Ziarniniakowatość Wegenera: przyczyny, objawy, diagnoza, leczenie

Ziarniniak Wegenera (syn.: ziarniniak gangrenowy, ziarniniak centralnotwarzowy) to ciężka, spontanicznie występująca choroba ziarniniakowa o podłożu autoimmunologicznym, która opiera się na martwiczym zapaleniu naczyń krwionośnych, powodującym uszkodzenie małych naczyń górnych dróg oddechowych, szczególnie błony śluzowej jamy nosowej i nerek.

Epidemiologia ziarniniaka Wegenera

Ziarniniakowatość Wegenera jest dość rzadka, występuje równie często u mężczyzn i kobiet (średni wiek to 25-45 lat). Częstość występowania wynosi 0,05-3 na 100 000 osób.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Przyczyny ziarniniaka Wegenera

Przyczyna ziarniniaka Wegenera pozostaje nieznana.

Ziarniniakowatość Wegenera jest związana z zapaleniem naczyń związanym z ANCA, dlatego wykrycie ANCA w surowicy krwi, które są czynnikami patogenetycznymi choroby, można uznać za specyficzny marker tej choroby. Choroba zaburza procesy regulacji produkcji cytokin (TNF-a, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12).

Zmiany patomorfologiczne obejmują martwicę włóknikową ściany naczyniowej z rozwojem nacieków leukocytów okołonaczyniowych wokół ognisk martwiczych i późniejszym tworzeniem się ziarniniaków zawierających makrofagi, limfocyty i olbrzymie komórki wielojądrowe.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patomorfologia ziarniniaka Wegenera

Występują dwa rodzaje zmian: ziarniniak martwiczy i martwicze zapalenie naczyń. Ziarniniak to martwicze ognisko o różnej wielkości otoczone naciekiem polimorfonuklearnym zawierającym granulocyty obojętnochłonne, limfocyty i komórki plazmatyczne, sporadycznie granulocyty eozynofilowe. Komórek nabłonkowych jest niewiele lub nie ma ich wcale. Spotykane są wielojądrowe olbrzymie komórki typu ciała obcego. Martwicze zapalenie naczyń dotyczy małych tętnic i żył, w których kolejno rozwijają się zmiany naprzemienne, wysiękowe i proliferacyjne. Charakterystyczna jest martwica włóknikowa ścian naczyń, które są naciekane głównie przez granulocyty obojętnochłonne z rozpadem jądrowym („pył jądrowy”). Zniszczeniu ścian może towarzyszyć zakrzepica naczynia z powstawaniem ostrych, czasami pękających tętniaków, co prowadzi do krwotoków. Szczególnie powszechne w ziarniniakowatości Wegenera są mikrokrążeniowe zapalenia naczyń, głównie o charakterze wytwórczym, zlokalizowane w nerkach, płucach i warstwie tłuszczu podskórnego. Martwicze zapalenie naczyń z zakrzepicą i centralnym owrzodzeniem, w tym w ogniskach plamicy, jest określane w skórze. W obszarze zmian wrzodziejących, węzłów chłonnych skóry i tkanki podskórnej zwykle stwierdza się martwicze ziarniniaki i martwicze zapalenie naczyń. Proliferacja wewnętrznej wyściółki naczyń krwionośnych może prowadzić do obliteracji ich światła.

Choroba ta różni się od guzkowego zapalenia okołotętniczego, w którym zajęte są również tętnice i żyły, głównie średniego kalibru, a obserwuje się martwicze zmiany ziarniniakowe. Jednak w ziarniniaku Wegenera zajęte są bardziej małe tętnice i żyły niż w zapaleniu okołotętniczym, a ziarniniaki zawsze podlegają martwicy. We wczesnych stadiach bardzo trudno jest odróżnić te dwie choroby; później, w ziarniniaku Wegenera, zwykle stwierdza się ziarniniaki z granulocytami eozynofilowymi, a także komórki nabłonkowe i olbrzymie zlokalizowane promieniowo wokół strefy martwicy.

