Etomidat

Ten etomidat jest pochodną karboksylowaną imidazolu. Składa się z dwóch izomerów, ale tylko izomer 11 (+) jest substancją czynną. Jako midazolam zawierający pierścień imidazolowy, preparaty ulegają międzycząsteczkowej rearanżacji w fizjologicznym pH, w wyniku czego pierścień jest zamykany, a cząsteczka nabywa rozpuszczalność w tłuszczu. Ze względu na nierozpuszczalność w wodzie i niestabilność w obojętnym roztworze lek uwalnia się głównie jako 2% roztwór zawierający 35% objętościowych glikolu propylenowego. W przeciwieństwie do tiopentalu sodu, etomidat jest chemicznie zgodny ze środkami zwiotczającymi mięśnie, lidokainą, lekami wazoaktywnymi.

Etomidat: miejsce w terapii

Wprowadzony do praktyki klinicznej w 1972 r. Etomidat szybko zyskał popularność wśród anestezjologów ze względu na korzystne właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne. Później częste działania niepożądane doprowadziły do ograniczenia jego stosowania. Jednak w ostatnich latach dokonano przeglądu stosunku korzyści do skutków ubocznych, który ponownie zastosowano w klinice, ponieważ:

• etomidat powoduje szybki początek snu i minimalnie wpływa na hemodynamikę
• prawdopodobieństwo i dotkliwość skutków ubocznych były przesadzone;
• racjonalne połączenie z innymi lekami neutralizuje jego skutki uboczne;
• pojawienie się nowego rozpuszczalnika (emulsja tłuszczowa) pozwoliło zmniejszyć częstość występowania działań niepożądanych.

Obecnie stosowany jest głównie w celu szybkiego indukcji sekwencyjnej i intubacji u pacjentów z patologią sercowo-naczyniową, reaktywnymi chorobami układu oddechowego, nadciśnieniem wewnątrzczaszkowym.

Wcześniej ten etymidat był również używany na etapie podtrzymywania znieczulenia. Teraz, ze względu na efekty uboczne w tym celu, jest on stosowany tylko do krótkoterminowych interwencji i procedur diagnostycznych, w których prędkość przebudzenia jest szczególnie ważna. Szybkość odzyskiwania funkcji psychomotorycznych zbliża się do prędkości metoheksitalnej. Czas trwania snu po pojedynczej indukcji zależy od dawki liniowej - co 0,1 mg / kg wstrzykiwanych leków zapewnia około 100 sekund snu. Chociaż nie ma jednoznacznych dowodów potwierdzających przeciwniedokrwienne właściwości etomidatu, jest on szeroko stosowany w neurochirurgicznych interwencjach naczyniowych. Jednocześnie bierze się pod uwagę jego zdolność do zmniejszania zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego. U pacjentów z traumą związaną z alkoholem i / lub zażywaniem narkotyków, etomidat nie powoduje depresji hemodynamicznej i nie komplikuje pooperacyjnej oceny stanu psychicznego. W przypadku stosowania w terapii elektrowstrząsowej napady padaczkowe mogą być dłuższe niż po podaniu innych leków nasennych.

Sedacja przez ciągły wlew etomidatu jest obecnie ograniczona do ram czasowych. Krótkotrwała sedacja jest preferowana u pacjentów kardiologicznych z niestabilnością hemodynamiczną.

Ten etimidat jest niepożądany w utrzymywaniu znieczulenia i długotrwałej sedacji.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Wpływ na centralny układ nerwowy

Etomidat ma działanie hipnotyczne, które jest sześciokrotnie silniejsze niż działanie metoheksitalu i 25 razy więcej niż tiopentalu sodu. Działa przeciwbólowo, nie robi. Po dożylnym wstrzyknięciu dawki indukcyjnej LS szybko zasypia (na jeden cykl przedramienia - mózg).

Wpływ na mózgowy przepływ krwi

Etomidat ma działanie zwężające naczynia w naczyniach mózgu i zmniejsza MK (o około 30%) i PMOA (o 45%). Początkowo zwiększone ciśnienie śródczaszkowe jest znacznie zmniejszone (do 50% po podaniu dużych dawek), zbliżając się do normy i pozostaje takie po intubacji. BP nie zmienia się, więc procesor się nie zmienia ani nie zwiększa. Reakcja naczyń krwionośnych na poziom dwutlenku węgla zostaje zachowana. Dawka indukcyjna etomidatu zmniejsza ciśnienie wewnątrzgałkowe (o 30-60%) w okresie hipnotycznego działania leków.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Minimalny wpływ etomidatu na krążenie krwi jest jego główną zaletą w porównaniu z innymi lekami indukującymi. Główne parametry hemodynamiki pozostają niezmienione, gdy stosuje się konwencjonalne dawki indukcyjne (0,2-0,4 mg / kg) z nie kardiologicznymi interwencjami chirurgicznymi u pacjentów kardiologicznych. Po wprowadzeniu dużych dawek i u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca zmiany hemodynamiczne są minimalne. Ciśnienie krwi może zmniejszyć się o 15% z powodu zmniejszenia OPSS. Wpływ na funkcję kurczliwości i przewodność są niewielkie. U pacjentów ze zmianami zastawki mitralnej lub zastawki aortalnej ciśnienie krwi zmniejsza się o około 20% i może wystąpić tachykardia. U pacjentów geriatrycznych indukcja etomidatem, jak również wlew podtrzymujący, powoduje 50% zmniejszenie przepływu krwi i zużycie tlenu w mięśniu sercowym.

