wystąpienia udarów mózgu i przemijających ataków niedokrwiennych u pacjentów, u których pierwotnie występowała hiperkoagulacja spowodowana działaniem aPL.

Za ważny objaw uważa się zwapnienie zastawek mitralnych i aorty serca, które uważa się za marker i silny czynnik prognostyczny zmian miażdżycowych tętnic wieńcowych.

Zakrzepowe lub miażdżycowe zamknięcie naczyń wieńcowych

Podstawą choroby wieńcowej w APS jest zakrzepica tętnicza, która może towarzyszyć miażdżycy tętnic wieńcowych lub, co najciekawsze, być objawem zakrzepowej waskulopatii przy braku zapalnej lub miażdżycowej choroby ściany naczyń. Częstość występowania zawału mięśnia sercowego w pierwotnym APS jest dość niska, podczas gdy we wtórnym APS częstość występowania miażdżycy tętnic obwodowych i tętnic wieńcowych przewyższa częstość w populacji. Diagnostykę APS należy wykonać u młodych pacjentów z patologią wieńcową lub zawałem mięśnia sercowego, zwłaszcza przy braku obiektywnych czynników ryzyka choroby wieńcowej.

Dysfunkcja skurczowa i/lub rozkurczowa

Badania są nieliczne, a prawdziwa częstość występowania nieznana. Istnieją doniesienia, że w PAFS funkcja rozkurczowa lewej lub prawej komory jest upośledzona w większym stopniu, podczas gdy w SLE funkcja skurczowa lewej komory jest upośledzona. Naukowcy sugerują, że dysfunkcja skurczowa i rozkurczowa jest oparta na przewlekłej kardiomiopatii niedokrwiennej na tle zakrzepowej waskulopatii.

Nadciśnienie płucne często rozwija się w związku z chorobą zakrzepowo-zatorową płuc u pacjentów z zakrzepicą żylną i często prowadzi do niewydolności prawej komory i choroby serca płucnego. Specyfiką jest tendencja do nawracających powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z APS. U pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym, oprócz określenia genetycznie uwarunkowanych markerów trombofilii, należy również wykonać badanie przesiewowe w kierunku APS ze względu na możliwość rozwoju zakrzepicy w łożysku mikrokrążenia.

Zakrzepy wewnątrzsercowe mogą tworzyć się w każdej komorze serca i klinicznie przypominać guzy serca (myksoma).

Formularze

Wyróżnia się następujące postacie zespołu antyfosfolipidowego:

Pierwotny APS jako niezależna choroba, która trwa przez długi czas bez żadnych oznak innej dominującej patologii. Ta diagnoza wymaga pewnej czujności ze strony lekarza, ponieważ pierwotny APS może z czasem przekształcić się w SLE.

Wtórny APS rozwijający się w przebiegu SLE lub innej choroby.

Katastrofalny APS, charakteryzujący się rozległą zakrzepicą prowadzącą do niewydolności wielu narządów, zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (zespół DIC).

Komplikacje i konsekwencje

Katastroficzny zespół antyfosfolipidowy (CAPS) jest rzadkim i potencjalnie zagrażającym życiu powikłaniem zespołu antyfosfolipidowego (APS), które wymaga leczenia ratunkowego. Schorzenie to występuje u mniej niż 1% osób z APS. [ 18 ]

Diagnostyka zespół antyfosfolipidowy

W 2006 roku dokonano rewizji kryteriów diagnostycznych zespołu antyfosfolipidowego.[ 19 ]

