Zespół Ehlersa-Danlosa: przyczyny, objawy, diagnoza, leczenie

Zespół Ehlersa-Danlosa (EDS; Q79.6) to genetycznie heterogeniczna choroba, której przyczyną są różne mutacje w genach kolagenu lub w genach odpowiedzialnych za syntezę enzymów biorących udział w dojrzewaniu włókien kolagenowych.

Epidemiologia

Prawdziwa częstość występowania jest nieznana ze względu na trudności w weryfikacji i dużą liczbę łagodnych form. Częstość występowania cEDS oszacowano na 1:20 000 [Byers 2001]. Jest jednak prawdopodobne, że niektórzy ludzie z łagodniejszymi objawami choroby, wcześniej klasyfikowanymi jako EDS typu II, nie szukają pomocy lekarskiej i dlatego pozostają niewykryci.

Przyczyny Zespół Ehlersa-Danlosa

Zespół Ehlersa-Danlosa to grupa chorób tkanki łącznej, które różnią się pod względem wzorców dziedziczenia, cech klinicznych i defektów biochemicznych. W większości przypadków dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący i towarzyszy mu zmniejszenie ilości lub zmiana struktury kolagenu. Opisano związek między niedoborem białka tenascyny-X a ryzykiem rozwoju zespołu Ehlersa-Danlosa. [ 1 ]

Istnieją dwa główne sposoby dziedziczenia zespołu Ehlersa-Danlosa:

1. dziedziczenie autosomalne dominujące (hipermobilność, EDS klasyczne i naczyniowe) – wadliwy gen powodujący EDS przekazywany jest przez jednego z rodziców, a każde z ich dzieci ma 50% ryzyka wystąpienia tej choroby
2. dziedziczenie autosomalne recesywne (EDS kifoskoliotyczne) – wadliwy gen dziedziczony jest po obojgu rodzicach, a ryzyko wystąpienia tej choroby u każdego z ich dzieci wynosi 25%

Osoba chora na zespół Ehlersa-Danlosa może przekazać swoim dzieciom tylko jeden typ choroby.

Na przykład dzieci osoby z EDS z hipermobilnością nie mogą odziedziczyć EDS naczyniowego.

Stopień nasilenia schorzenia może być różny w obrębie rodziny.[ 2 ]

Patogeneza

Badania tych chorób dostarczyły nowych spostrzeżeń na temat molekularnej patogenezy EDS, wskazując na defekty genetyczne w biosyntezie innych cząsteczek macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM), takich jak proteoglikany i tenascyna-X, lub defekty genetyczne w wydzielaniu i składaniu białek ECM. [ 3 ] Mutacje w kolagenie typu III (EDS IV) zidentyfikowano w typie naczyniowym EDS (Kuivaniemi i in. 1997). Mutacje strukturalne wpływające na rozszczepienie prokolagenu I przez N-proteinazę zostały znalezione w rzadkich wariantach EDS (EDS VII A i B) (Byers i in. 1997). [ 4 ]

Obecnie szacuje się, że u około 50% pacjentów z kliniczną diagnozą klasycznego zespołu Ehlersa-Danlosa występują mutacje w genach COL5A1 i COL5A2, kodujących odpowiednio łańcuchy α1 i α2 kolagenu typu V.[ 5 ]

Objawy Zespół Ehlersa-Danlosa

Charakteryzuje się nadmierną elastycznością skóry, obecnością podskórnych kuleczek, nadmiernym rozciąganiem stawów, łatwą podatnością tkanek na urazy i zespołem krwotocznym. [ 6 ]

Skóra jest delikatna, co objawia się obecnością blizn i ran po stosunkowo niewielkich urazach, szczególnie w punktach nacisku (kolana, łokcie) i obszarach podatnych na urazy (goleń, czoło, broda). Gojenie się ran jest słabe. Blizny stają się szerokie, o wyglądzie „papierosa” (papirusa).