Stabilność hemodynamiki częściowo determinuje słaba stymulacja etymidatu sympatycznego układu nerwowego i baroreceptorów. Ze względu na brak właściwości przeciwbólowych w LS nie zapobiega się współczulnej reakcji na laryngoskopię i intubację tchawicy podczas indukcji etomidatem.

Wpływ na układ oddechowy

Wpływ etomidatu na oddychanie jest znacznie słabszy niż w przypadku barbituranów. Występuje krótki (3-5 minut) okres hiperwentylacji z powodu tachypnei. Czasami obserwuje się krótki okres bezdechu, szczególnie przy szybkim podawaniu leków. To nieznacznie zwiększa PaCO2, ale PaO2 się nie zmienia. Prawdopodobieństwo wystąpienia bezdechu wzrasta znacznie po wstępnej i jednoczesnej indukcji.

Wpływ na przewód żołądkowo-jelitowy i nerki

Ten etymidat nie wpływa na czynność wątroby i nerek nawet po wielokrotnym podawaniu.

[17], [18], [19], [20]

Wpływ na odpowiedź endokrynologiczną

Dane, które pojawiły się w latach 80. Na temat zdolności etomidatu do hamowania syntezy steroidów, były głównym powodem sceptycyzmu w odniesieniu do stosowania tego leku. Jednak nowsze badania porównawcze doprowadziły do wniosku, że:

• po indukcji przez etomidat, tłumienie kory nadnerczy jest zjawiskiem stosunkowo krótkotrwałym;
• Nie ma jednoznacznych dowodów na niekorzystny wynik kliniczny związany z indukcją etomidatu;
• etomidat jest bezpieczny do stosowania w dużych traumatycznych operacjach w odniesieniu do występowania powikłań infekcyjnych, zawału mięśnia sercowego, zaburzeń hemodynamicznych.

[21], [22]

Wpływ na transmisję nerwowo-mięśniową

Istnieją dowody na wpływ etomidatu na blokadę nerwowo-mięśniową spowodowaną niedepolaryzującymi środkami zwiotczającymi mięśnie.

W szczególności zmniejsza się działanie pankuronu i zwiększa się rokuronium.

[23], [24], [25], [26], [27]

Farmakokinetyka

Etomidat podaje się tylko w / in, po czym szybko rozprowadza się w organizmie, w 75% związany z białkami osocza. Rozpuszczalność w tłuszczach leków jest umiarkowana, przy fizjologicznej wartości pH krwi lek ma niski stopień jonizacji. Objętość dystrybucji w stanie równowagi jest duża i waha się od 2,5 do 4,5 l / kg. Kinetykę etomidatu lepiej opisuje model trójsektorowy. Początkowa faza T1 rozkład / 2 wynosi około 2,7 minuty, redystrybucja fazie - 29 minut, a w etapie eliminacji - 2.9-3.5 H metabolizmu etomidat zachodzi w wątrobie, głównie esterazy hydrolizie do odpowiedniego kwasu karboksylowego (. Główny nieaktywny metabolit), jak również przez N-dealkilację. Hipotermia i zmniejszenie przepływu krwi w wątrobie może znacznie spowolnić metabolizm etomidatu.

Ze względu na intensywny metabolizm klirens wątrobowy jest dość wysoki (18-25 ml / min / kg). Całkowity klirens etomidatu jest około 5 razy większy niż w przypadku tiopentonu sodu. Około 2-3% leków jest wydalanych w postaci niezmienionej przez nerki, reszta jest metabolizowana w moczu (85%) i żółci (10-13%).

Hipoproteinemia może powodować wzrost wolnej frakcji etomidanu we krwi i nasilać działanie farmakologiczne. Z marskością wątroby Vdss podwaja się, ale klirens się nie zmienia, więc T1 / 2beta wzrasta około dwa razy. Wraz z wiekiem zmniejsza się objętość dystrybucji i klirensu etomidatu. Głównym mechanizmem szybkiego zaprzestania działania hipnotycznego etomidatu jest jego redystrybucja do innych, mniej perfundowanych tkanek. Dlatego dysfunkcja wątroby nie ma znaczącego wpływu na czas trwania efektu. Kumulacja leków jest znikoma. Intensywny metabolizm w połączeniu z już wymienionymi cechami etomidatu umożliwia wstrzykiwanie leku w postaci powtarzanych dawek lub długotrwałego wlewu.

