Adrenostymulanty i agoniści adrenergiczni

Wszystkie adrenostymulatory mają strukturalne podobieństwo do naturalnej adrenaliny. Niektóre z nich mogą mieć znaczący pozytywne właściwości inotropowe (cardiotonic), inne - lub głównie działanie zwężania naczyń zwężające naczynia (fenylefryna, noradrenaliny i metoksamina efedryny) i połączone zwane wazopresyjnych.

[1]

Adrenostymulatory i adrenomimetyki: miejsce w terapii

W praktyce anestezjologii i intensywnej terapii dominującą metodą kardiotoniczną i insercji wazopresyjnej jest IV. Ponadto adrenomimetykom można podawać bolus i podawać wlew. W klinicznej anestezjologii, adrenomimetyki o głównie pozytywnym działaniu inotropowym i chronotropowym są stosowane głównie w następujących zespołach:

• zespół niskiego SV wywołany niewydolnością lewej lub prawej komory (LV lub RV) (adrenalina, dopamina, dobutamina, izoproterenol);
• zespół hipotensyjny (fenylefryna, norepinefryna, metoksamina);
• bradykardia, z zaburzeniami przewodzenia (izoproterenol, epinefryna, dobutamina);
• zespół bronchospastyczny (epinefryna, efedryna, izoproterenol);
• reakcja rzekomoanafilaktyczna z towarzyszącymi zaburzeniami hemodynamicznymi (epinefryna);
• Stany towarzyszące zmniejszeniu diurezy (dopamina, dopeksamina, fenol dopa).

Kliniczne sytuacje, w których należy stosować wazopresory, są następujące:

• zmniejszone OPS spowodowane przedawkowaniem leków rozszerzających naczynia lub endotoksemii (wstrząs endotoksyczny);
• stosowanie inhibitorów fosfodiesterazy do utrzymywania niezbędnego ciśnienia perfuzji;
• leczenie niewydolności serca w sercu na tle niedociśnienia tętniczego;
• wstrząs anafilaktyczny;
• przecieki wewnątrzsercowe od prawej do lewej;
• awaryjna korekta hemodynamiki przed hipowolemią;
• utrzymanie koniecznego ciśnienia perfuzji w leczeniu pacjentów z dysfunkcją mięśnia sercowego, która jest oporna na terapię inotropową i wolumetryczną.

Istnieje wiele protokołów, które regulują użycie kardiotoników lub wazopresorów w określonej sytuacji klinicznej.

Powyższe są najczęstszymi wskazaniami do stosowania leków tej klasy, ale należy podkreślić, że każdy lek ma również swoje indywidualne wskazania. Tak więc epinefryna jest lekiem z wyboru w przypadku ostrego zatrzymania krążenia - leki w tym przypadku, oprócz dożylnego wlewu, podaje się dosercowo. Niezbędna adrenalina w szoku anafilaktycznym, alergicznym obrzęku krtani, łagodzeniu ostrych ataków astmy oskrzelowej, reakcjach alergicznych rozwijających się przy pomocy leków. Ale nadal głównym wskazaniem do jego stosowania jest ostra niewydolność serca. Adrenomimetyki w jednym lub innym stopniu działają na wszystkie receptory adrenergiczne. Epinefryna jest często stosowana po operacjach kardiochirurgicznych z IR w celu skorygowania dysfunkcji mięśnia sercowego z powodu reperfuzji i zespołu po niedokrwieniu. Wskazane jest stosowanie adrenomimetyki w przypadku zespołu małego CB na tle niskiego OPS. Epinefryna jest lekiem z wyboru w leczeniu ciężkiego niedoboru LV. Należy podkreślić, że w tych przypadkach konieczne jest stosowanie dawek, czasami kilkukrotnie przekraczających 100 ng / kg / min. W takiej sytuacji klinicznej, w celu zmniejszenia nadmiernego efektu wazopresyjnego epinefryny, należy ją połączyć z rozszerzającymi naczynia krwionośne (np. Z nitrogliceryną 25-100 ng / kg / min). W dawce 10-40 ng / kg / min epinefryna zapewnia taki sam efekt hemodynamiczny jak dopamina w dawce 2,5-5 μg / kg / min, ale powoduje mniejszy tachykardię. W celu zapobiegania arytmii, częstoskurczu i niedokrwienie mięśnia sercowego - efekty rozwijać się w wysokich dawkach, epinefryna mogą być łączone z beta-blokery (np esmolol w dawce 20-50 mg).