Kryteria kliniczne

Zakrzepica naczyniowa

• Jeden (lub więcej) epizodów klinicznych zakrzepicy tętniczej, żylnej lub małych naczyń w dowolnej tkance lub narządzie. Zakrzepica musi być udokumentowana (angiograficznie, dopplerowsko lub patologicznie) z wyjątkiem zakrzepów powierzchniowych. Potwierdzenie patologiczne musi być przedstawione bez istotnego stanu zapalnego ściany naczynia.
• Patologia ciąży
  • Jeden lub więcej przypadków obumarcia wewnątrzmacicznego płodu o prawidłowej morfologii po 10. tygodniu ciąży (prawidłową morfologię płodu można potwierdzić badaniem ultrasonograficznym lub bezpośrednim badaniem płodu).
  • Jeden lub więcej przypadków przedwczesnego porodu morfologicznie prawidłowego płodu przed 34. tygodniem ciąży z powodu ciężkiej stanu przedrzucawkowego, rzucawki lub ciężkiej niewydolności łożyska.
  • Trzy lub więcej następujących po sobie przypadków poronień samoistnych przed 10. tygodniem ciąży (z wyłączeniem wad anatomicznych macicy, zaburzeń hormonalnych, nieprawidłowości chromosomowych matki lub ojca).

Kryteria laboratoryjne

• Przeciwciała przeciwko kardiolipinie izotypów IgG i/lub izotypów IgM, oznaczane w surowicy w średnim lub wysokim mianie co najmniej 2 razy w ciągu 12 tygodni przy użyciu standaryzowanego testu immunoenzymatycznego,
• Przeciwciała przeciwko izotypom beta2-glikoproteiny-1 IgG i/lub izotypom IgM, oznaczane w surowicy w średnim lub wysokim mianie co najmniej dwukrotnie w ciągu 12 tygodni przy użyciu standaryzowanego testu immunoenzymatycznego.
• Antykoagulant tocznia w osoczu w dwóch lub więcej badaniach przeprowadzonych w odstępie co najmniej 12 tygodni, zgodnie z definicją wytycznych Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (LA/Grupa Badawcza Przeciwciał Zależnych od Fosfolipidów):
• wydłużenie czasu krzepnięcia w testach krzepnięcia zależnych od fosfolipidów (APTT, czas krzepnięcia kaolinowy, czas protrombinowy, testy z jadem żmii Russella, czas textarynowy);
• brak korekty na wydłużony czas krzepnięcia testów przesiewowych w przypadku zmieszania z osoczem dawcy;
• skrócenie lub korekta wydłużenia czasu krzepnięcia badań przesiewowych poprzez dodanie fosfolipidów;
• wykluczenie innych koagulopatii, takich jak inhibitor czynnika VIII lub heparyna (które wydłużają czas trwania testów krzepnięcia zależnych od fosfolipidów).

Pewne APS rozpoznaje się w przypadku obecności jednego kryterium klinicznego lub laboratoryjnego. W przypadku wykrycia aPL bez objawów klinicznych lub objawów klinicznych bez potwierdzenia laboratoryjnego przez okres krótszy niż 12 tygodni lub dłuższy niż 5 lat, należy zakwestionować rozpoznanie „APS”. Koncepcja „seronegatywnego wariantu” APS jest omawiana przez różnych badaczy, ale termin ten nie jest powszechnie akceptowany. [ 20 ]

Rozpoznanie wrodzonych (polimorfizm genów kodujących czynnik krzepnięcia V, reduktazę metylenotetrahydrofolianową, protrombinę, plazminogen itp.) i nabytych czynników ryzyka zakrzepicy nie wyklucza możliwości rozwoju zespołu antyfosfolipidowego.

W zależności od obecności określonych postaci APL, pacjentów z APS można podzielić na następujące grupy:

• kategoria I - dodatni wynik więcej niż jednego markera laboratoryjnego (w dowolnej kombinacji);
• kategoria IIa - tylko BA-pozytywne;
• kategoria IIb - tylko aCL-dodatnie;
• Kategoria IIc – dodatnie jedynie na obecność przeciwciał przeciwko beta1-glikoproteinie-1.