Obraz elektroencefalograficzny

EEG w znieczuleniu z etomidatem przypomina działanie barbituranów. Początkowy wzrost amplitudy fal alfa zostaje zastąpiony przez aktywność fal gamma. Dalszemu pogłębianiu się znieczulenia towarzyszy okresowe pojawianie się supresji. W przeciwieństwie do tiopentalnego sodu, fale B nie są wykrywane. Ten etomidat powoduje zależny od dawki wzrost opóźnienia i zmniejszenie amplitudy wczesnych odpowiedzi korowych na impulsy słuchowe. Zwiększa się amplituda i opóźnienie SSEP, zwiększając wiarygodność ich monitorowania. Późna odpowiedź pnia mózgu nie zmienia się. Amplituda MWP zmniejsza się w mniejszym stopniu niż przy stosowaniu propofolu.

Ten etomidat powoduje wzrost aktywności drgawkowej w ognisku epileptycznym i może wywoływać napady padaczkowe. Służy do topograficznego udoskonalania witryn podlegających usunięciu operacyjnemu. Wysoka częstotliwość ruchów mioklonicznych podczas stosowania etomidatu nie jest związana z aktywnością podobną do epilepsji. Zakłada się, że przyczyną może być brak równowagi w procesach hamowania i wzbudzania w interakcji między korą a korą, eliminacja efektu tłumienia głębokich struktur podkorowych na pozapiramidową aktywność ruchową.

Ten etomidat zmniejsza również uwalnianie glutaminianu i dopaminy w strefie niedokrwiennej. Aktywacja receptorów NMDA jest związana z niedokrwiennym uszkodzeniem mózgu.

[28], [29]

Interakcja

Brak działania przeciwbólowego w etomidacie determinuje potrzebę jego wspólnego stosowania z innymi lekami, głównie z opioidami. Opioidy neutralizują niektóre niepożądane efekty etomidatu (ból po podaniu, mioklonię), ale pochodne fentanylu spowalniają eliminację etomidatu. OBD przyczyniają się również do zmniejszenia prawdopodobieństwa mioklonii i, w przeciwieństwie do opioidów, nie zwiększają ryzyka POND. Możliwe jest nasilenie działania leków przeciwnadciśnieniowych w połączeniu z etomidatem.

Połączone stosowanie etomidatu z ketaminą poprzez miareczkowanie dawek zmniejsza wahania ciśnienia krwi, tętna i ciśnienia perfuzji wieńcowej u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Dzielenie się z innymi anestetykami dożylnymi lub wziewnymi, opioidami, lekami przeciwpsychotycznymi, środkami uspokajającymi zmienia charakterystykę czasową powrotu do zdrowia. Na tle spożycia alkoholu nasila się działanie etomidatu.

Reakcje specjalne

Ból po podaniu

Ból dotyka 40-80% pacjentów po podaniu etomidatu rozpuszczonego w glikolu propylenowym (porównywalnym do diazepamu). Po 48-72 godzinach może rozwinąć się zakrzepowe zapalenie żył. Podobnie jak w przypadku innych uspokajających leków nasennych (diazepam, propofol), zmniejsza się prawdopodobieństwo wystąpienia bólu przy stosowaniu większych żył i wstępnego podawania małych dawek lidokainy (20-40 mg) lub opioidów. Przypadkowemu podaniu dożylnym etomidatu nie towarzyszą miejscowe lub naczyniowe uszkodzenia.

Objawy pobudzenia i mioklonii

Stosowaniu etomidatu towarzyszy pojawienie się ruchów mięśni podczas indukcji znieczulenia, którego częstotliwość zmienia się szeroko (od 0 do 70%). Występowaniu mioklonium skutecznie zapobiega premedykacja, w tym DB lub opioidy (w tym tramadol). Premedykacja zmniejsza również prawdopodobieństwo pobudzenia psychoruchowego i pooperacyjnego majaczenia, które występuje częściej (do 80%) podczas stosowania etomidatu niż po podaniu jakichkolwiek innych leków nasennych rozpatrywanych w / w. Częstotliwość mioklonie, ból po podaniu i zakrzepowe zapalenie żył zmniejszają się wraz z techniką infuzji podawania etomidatu. Kaszel i czkawka występują u około 0-10% pacjentów.

Podawanie propofolu myoclonus występuje rzadziej niż po podaniu etomidatu lub metoheksitalu, ale częściej niż po tiopentalnym sodzie. Obserwuje się je na krótko w momencie indukcji znieczulenia lub podczas podtrzymywania znieczulenia na tle samodzielnego oddychania. Wzbudzenie jest rzadkie.