Histogeneza ziarniniaka Wegenera

Większość autorów wiąże patogenezę ziarniniaka Wegenera z zaburzeniami immunologicznymi prowadzącymi do hiperergicznej reakcji naczyniowej, co zostało udowodnione przez wykrycie stałych kompleksów immunologicznych (IgG) i składników dopełniacza (C3) w zmianach, szczególnie w nerkach, przy użyciu metody immunofluorescencji. Złoża ziarniste znaleziono wzdłuż błon podstawnych, które są kompleksami immunologicznymi. Kompleksy antygen-przeciwciało znaleziono podnaskórkowo za pomocą mikroskopii elektronowej. SV Gryaznov i in. (1987) uważają, że obrona przeciwbakteryjna jest zmieniona w tej chorobie, prawdopodobnie z powodu defektu neutrofili, który przyczynia się do rozwoju infekcji. Wykryto cytofilowe autoprzeciwciała do struktur cytoplazmatycznych granulocytów neutrofilowych (ANCA) i, w mniejszym stopniu, monocytów, które wcześniej uważano za specyficzne dla tej choroby; Jednakże ich swoistość jest obecnie kwestionowana, ponieważ przeciwciała te wykrywa się w innych zapaleniach naczyń (zapalenie tętnic Takayasu, zapalenie tętnic Kawasaki itp.).

Objawy ziarniniakowatości Wegenera

Rozwija się częściej u dorosłych, ale można ją zaobserwować również u dzieci. Rozróżnia się postać uogólnioną, graniczną i zlokalizowaną (ziarniniak złośliwy twarzy). Niektórzy autorzy uważają postać zlokalizowaną za chorobę niezależną. W postaci uogólnionej, oprócz zmian martwiczych błon śluzowych nosa, jego zatok i górnych dróg oddechowych, prowadzących do rozległego zniszczenia, występują zmiany w narządach wewnętrznych (płuca, nerki, jelita) spowodowane uszkodzeniem małych tętnic i żył. Ogniska zwapnień występują w płucach, a ogniskowe lub rozlane kłębuszkowe zapalenie nerek w nerkach. W postaci granicznej obserwuje się ciężkie zmiany płucne i pozapłucne (w tym skóry), ale bez wyraźnego uszkodzenia nerek. W postaci zlokalizowanej przeważają zmiany skórne z wyraźnym zniszczeniem tkanek twarzy.

Do głównych objawów klinicznych ziarniniaka Wegenera należą zmiany wrzodziejąco-martwicze w górnych drogach oddechowych (wrzodziejąco-martwicze zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie krtani, zapalenie zatok), tchawicy i oskrzeli oraz uszkodzenie płuc i nerek.

Przez długi czas uważano, że zmiany patologiczne w sercu są dość rzadkie w przypadku ziarniniaka Wegenera i nie wpływają na rokowanie. Wynika to z mało lub bezobjawowego przebiegu uszkodzenia serca. Tak więc bezobjawowy przebieg zapalenia tętnic wieńcowych jest charakterystyczny dla ziarniniaka Wegenera; opisano przypadki rozwoju bezbolesnego zawału mięśnia sercowego. Wykazano jednak, że uszkodzenie tętnic wieńcowych występuje u 50% pacjentów (według serii sekcji zwłok). Bardziej typowym wynikiem zapalenia tętnic wieńcowych może być kardiomiopatia rozstrzeniowa (DCM). Czasami obserwuje się ziarniniakowe zapalenie mięśnia sercowego, wady zastawkowe i zapalenie osierdzia, co można wyjaśnić zaangażowaniem małych otoczek aparatu zastawkowego i osierdzia. Nadciśnienie tętnicze obserwuje się u pacjentów z uogólnioną odmianą choroby z udziałem nerek w procesie patologicznym.

Skóra jest zaangażowana w proces wtórnie u około 50% chorych. Występują rozległe wrzodziejąco-martwicze zmiany środkowej części twarzy w wyniku rozprzestrzeniania się procesu z jamy nosowej; wrzodziejące zmiany błony śluzowej jamy ustnej; głównie w późnych stadiach procesu mogą występować polimorficzne wysypki: wybroczyny, wybroczyny, elementy rumieniowo-grudkowe, guzkowo-martwicze, wrzodziejąco-martwicze zmiany takie jak zgorzelinowe ropne zapalenie skóry na tułowiu i dystalnych częściach kończyn. Rokowanie jest niekorzystne. Opisano rozwój uogólnionego procesu nowotworowego w postaci złośliwej histiocytozy na tle immunosupresyjnej terapii choroby.

Podobne zmiany skórne, lecz zwykle bez komponentu krwotocznego, można zaobserwować w tzw. ziarniniakowej postaci limfatycznej, która różni się od ziarniniakowatości Wegenera przewagą zmian w płucach, bez zmian w górnych drogach oddechowych i ewentualnie nerkach, zwiększonym ryzykiem rozwoju chłoniaków i obecnością atypowych limfocytów w naciekach polimorficznych.