Podczas wywiadu z pacjentkami wskazane jest wyjaśnienie obecności zakrzepicy i patologii położniczej u bliskich krewnych, obecności lub braku nabytych czynników ryzyka zakrzepicy (uraz, operacja, długotrwałe loty, przyjmowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych itp.) oraz poznanie wywiadu położniczego. Ze względu na ryzyko rozwoju APS należy zachować szczególną czujność w stosunku do młodych i w średnim wieku pacjentek, u których rozwinęły się powikłania zakrzepowo-zatorowe przy braku możliwych nabytych czynników ryzyka zakrzepicy i które miały tendencję do nawrotów.

Badanie fizyczne

Biorąc pod uwagę różnorodność obrazu klinicznego, badanie pacjenta powinno być ukierunkowane na diagnostykę objawów choroby związanej z niedokrwieniem lub zakrzepicą różnych narządów i układów oraz poszukiwanie choroby podstawowej, która przyczyniła się do rozwoju APS.

Główne i najczęstsze (20-30%) objawy kliniczne zespołu antyfosfolipidowego to zakrzepica żył głębokich kończyn, poronienia samoistne we wczesnej ciąży, trombocytopenia, zakrzepica żył siatkowatych i żył głębokich, migrena, ostry udar mózgu i przemijające napady niedokrwienne, zatorowość płucna, poronienia samoistne w późnej ciąży, pogrubienie lub dysfunkcja zastawek serca, niedokrwistość hemolityczna. Według Instytutu Badań Reumatologicznych, z częstością powyżej 1% występują: stan przedrzucawkowy, rzucawka, padaczka, owrzodzenia nóg, przejściowa ślepota, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica tętnic kończyn dolnych, zakrzepica żył kończyn górnych, zmiany rzekomonaczyniowe, gangrena palców rąk i nóg, kardiomiopatia, dusznica bolesna, wegetacje na zastawkach, uszkodzenie nerek, otępienie wielozawałowe, martwica skóry, jałowa martwica kości, nadciśnienie płucne, zakrzepica żyły podobojczykowej, ostra encefalopatia, restenoza po pomostowaniu aortalno-wieńcowym (CABG), uszkodzenie przewodu pokarmowego (niedokrwienie przełyku i jelit), zakrzepica tętnic siatkówki, zawał śledziony, mikrozakrzepica płucna, neuropatia nerwu wzrokowego. Do rzadszych objawów zespołu antyfosfolipidowego należą: przemijająca amnezja, zakrzepica żył mózgowych, ataksja mózgowa, zakrzepica wewnątrzsercowa, zawał trzustki, choroba Addisona, uszkodzenie wątroby (zespół Budda-Chiariego), zakrzepica żył siatkówki, krwotoki w łożysku paznokcia oraz poporodowy zespół sercowo-płucny.

Diagnostyka laboratoryjna APS (International Preliminary Criteria for the Classification of APS, Sydney, 2005) opiera się na wykrywaniu antykoagulantu toczniowego i oznaczaniu miana aPL. Równolegle wykonuje się badania przesiewowe na osoczu testowym i normalnym (APTT, czas krzepnięcia osocza kaolinowego, test z rozcieńczonym jadem żmii Russella, czas protrombinowy z rozcieńczoną tromboplastyną), badania potwierdzające z mieszaniną osocza testowego i normalnego (trwała hipokoagulacja według badań przesiewowych) oraz osocza testowego z nadmiarem fosfolipidów kompensacyjnych (normalizacja czasu krzepnięcia według badań przesiewowych).

Obecnie nie ma udowodnionego związku między wartościami całkowitych przeciwciał przeciwko kompleksowi beta2-glikoproteiny-1 z białkami kofaktorowymi (fosfatydyloseryna, fosfatydyloinozytol, fosfatydyloetanoloamina, fosfatydylocholina, protrombin itp.) a rozwojem APS. Umiarkowane i znaczne zwiększenie przeciwciał klasy IgG i IgM ACL oraz klasy IgG i IgM beta2-glikoproteiny-1, określone w dwóch pomiarach w odstępie co najmniej 6 tygodni (są one uważane za kryteria laboratoryjne APS) uważa się za klinicznie istotne.