Dopamina jest lekiem z wyboru, gdy konieczne jest połączenie działania inotropowego i zwężającego naczynia. Jednym ze znaczących negatywnych skutków ubocznych dopaminy przy stosowaniu dużych dawek leków jest tachykardia, tachyarytmia i zwiększone zapotrzebowanie na tlen mięśnia sercowego. Bardzo często dopaminę stosuje się w połączeniu z lekami rozszerzającymi naczynia (nitroprusydek sodu lub nitrogliceryna), zwłaszcza gdy stosuje się leki w dużych dawkach. Dopamina jest lekiem z wyboru w połączeniu z niedoborem LV i zmniejszoną diurezą.

Dobutaminę stosuje się jako monoterapię lub w połączeniu z nitrogliceryną w leczeniu nadciśnienia płucnego, ponieważ w dawce do 5 μg / kg / min dobutamina zmniejsza opór naczyniowy płuc. Ta właściwość dobutaminy służy do zmniejszenia obciążenia następczego prostaty w leczeniu niewydolności prawej komory.

Isoproterenol jest lekiem z wyboru w leczeniu dysfunkcji mięśnia sercowego z bradykardią i dużym opornością naczyń. Ponadto lek ten powinien być stosowany w leczeniu zespołu niskiego CB u pacjentów z obturacyjną chorobą płuc, w szczególności u pacjentów z astmą oskrzelową. Negatywną cechą izoproterenolu jest jego zdolność do zmniejszania przepływu krwi wieńcowej, dlatego stosowanie leków powinno być ograniczone u pacjentów z IHD. Izoproterenol jest stosowany w leczeniu nadciśnienia płucnego, ponieważ jest jednym z nielicznych czynników powodujących rozszerzenie naczyń krwionośnych małych naczyń krwionośnych. W tym samym kontekście jest szeroko stosowany w leczeniu niewydolności RV z powodu nadciśnienia płucnego. Izoproterenol zwiększa automatyzm i przewodzenie mięśnia sercowego, dzięki czemu jest stosowany do bradyarytmii, osłabienia węzła zatokowego, blokad przedsionkowo-komorowych. Pozytywnie chronotropowe i bathmotropic izoproterenolu połączoną z możliwością rozszerzenia naczyń krwionośnych krążeniu płucnym stało Wybór leków do przywrócenia rytmu i stworzenia jak najkorzystniejszych warunków dla funkcjonowania trzustki po przeszczepie serca.

Dopexamina, w porównaniu z dopaminą i dobutaminą, ma mniej wyraźne właściwości inotropowe. Natomiast właściwości moczopędne dopex-min są bardziej wyraźne, dlatego często stosuje się je do stymulacji diurezy w wstrząsie septycznym. Ponadto w tej sytuacji dopeksamina jest również stosowana w celu zmniejszenia endotoksyczności.

Fenylefryna jest najczęściej stosowanym wazopresorem. Zastosuj go w przypadku zapaści i niedociśnienia, związanego ze zmniejszeniem napięcia naczyniowego. Ponadto, w połączeniu z kardiotoniką, jest stosowany w leczeniu zespołu niskiego CB, aby zapewnić niezbędne ciśnienie perfuzji. W tym samym celu stosuje się go w przypadkach wstrząsu anafilaktycznego w połączeniu z adrenaliną i ładunkiem masowym. Charakteryzuje się szybkim początkiem działania (1-2 min), czas działania po dawce uderzeniowej - 5 minut, leczenie rozpoczyna się zazwyczaj w dawce 50-100 mikrogramów, a następnie przenosi się do infuzji leku w dawce 0,1-0,5 mg / kg / min . W przypadku wstrząsu anafilaktycznego i septycznego dawki fenylefryny w celu korekty niewydolności naczyń mogą osiągnąć 1,5-3 μg / kg / min.

Norepinefryna w sytuacjach addycyjnych z udziałem rzeczywistego niedociśnienie podawany pacjentom z dysfunkcji mięśnia sercowego, która jest oporna na leczenie inotropowe i ilości, w celu utrzymania pożądanego ciśnienia perfuzji. Noradrenalina jest szeroko stosowana do utrzymywania ciśnienia krwi podczas stosowania inhibitorów fosfodiesterazy w celu korekcji zaburzeń czynności serca spowodowanych zaburzeniem PZ. Ponadto adrenomimetyki są stosowane w reakcjach anafilaktycznych, gdy występuje gwałtowny spadek oporności układu. Wszystkich wazopresyjnych noradrenaliny szybciej zaczyna działać - efekt obserwowano po upływie 30 sekund, czas działania po dawce uderzeniowej - 2 min, leczenie rozpoczyna się zwykle PM infuzji w dawce 0,05-0,15 mg / kg / min.