Inne objawy dermatologiczne w cEDS:

• Guzy rzekomokomórkowe mięczakowate.
• Sferoidy podskórne.
• Grudki piezogeniczne: małe, bolesne, odwracalne przepukliny kuleczek tłuszczu, które przechodzą przez powięź do skóry właściwej, np. na przyśrodkowej i bocznej powierzchni stóp, gdy stoisz.
• Elastosis serpiginosa: rzadka choroba skóry o nieznanej etiologii, charakteryzująca się czerwonymi lub rumieniowymi rogowaciejącymi grudkami, niektóre rozprzestrzeniają się na zewnątrz w konfiguracji kręto- lub łukowatej, pozostawiając lekko zanikowe zmiany.
• Akrocyjanoza: Bezbolesna choroba wywołana zwężeniem lub obkurczeniem małych naczyń krwionośnych w skórze (dotyczy głównie dłoni), powodująca, że dotknięte obszary stają się niebieskie, zimne i spocone; może wystąpić miejscowy obrzęk.
• Dreszcze: Urazy spowodowane zimnem charakteryzują się zaczerwienieniem, obrzękiem skóry, która jest tkliwa i gorąca w dotyku, może też swędzieć; mogą rozwinąć się w ciągu dwóch godzin od wystawienia skóry na działanie zimna.

Objawy uogólnionej rozciągliwości i kruchości tkanek obserwuje się w wielu narządach:

• Niewydolność szyjki macicy w czasie ciąży.
• Przepuklina pachwinowa i pępkowa.
• Przepuklina rozworu przełykowego i przepuklina pooperacyjna.
• Nawrót wypadania odbytu we wczesnym dzieciństwie.

Stawy

• Mogą wystąpić powikłania hipermobilności stawów, w tym zwichnięcia barku, rzepki, palców, biodra, kości promieniowej i obojczyka, które są zazwyczaj spontaniczne lub łatwo kontrolowane przez osobę dotkniętą chorobą. Niektóre osoby z cEDS mogą odczuwać przewlekły ból stawów i kończyn pomimo prawidłowych zdjęć rentgenowskich szkieletu.

Inne cechy obejmują hipotonię z opóźnionym rozwojem motorycznym, zmęczenie i skurcze mięśni oraz łatwe powstawanie siniaków. Wypadanie płatka zastawki mitralnej może być rzadkie.

Formularze

Zespoły Ehlersa-Danlosa obejmują heterogeniczną grupę zaburzeń charakteryzujących się kruchością miękkiej tkanki łącznej i rozległymi objawami w skórze, więzadłach i stawach, naczyniach krwionośnych i narządach wewnętrznych. Spektrum kliniczne obejmuje od łagodnej hiperlaksji skórnej i stawowej do ciężkiej niepełnosprawności fizycznej i zagrażających życiu powikłań naczyniowych.

Początkowo 11 form zespołu Ehlersa-Danlosa nazywano cyframi rzymskimi, aby oznaczyć typy (typ I, typ II itd.). W 1997 roku badacze zaproponowali prostszą klasyfikację (nomenklaturę Villefranche), która zmniejszyła liczbę typów do sześciu i nadała im nazwy opisowe na podstawie ich głównych cech.[ 7 ]

Obecna klasyfikacja Villefranche wyróżnia sześć podtypów, z których większość jest związana z mutacjami w jednym z genów kodujących białka włókienkowe kolagenu lub enzymy biorące udział w potranslacyjnej modyfikacji tych białek.[ 8 ]

1. Typ I Typ klasyczny (OMIM 606408)
2. Typ II, typ klasyczny, zespół Ehlersa-Danlosa z niedoborem tenascyny X
3. Typ III Typ hipermobilności
4. Typ VIA, typ VIB Typ naczyniowy (OMIM 225320)
5. Typy VIIA i VIIB Typ artrochalazji (OMIM 130060, 617821), Typ VIIC Dermatosparaksja (OMIM 225410), typ progeroidowy
6. Typ VIII zapalenia przyzębia, wariant Ehlersa-Danlosa z heterotopią okołokomorową

Określenie prawidłowego podtypu EDS ma istotne znaczenie dla poradnictwa genetycznego i leczenia oraz jest poparte specjalistycznymi badaniami biochemicznymi i molekularnymi.[ 9 ]

Diagnostyka Zespół Ehlersa-Danlosa

Zakres badania jest determinowany obecnością wiodących objawów klinicznych choroby. Istotne znaczenie mają badania genealogiczne i molekularne metody diagnostyki genetycznej.