U pacjentów z APS zaleca się oznaczenie poziomu homocysteiny, niezależnego czynnika ryzyka rozwoju miażdżycy i zakrzepicy (nawracająca zakrzepica żylna, udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, choroba tętnic szyjnych). Można również zbadać obecność genetycznie uwarunkowanej i innej nabytej trombofilii w celu określenia ryzyka zakrzepicy i jej nawrotu.

Do metod instrumentalnych zalicza się:

• Badanie ultrasonograficzne naczyń krwionośnych metodą Dopplera i wenografia: stosowane w miejscowej diagnostyce zakrzepicy żylnej i tętniczej;
• Echokardiografia dopplerowska: pozwala na diagnozowanie zmian zastawek zarówno w APS, jak i SLE (zapalenie wsierdzia Libmana-Sachsa), zakrzepów wewnątrzsercowych, obecności i stopnia nadciśnienia płucnego. Istotną różnicą między uszkodzeniem zastawki a reumatycznym zapaleniem zastawek jest pogrubienie płatka zastawki w APS, rozciągające się na część środkową i podstawę płatka. Uszkodzenie strun głosowych w APS jest wyjątkowo nietypowe;
• scyntygrafia radioizotopowa płuc i badanie angiopulmonograficzne: weryfikacja zatorowości płucnej i określenie konieczności leczenia trombolitycznego;
• EKG, 24-godzinne monitorowanie Holtera (potwierdzenie niedokrwienia mięśnia sercowego), monitorowanie ciśnienia tętniczego;
• cewnikowanie serca i koronarografia: wskazane u pacjentów w celu oceny stanu przepływu krwi wieńcowej, a także obecności zmian miażdżycowych tętnic wieńcowych;
• Rezonans magnetyczny serca i dużych naczyń: niezastąpiona metoda różnicowania zakrzepów wewnątrzsercowych i guzów serca (myksoma). W niektórych przypadkach może być alternatywną metodą badania żywotności i perfuzji mięśnia sercowego;
• tomografia komputerowa, tomografia wielospiralna i tomografia elektronowa serca: diagnostyka i ilościowa ocena zwapnienia tętnic wieńcowych jako markera miażdżycy tętnic wieńcowych, a także zakrzepów w komorach serca.

Leczenie zespół antyfosfolipidowy

Leczenie zespołu antyfosfolipidowego (APS) ma na celu zmniejszenie ryzyka powstawania kolejnych zakrzepów krwi. [ 21 ]

Ze względu na niejednorodność mechanizmów powstawania zespołu antyfosfolipidowego, nie ma obecnie jednolitych, międzynarodowych standardów leczenia i zapobiegania powikłaniom zakrzepowym, które w głównej mierze determinowałyby rokowanie w tej postaci trombofilii krwiopochodnej.

Ponieważ rozwój APS opiera się na zakrzepowej waskulopatii od naczyń włosowatych do dużych naczyń, objawiającej się zakrzepicami o wysokim ryzyku nawrotu, wszyscy pacjenci z APS, zwłaszcza z objawami uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego, nawet przy braku nabytych czynników ryzyka zakrzepicy, powinni przejść profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe zespołu antyfosfolipidowego. W rozwoju APS u pacjentów z SLE, w leczeniu stosuje się glikokortykosteroidy i leki cytostatyczne wraz z działaniem przeciwzakrzepowym. Jednak długotrwałe leczenie glikokortykosteroidami ma działanie prozakrzepowe, tj. zwiększa ryzyko zakrzepicy.