Klasyfikacja ziarniniakowatości Wegenera

W zależności od obrazu klinicznego wyróżnia się postać miejscową (izolowane uszkodzenie narządów laryngologicznych, oczu), ograniczoną (objawy układowe bez kłębuszkowego zapalenia nerek) i uogólnioną. W 1976 roku zaproponowano klasyfikację ELK (De Remee R. i in.), według której wyróżnia się warianty „niekompletne” (izolowane uszkodzenie narządów laryngologicznych lub płuc) i „kompletne” (uszkodzenie dwóch lub trzech narządów: E - narządy laryngologiczne, L - płuca, K - nerki).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Rozpoznanie ziarniniaka Wegenera

Dane laboratoryjne nie wykazują żadnych nieprawidłowości charakterystycznych dla ziarniniaka Wegenera.

• Badania kliniczne krwi (łagodna niedokrwistość normochromowa, leukocytoza neutrofilowa, trombocytoza, podwyższone OB).
• Biochemia krwi (zwiększone stężenie białka C-reaktywnego, co koreluje ze stopniem aktywności choroby).
• Badanie immunologiczne (wykrywanie ANCA w surowicy krwi).

W celu morfologicznego potwierdzenia rozpoznania ziarniniaka Wegenera, pacjentom wykonuje się biopsję błony śluzowej górnych dróg oddechowych, tkanki płucnej (otwartą lub przezoskrzelową), tkanki okołooczodołowej, a w rzadszych przypadkach biopsję nerki.

Do diagnozy ziarniniaka Wegenera stosuje się następujące kryteria klasyfikacyjne zaproponowane przez R. Leavitta i wsp. (1990):

• stany zapalne nosa i jamy ustnej (owrzodzenia jamy ustnej, ropna lub krwawa wydzielina z nosa);
• wykrywanie guzków, nacieków lub jam na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej;
• mikrohematuria (>5 czerwonych krwinek w polu widzenia) lub gromadzenie się czerwonych krwinek w osadzie moczu;
• biopsja - ziarniniakowe zapalenie w ścianie tętnicy lub w przestrzeni okołonaczyniowej i zewnątrznaczyniowej.

Obecność dwóch lub więcej kryteriów pozwala na rozpoznanie ziarniniaka Wegenera (czułość - 88%, swoistość - 92%).

[ 15 ]

Leczenie ziarniniaka Wegenera

Monoterapia glikokortykosteroidami nie jest stosowana w ziarniniakowatości Wegenera. Zalecane jest skojarzone podawanie glikokortykosteroidów i doustnego cyklofosfamidu. Leczenie cyklofosfamidem należy kontynuować przez co najmniej 1 rok po osiągnięciu remisji, ze względu na konieczność monitorowania działań niepożądanych (powikłania zakaźne płuc i rak pęcherza moczowego). Metotreksat, mykofenolan mofetylu można stosować u pacjentów bez szybko postępującego zapalenia nerek i ciężkiego uszkodzenia płuc [z nietolerancją cyklofosfamidu (cyklofosfamid), w celu utrzymania remisji]. W ciężkich przypadkach przepisuje się terapię pulsacyjną cyklofosfamidem i glikokortykosteroidami, plazmaferezę.

W celu utrzymania remisji ziarniniaka Wegenera w ograniczonych postaciach i we wczesnej fazie choroby, a także w celu zapobiegania powikłaniom infekcyjnym, przepisuje się kotrimoksazol (sulfametoksazol + trimetoprim).

Rokowanie w ziarniniaku Wegenera

W przypadku braku terapii, średnie przeżycie pacjentów wynosi 5 miesięcy. Leczenie samymi glikokortykosteroidami wydłuża oczekiwaną długość życia do 12 miesięcy. Przy przepisywaniu kombinacji glikokortykosteroidów i cyklofosfamidu, a także przy wykonywaniu plazmaferezy, częstość zaostrzeń nie przekracza 39%, śmiertelność wynosi 21%, a pięcioletnie przeżycie wynosi 70%.

Historia wydania

Chorobę zidentyfikował jako niezależną postać nozologiczną F. Wegener na początku lat 30. XX wieku. W 1954 roku G. Godman i W. Churg zaproponowali triadę diagnostyczną dla tej choroby (zapalenie naczyń płucnych i układowych, zapalenie nerek, martwicza ziarniniakowatość układu oddechowego).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]