Zespół Ehlersa-Danlosa: przyczyny, objawy, rozpoznanie, leczenie

Zespół Ehlersa-Danlosa (Ehlers-Danlos) (SED; Q79.6) jest genetycznie niejednorodną chorobą powodowaną przez różne mutacje genów kolagenu lub genów odpowiedzialnych za syntezę enzymów zaangażowanych w dojrzewanie włókien kolagenowych. 

Epidemiologia

Prawdziwa częstość występowania jest nieznana ze względu na trudność weryfikacji i dużą liczbę lekkich form. Częstość występowania cEDS oszacowano na 1:20 000 [Byers 2001]. Jednak jest prawdopodobne, że niektórzy ludzie z łagodniejszymi objawami choroby, wcześniej zaklasyfikowani jako EDS typu II, nie idą do lekarza i dlatego nie zauważają tego.

Przyczyny zespół Zlers-Danlos

Zespół Ehlersa-Danlosa jest grupą chorób tkanki łącznej, które różnią się typem dziedziczenia, cechami klinicznymi i defektem biochemicznym. W większości przypadków dziedziczony jest w sposób autosomalny dominujący, czemu towarzyszy spadek ilości lub zmiana struktury kolagenu. Opisano związek niedoboru białka Tenascyny X z ryzykiem rozwoju zespołu Ehlersa-Danlosa.[1]

Istnieją dwa główne sposoby dziedziczenia zespołu Ehlersa-Danlosa:

1. dziedziczenie autosomalne dominujące (hipermobilny, klasyczny i naczyniowy EDS) - wadliwy gen, który powoduje EDS, jest przenoszony przez jednego rodzica, a ryzyko rozwoju tej choroby u każdego z nich wynosi 50%
2. dziedziczenie autosomalne recesywne (kifoskolioza EDS) - wadliwy gen dziedziczony jest od obojga rodziców, a ryzyko rozwoju tej choroby u każdego z nich wynosi 25%

Osoba z zespołem Ehlersa-Danlosa może przekazywać dzieciom tylko jeden typ syndromu.

Na przykład dzieci osoby z hipermobilnym EDS nie mogą dziedziczyć naczyniowego EDS.

Dotkliwość stanu może się różnić w obrębie tej samej rodziny. [2]

Patogeneza

Badanie tych chorób umożliwiło nowe spojrzenie na molekularną patogenezę EDS, obejmującą defekty genetyczne w biosyntezie innych cząsteczek macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM), takich jak proteoglikany i tenascyna-X, lub defekty genetyczne w cząsteczkach, wydzielanie i składanie białek ECM. [3] W naczyniowym typie EDS zidentyfikowano mutacje w kolagenie typu III (EDS IV) (Kuivaniemi i in. 1997). Mutacje strukturalne wpływające na rozszczepianie prokolagenu I przez N-proteinazę stwierdzono w rzadkich wariantach EDS (EDS VII A i B) (Byers i in. 1997).[4] 

Obecnie szacuje się, że około 50% pacjentów z rozpoznaniem klinicznym klasycznego zespołu Ehlersa-Danlosa ma mutacje w genach COL5A1 i COL5A2 kodujących odpowiednio łańcuch α1 i α2 kolagenu typu V. [5]

Objawy zespół Zlers-Danlos

Charakteryzuje się hiperelastyczną skórą, podskórnymi kulkami, nadmiernym zginaniem stawów, podatnością tkanek na światło i zespołem krwotocznym. [6]

Skóra jest krucha, co objawia się obecnością blizn i ran po stosunkowo niewielkim urazie, szczególnie w punktach ucisku (kolana, łokcie) i obszarach podatnych na urazy (dolna część nogi, czoło, podbródek). Gojenie ran jest słabe. Blizny stają się szerokie, z wyglądem „papierosa” (papirus). 