Obecnie większość autorów zaleca, w przypadku braku objawów klinicznych u pacjentów z patologią zastawkową wywołaną przez APS, przepisywanie terapii przeciwpłytkowej - małych dawek kwasu acetylosalicylowego. W przypadku powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z uszkodzeniem struktur zastawkowych, zakrzepicami wewnątrzsercowymi, nadciśnieniem płucnym, zaburzeniami czynności skurczowej lub rozkurczowej lewej komory, konieczne są bardziej aktywne działania w celu wytworzenia stabilnej hipokoagulacji. Można to osiągnąć poprzez długotrwałe podawanie antagonistów witaminy K. W przypadku występowania złożonych postaci trombofilii krwiopochodnej (APS + uwarunkowane genetycznie), a także nabytych czynników ryzyka zakrzepicy, profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe może być bezterminowe, często dożywotnie.

Głównym lekiem do profilaktycznego leczenia przeciwzakrzepowego jest warfaryna, pochodna kumaryny. Dawkę warfaryny dobiera się indywidualnie, jak w innych trombofiliach krwiopochodnych, w zależności od standaryzowanego INR określanego na podstawie czasu protrombinowego, biorąc pod uwagę wrażliwość stosowanej tromboplastyny. W przypadku ostrej zakrzepicy warfarynę przepisuje się jednocześnie z heparyną w minimalnej dawce, aż do osiągnięcia INR 2,0 na dzień przed przerwaniem podawania heparyny. Następnie optymalne wartości INR dla APS wynoszą 2,0-3,0 przy braku dodatkowych czynników ryzyka zakrzepicy i 2,5-3,5 - przy wysokim ryzyku nawrotowej zakrzepicy (obecność nabytych i dziedzicznych czynników ryzyka zakrzepicy). Głównym problemem długotrwałego stosowania warfaryny jest ryzyko powikłań krwotocznych, które w niektórych przypadkach wymagają dostosowania dawki tego leku lub jego odstawienia. Ponadto w przypadku APS może wzrosnąć ryzyko martwicy warfaryny (zakrzepica z odbicia w 3–8 dniu od rozpoczęcia stosowania kumaryny), która opiera się na zakrzepicy małych naczyń skórnych. To poważne powikłanie nasila się u pacjentów z początkowo upośledzoną aktywnością naturalnych antykoagulantów - białek C i S, w szczególności z powodu polimorfizmu V Leiden, który przyczynił się do oporności czynnika krzepnięcia V na aktywowane białko, co po raz kolejny podkreśla potrzebę ukierunkowanych badań w kierunku innych wariantów trombofilii u pacjentów z APS. W przypadku wykrycia powyższych kombinacji trombofilii, preferowane jest skupienie się na podawaniu heparyn drobnocząsteczkowych (LMWH).

Główną cechą wyróżniającą LMWH jest przewaga frakcji o masie cząsteczkowej mniejszej niż 5400 Da i niemal całkowity brak składników wielkocząsteczkowych, które przeważają w konwencjonalnej (niefrakcjonowanej) heparynie. LMWH hamują głównie czynnik Xa (aktywność anty-Xa), a nie trombinę (aktywność anty-IIa), dlatego działanie przeciwzakrzepowe wynika ze słabej aktywności ankoagulacyjnej. Ta cecha tych leków pozwala na stosowanie dawek skutecznie zapobiegających zakrzepicy żylnej i powikłaniom zakrzepowo-zatorowym przy minimalnie wyrażonej hipokoagulacji (czynnik ograniczający w długotrwałym leczeniu pacjentów z zakrzepicą żylną).

Wysoka biodostępność (ok. 90%) i średni czas trwania działania przeciwzakrzepowego po jednorazowym wstrzyknięciu (ok. 24 godzin) pozwalają ograniczyć jedno lub dwa wstrzyknięcia dziennie i ułatwiają stosowanie LMWH u pacjentów, którzy potrzebują długoterminowej profilaktyki zakrzepicy. Znacznie niższe powinowactwo LMWH do czynnika antyheparynowego płytek krwi determinuje ich mniej wyraźną zdolność do wywoływania tak groźnego powikłania, jak trombocytopenia zakrzepowa indukowana heparyną.