Aby rozpoznać zespół Ehlersa-Danlosa, muszą być spełnione następujące wymagania.

• Do rozpoznania klinicznego musi być obecne co najmniej jedno główne kryterium. Jeśli to możliwe, obecność jednego lub więcej głównych kryteriów gwarantuje laboratoryjne potwierdzenie zespołu Ehlersa-Danlosa.
• Kryterium mniejsze to cecha, która ma niższy poziom swoistości diagnostycznej. Obecność jednego lub więcej kryteriów mniejszych przyczynia się do rozpoznania jednego lub innego typu zespołu Ehlersa-Danlosa.
• W przypadku braku kryteriów głównych, kryteria drugorzędne są niewystarczające do ustalenia diagnozy. Obecność kryteriów drugorzędnych sugeruje stan podobny do zespołu Ehlersa-Danlosa, którego natura zostanie wyjaśniona, gdy poznamy jego podłoże molekularne. Ponieważ częstość występowania kryteriów drugorzędnych jest znacznie wyższa niż częstość występowania kryteriów głównych, w pełnej zgodzie z rewizją Villefranche, obecność tylko kryteriów drugorzędnych daje podstawy do diagnozy fenotypu podobnego do zespołu Ehlersa.

Rozpoznanie zespołu klasycznego ustala się u pacjenta na podstawie minimalnych kryteriów klinicznych i diagnostycznych (nadmierna elastyczność skóry i obecność blizn zanikowych) oraz identyfikacji za pomocą badań genetyki molekularnej genu patogennego COL5A1, COL5A2 lub COL1A1.

Kryteria diagnostyczne dla zespołu Morfana i zespołu Ehlersa-Danlosa obejmują hipermobilność stawów. Jeśli odpowiednie kryteria nie są spełnione, hipermobilność należy uznać za niezależny stan.

Leczenie Zespół Ehlersa-Danlosa

Interdyscyplinarny program rehabilitacyjny łączący terapię fizyczną i poznawczo-behawioralną wykazał znaczące zmiany w postrzeganiu codziennych czynności, znaczący wzrost siły mięśni i wytrzymałości oraz znaczący spadek kinezjofobii. Mniejsze zmiany wystąpiły w odczuwanym bólu. Uczestnicy zgłaszali również zwiększony udział w codziennych czynnościach.

Dieta bogata w białko zawierająca wywary kostne, galaretki, potrawy galaretowate. Kursy masażu, fizjoterapii, terapii ruchowej. [ 10 ] Terapia syndromiczna w zależności od stopnia zaawansowania zmian narządowych. Leczenie farmakologiczne z zastosowaniem aminokwasów (karnityna, nutraminos), witamin (witaminy D, C, E, B ₁, B ₂, B ₆ ), kompleksów mineralnych (magneB wapń-D3-Nycomed, magnerot), siarczanu chondroityny doustnie i miejscowo, glukozaminy, kompleksów osseina-hydroapatyt (osteokea, osteogenon), leków troficznych (ATP, inozyna, lecytyna, koenzym Q10). Powyższe leki przyjmuje się w łączonych kursach 2-3 razy w roku przez 1-1,5 miesiąca.

Prognoza

Zespół Ehlersa-Danlosa typu IV (EDS) jest ciężką postacią. Pacjenci często mają krótką oczekiwaną długość życia z powodu samoistnego pęknięcia tętnicy dużego kalibru (np. tętnicy śledzionowej, aorty) lub perforacji narządów wewnętrznych. Częstymi powikłaniami są tętniaki tętnicze, wypadanie zastawek i samoistna odma opłucnowa. Rokowanie w przypadku tego typu jest złe.

Inne typy nie są na ogół tak niebezpieczne, a osoby z tą diagnozą mogą prowadzić zdrowe życie. Typ VI jest również nieco niebezpieczny, chociaż jest rzadki.

Należy zachęcać dzieci do wybierania zawodu, który nie wiąże się z wysiłkiem fizycznym ani pracą na stojąco.