Inne cechy dermatologiczne w cEDS:

• Guzy rzekome mięczaków.
• Podskórne sferoidy.
• Piezo grudki: małe, bolesne, odwracalne przepukliny leżących pod spodem kuleczek tkanki tłuszczowej przez powięź do skóry właściwej, na przykład na bokach przyśrodkowych i bocznych stóp podczas stania.
• Elastoza perforans serpiginosa: rzadka choroba skóry o nieznanej etiologii charakteryzująca się czerwonymi lub rumieniowymi grudkami rogówki, z których część rośnie na zewnątrz w konfiguracji serpiginus lub łukowatej, pozostawiając lekko atroficzne ogniska.
• Acrocyanoza: bezbolesna choroba spowodowana zwężeniem lub zwężeniem małych naczyń krwionośnych skóry (głównie atakujących dłonie), w którym dotknięte chorobą obszary stają się niebieskie i stają się zimne i spocone; może wystąpić miejscowy obrzęk.
• Dreszcze: zimny uraz, charakteryzujący się czerwoną, opuchniętą skórą, delikatny i gorący w dotyku, który może swędzieć; może rozwinąć się w mniej niż dwie godziny na skórze narażonej na zimno.

Objawy uogólnionej rozciągliwości i kruchej tkanki obserwuje się w wielu narządach:

• Niewydolność szyjki macicy podczas ciąży.
• Przepuklina pachwinowa i pępkowa.
• Przepuklina rozworu przełykowego i pooperacyjnego.
• Nawracające wypadanie odbytnicy we wczesnym dzieciństwie.

Stawy

• Powikłania hipermobilności stawów, w tym zwichnięcia barku, rzepki, palców, bioder, promienia i obojczyka, mogą wystąpić i zwykle przechodzą spontanicznie lub są łatwo kontrolowane przez chorego. Niektóre osoby z cEDS mogą doświadczać przewlekłego bólu stawów i kończyn, pomimo normalnego radiogramu szkieletu.

Inne cechy obejmują niedociśnienie z opóźnionym rozwojem motorycznym, zmęczenie i skurcze mięśni, a także lekkie siniaki. Wypadanie zastawki mitralnej może występować rzadko. 

Formularze

Zespół Ehlersa-Danlosa obejmuje niejednorodną grupę chorób, które charakteryzują się kruchością miękkich tkanek łącznych i powszechnymi objawami w skórze, więzadłach i stawach, naczyniach krwionośnych i narządach wewnętrznych. Widmo kliniczne waha się od łagodnej skóry i hiperlinii stawowej do ciężkiej niepełnosprawności fizycznej i zagrażających życiu powikłań naczyniowych. 

Początkowo 11 form zespołu Ehlersa-Danlosa nazwano cyframi rzymskimi w celu oznaczenia typów (typ I, typ II itd.). W 1997 r. Naukowcy zaproponowali prostszą klasyfikację (nomenklatura Villefranche), która zmniejszyła liczbę typów do sześciu i nadała im opisowe nazwy w oparciu o ich podstawowe cechy.[7]

Obecna klasyfikacja Villefranche rozpoznaje sześć podtypów, z których większość związana jest z mutacjami w jednym z genów kodujących kolagenowe białka włókniste lub enzymy biorące udział w potranslacyjnej modyfikacji tych białek. [8]

1. Typ I Classic Type (OMIM 606408)
2. Typ II typu Classic, zespół Ehlersa-Danlosa z niedoborem Tenascyny X. 
3. Typ III Rodzaj hiper mobilności
4. Typ VIA, typ VIB typu naczyniowego (OMIM 225320)
5. Typy VIIA i VIIB Typ Artrochalazji (OMIM 130060, 617821), Typ VIIC Dermatosparaksja (OMIM 225410), Typ Progeroidu
6. Typ VIII zapalenia przyzębia, wariant Ehlersa-Danlosa z heterotopią okołokomorową

Ustalenie prawidłowego podtypu EDS ma ważne implikacje dla poradnictwa i zarządzania genetycznego i jest poparte konkretnymi badaniami biochemicznymi i molekularnymi. [9]

Diagnostyka zespół Zlers-Danlos

Zakres badania zależy od obecności wiodących objawów klinicznych choroby. Niezbędne są badania genealogiczne i metody diagnostyki genetycznej.