• Małopłytkowość zakrzepowa typu I indukowana heparyną (zmniejszenie liczby płytek krwi o nie więcej niż 20%) rozwija się w ciągu pierwszych godzin lub dni po podaniu heparyny, jest zazwyczaj bezobjawowa i nie stanowi przeciwwskazania do dalszego leczenia.
• Małopłytkowość zakrzepowa typu II wywołana heparyną jest poważnym powikłaniem wywołanym reakcją immunologiczną na podanie heparyny, przebiegającym z poważnymi powikłaniami krwotocznymi, wymagającymi natychmiastowego przerwania stosowania heparyny i przejścia na pośrednie leki przeciwzakrzepowe.

Heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH), podobnie jak konwencjonalne heparyny, nie przenikają przez łożysko do płodu, co pozwala na ich stosowanie w czasie ciąży w profilaktyce i leczeniu zakrzepicy u kobiet w ciąży, w złożonym leczeniu gestozy, poronień u kobiet z genetycznie uwarunkowaną trombofilią i APS.

Alternatywne metody leczenia

Opisano kilka alternatywnych metod leczenia oprócz terapii przeciwzakrzepowej, takich jak statyny i hydroksychlorochina (HQ). HQ ma pewne efekty in vitro, które mogą pomóc w leczeniu APS, takie jak zmniejszenie lepkości krwi i agregacji płytek krwi. Ponadto może mieć efekty immunologiczne, takie jak hamowanie wewnątrzkomórkowej aktywacji receptora typu Toll (TLR), a także zmniejszanie produkcji IL-1, IL-2, IL-6 i TNF-α. [ 22 ] Ponadto HQ zmniejsza aktywację i ekspresję endosomal NADPH oksydazy 2 (NOX2) w ludzkich komórkach śródbłonka żyły pępowinowej (HUVEC) stymulowanych TNFα lub surowicą od kobiet z przedrzucawką. Wreszcie zapobiega utracie białka zonula occludens 1 (ZO-1), zmniejszając w ten sposób zwiększoną przepuszczalność monowarstwy HUVEC wywołaną przez TNFα lub surowicę przeciwrzucawkową.[ 23 ],[ 24 ]

Leki aminochinolinowe, oprócz działania przeciwzapalnego, immunomodulującego, antyproliferacyjnego, mają działanie przeciwzakrzepowe i hipolipidemiczne, co jest istotne w leczeniu APS zarówno w SLE, jak i w wariancie pierwotnym. Na tle przyjmowania leków aminochinolinowych zmniejsza się częstość zaostrzeń SLE i aktywność choroby. Hydroksychlorochinę (plaquenil) przepisuje się w dawce 200-400 mg/dobę, w przypadku dysfunkcji wątroby i nerek dawkę należy zmniejszyć. Najpoważniejsze działania niepożądane hydroksychlorochiny są związane z upośledzeniem widzenia; zaburzenia akomodacji lub konwergencji, podwójne widzenie, odkładanie się leku w rogówce, toksyczne uszkodzenie siatkówki. Po rozpoczęciu leczenia konieczna jest kontrola okulistyczna co 3 miesiące. Ponadto należy raz w miesiącu wykonywać badania kliniczne i biochemiczne krwi w celu monitorowania.

Środki biologiczne również znalazły swoje miejsce w leczeniu SLE. Lek rituximab (chimeryczne przeciwciała monoklonalne przeciwko antygenowi CD 20 komórek B), wcześniej stosowany w leczeniu chłoniaków i reumatoidalnego zapalenia stawów, okazał się również skuteczny u pacjentów z wysoką aktywnością SLE w katastrofalnym APS.

Lekami pierwszego wyboru w leczeniu nadciśnienia tętniczego i niewydolności krążenia u pacjentów z APS są inhibitory ACE i blokery receptora angiotensyny.