Hamowanie oddychania

Etomidat rzadko powoduje bezdech i nieznacznie hamuje wentylację i wymianę gazową.

Bezdech z użyciem hydroksymaślanu sodu pojawia się, gdy etap snu chirurgicznego (dawka leku wynosi 250-300 mg / kg). Ze względu na opóźnione przebudzenie po krótkotrwałych interwencjach konieczne staje się utrzymanie drożności dróg oddechowych i wentylacji pomocniczej.

Zmiany hemodynamiczne

Etomidat nieznacznie wpływa na parametry hemodynamiki.

Reakcje alergiczne

Podczas stosowania etomidata reakcje alergiczne występują rzadko i ograniczają się do wysypki skórnej. Lek nie powoduje uwalniania histaminy zarówno u zdrowych jak i u pacjentów z reaktywnymi chorobami dróg oddechowych. Częstotliwość występowania kaszlu i czkawka jest porównywalna z indukcją metoheksitalną.

[30], [31]

Zespół pooperacyjny z nudnościami i wymiotami

Tradycyjnie, etomidat był uważany za lek, który często powoduje zespół POND. Według wcześniejszych badań częstość występowania tego zespołu wynosiła 30-40%, co jest dwukrotnie większe niż po zastosowaniu barbituranów. Współdzielenie z opioidami tylko zwiększyło prawdopodobieństwo POT. Jednak ostatnie badania zakwestionowały wysoką emetogenność etomidatu.

Reakcja przebudzenia

W znieczuleniu z etomidatą przebudzenie następuje najszybciej, z wyraźną orientacją, wyraźnym przywróceniem świadomości i funkcji umysłowych. W rzadkich przypadkach możliwe są wzbudzenia, zaburzenia neurologiczne i psychiczne, astenia.

Inne efekty

Ciągły wlew dużych dawek etomidatu może prowadzić do stanu hiperosmolarnego z powodu rozpuszczalnika glikolu propylenowego (osmolarność LS wynosi 4640-4800 mOsm / l). Ten niepożądany efekt jest znacznie mniej wyraźny w nowej formie leku etomidatu (jeszcze nie zarejestrowanej w Rosji) opartej na triglicerydach o średniej długości łańcucha, dzięki czemu osmolarność leku spadła do 390 mOsm / l.

Ostrzeżenia

Należy wziąć pod uwagę następujące czynniki:

• wiek. Wraz z wiekiem czas działania etomidatu może nieznacznie wzrosnąć. U dzieci i osób w podeszłym wieku dawka indukcyjna etomidatu nie powinna przekraczać 0,2 mg / kg;
• czas trwania interwencji. Przy długotrwałym stosowaniu opryszczki etomidatowej steroidogenezy w nadnerczach możliwe jest niedociśnienie, zaburzenie równowagi elektrolitowej i skąpomocz;
• współistniejące choroby sercowo-naczyniowe. U pacjentów z hipowolemią i po podaniu dużych dawek indukcyjnych etomidatu (0,45 mg / kg) spadek ciśnienia krwi może być znaczący i towarzyszyć mu zmniejszenie wartości CB. Aby wykonać kardiowersję, etomidat jest preferowany z punktu widzenia stabilności hemodynamicznej, ale może utrudniać ocenę elektrokardiogramu (EKG) w przypadku wystąpienia mioklonii;
• współistniejące choroby układu oddechowego nie mają znaczącego wpływu na reżim dawkowania etomidatu;
• współistniejąca choroba wątroby. W przypadku marskości zwiększa się objętość dystrybucji etomidatu, a klirens się nie zmienia, więc jego T1 / 2 można znacznie zwiększyć;
• choroby towarzyszące hipoalbuminemii są przyczyną nasilonego działania etomidatu. GHB może pośrednio wzmacniać diurezę;
• dane dotyczące bezpieczeństwa etomidata dla płodu są nieobecne. Pojedyncze odniesienia wskazują na przeciwwskazania do stosowania w czasie ciąży i laktacji. W przypadku analgezji podczas porodu jej stosowanie jest niepraktyczne z powodu braku działania przeciwbólowego;
• patologia wewnątrzczaszkowa. Należy zachować ostrożność podczas stosowania etomidatu u pacjentów z zespołem konwulsji w wywiadzie;
• znieczulenie ambulatoryjne. Pomimo doskonałej charakterystyki farmakokinetycznej, powszechne stosowanie etomidatu w warunkach poliklinicznych jest ograniczone przez wysoką częstotliwość reakcji wzbudzania. Wspólne stosowanie opioidów i DB przedłuża czas powrotu do zdrowia. To pozbawia etomidat korzyści, gdy używa się go w szpitalach jednego dnia;

[32], [33]