Aby zdiagnozować zespół Ehlersa-Danlosa, należy spełnić następujące wymagania.

• Do diagnozy klinicznej wymaga obecności co najmniej jednego dużego kryterium. Przy odpowiednich możliwościach obecność jednego lub więcej dużych kryteriów zapewnia potwierdzenie zespołu Ehlers-Danlos na poziomie laboratoryjnym.
• Niewielkim kryterium jest cecha o niższym poziomie specyficzności diagnostycznej. Obecność jednego lub więcej małych kryteriów przyczynia się do diagnozy konkretnego typu zespołu Ehlersa-Danlosa.
• Przy braku dużych kryteriów dla ustalenia diagnozy wystarczająco małej. Obecność małych kryteriów daje powód do założenia obecności stanu podobnego do syndromu Ehlersa-Danlosa, którego charakter zostanie wyjaśniony, gdy jego podstawa molekularna stanie się znana. Ponieważ występowanie małych kryteriów jest znacznie wyższe niż dużych, w pełnej zgodzie z rewizją Villfranche, obecność tylko małych kryteriów stanowi podstawę do diagnozowania fenotypu podobnego do ehlersa.

Diagnoza klasycznego zespołu jest ustalona u pacjenta na podstawie minimalnych kryteriów klinicznych i diagnostycznych (hiperelastyczność skóry i obecność zanikowych blizn) oraz identyfikacja na molekularnych testach genetycznych w patogennym genie COL5A1, COL5A2 lub COL1A1.

Do kryteriów rozpoznania zespołu morfanowego i zespołu Ehlersa-Danlosa należy hipermobilność stawów. W przypadku niespełnienia odpowiednich kryteriów hipermobilność należy uznać za niezależne państwo.

Leczenie zespół Zlers-Danlos

Interdyscyplinarny program rehabilitacji, który łączy terapię fizyczną i poznawczo-behawioralną, wykazał znaczące zmiany w postrzeganiu codziennych czynności, znaczny wzrost siły i wytrzymałości mięśniowej oraz znaczące zmniejszenie kinezyofobii. Było mniej zmian w odczuwanym bólu. Uczestnicy zgłaszali również zwiększony udział w życiu codziennym.

Bogata w białko dieta zawierająca buliony kostne, galaretki, galarety. Kursy masażu, fizjoterapii, fizjoterapii. [10]Leczenie syndromowe, w zależności od nasilenia zmian narządowych. Leczenie lekami z użyciem aminokwasu (karnityna, nutraminos), witaminy (witaminy D, C, E, B ₁, B ₂, B ₆ ), kompleksy mineralne (magneV - wapń-D3-Nycomed, magnerot), siarczan chondroityny doustnie i miejscowo Glukozamina, kompleksy osseinowo-hydroapatytowe (osteokare, osteogenon), preparaty troficzne (ATP, inozyna, lecytyna, koenzym Q10). Leki te łączą kursy 2-3 razy w roku przez 1-1,5 miesiąca.

Prognoza

Zespół Ehlersa-Danlosa typu IV (EDS) jest ciężką postacią. Pacjenci często mają krótką długość życia z powodu samoistnego pęknięcia tętnicy wielkokalibrowej (na przykład tętnicy śledzionowej, aorty) lub perforacji narządów wewnętrznych. Tętniaki tętnicze, wypadanie zastawki i spontaniczna odma opłucnowa są częstymi powikłaniami. Rokowanie tego typu jest złe.

Inne typy zwykle nie są tak niebezpieczne, a osoby z tą diagnozą mogą prowadzić zdrowy tryb życia. Typ VI jest również nieco niebezpieczny, choć rzadko.

Dzieci powinny skupić się na wyborze zawodu, nie związanym z aktywnością fizyczną, pracą zawodową.