Efedryna może być stosowana w sytuacjach klinicznych, gdy występuje spadek oporu ogólnoustrojowego u pacjentów z obturacyjnymi chorobami płuc, ponieważ stymulując receptory beta2, efedryna powoduje rozszerzenie oskrzeli. Ponadto, w praktyce znieczulenia, efedryny stosuje się do zwiększenia ciśnienia krwi, zwłaszcza w znieczuleniu rdzeniowym. Szerokie zastosowanie efedryny stwierdzone w myasthenia gravis, narkolepsji, zatruciach lekowych i pigułkach nasennych. Działanie leków obserwuje się po 1 minucie i trwa po wstrzyknięciu bolusa od 5 do 10 minut. Terapia zwykle rozpoczyna się od dawki 2,5-5 mg.

Metoksaminę stosuje się w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie wyeliminowanie niedociśnienia, ponieważ jest to niezwykle silny środek zwężający naczynia. Charakteryzuje się szybkim początkiem działania (1 do 2 minut), czas działania po podaniu bolusa wynosi 5-8 minut, terapia zwykle rozpoczyna się od dawki 0,2-0,5 mg.

Hiperstymulacja receptorów alfa w naczyniach krwionośnych może prowadzić do ciężkiego nadciśnienia, przed którym może rozwinąć się udar krwotoczny. Szczególnie niebezpieczna jest kombinacja tachykardii i nadciśnienia, które mogą wywoływać napady duszności u pacjentów z IHD oraz u pacjentów ze zmniejszoną rezerwą czynnościową duszności mięśnia sercowego i obrzęku płuc.

Podniecające receptory alfa, adrenomimetyki zwiększają ciśnienie wewnątrzgałkowe, więc nie mogą być stosowane w jaskrze.

Stosowanie wysokich dawek leków o działaniu alfa-stymulującym przez długi czas, a także małe dawki tych leków u pacjentów z chorobą naczyń obwodowych mogą powodować skurcz naczyń krwionośnych i krążenie obwodowe. Pierwszym objawem nadmiernego skurczu naczyń może być piloerekcja ("gęsia skórka").

Podczas stosowania adrenomimetyki stymulacja receptorów beta2 hamuje uwalnianie insuliny z komórek trzustki, co może prowadzić do hiperglikemii. Stymulacji receptorów alfa może towarzyszyć wzrost napięcia zwieracza pęcherza moczowego i opóźnienie w oddawaniu moczu.

Pozanaczyniowe podawanie adrenomimetyków może prowadzić do martwicy i złuszczania się skóry.

[2], [3]

Mechanizm działania i efekty farmakologiczne

Mechanizm działania większości farmakologicznych efektów leków z tej grupy, jak sama nazwa wskazuje, stymuluje różne receptory adrenergiczne. Pozytywny efekt inotropowy w lek w wyniku działania receptorów beta-adrenergicznych serca, skurcz naczyń jest wynikiem stymulacji alfa-1-adrenergicznych naczyń i rozszerzania naczyń krwionośnych jest spowodowana przez aktywację receptorów zarówno alfa2- i beta2-adrenergicznego. Niektóre adrenostimulyatorov grupa (dopaminy i dopeksaminy zamieszczono), w dodatku do stymulowania receptorów adrenergicznych i dopaminy, co prowadzi do większego rozszerzenia naczyń i niewielki wzrost kurczliwości serca. Nowy lek dopamowy fenolu jest selektywnym stymulatorem receptorów DA1. Ma silny selektywny wpływ na naczynia nerek, powodując wzrost PC. Fenolopa ma bardzo słaby dodatni efekt inotropowy w połączeniu z rozszerzeniem naczyń.

Adrenomimetyki mają wyraźny wpływ na mięśnie gładkie narządów wewnętrznych. Pobudzające receptory beta2-adrenergiczne oskrzeli rozluźniają mięśnie gładkie oskrzeli i likwidują skurcz oskrzeli. Tonu i ruchliwość przewodu żołądkowo-jelitowego, macicy pod agonistów wpływających zmniejszona (z powodu wzbudzenia alfa- i beta-adrenergicznych) są kontrasty zwieraczy (stymulacja alfa-adrenergiczną). Agoniści mają korzystny wpływ na NRM zwłaszcza na zmęczenie mięśni, co jest związane ze wzrostem wydzielania śluzu z zakończeń presynaptycznych sztuk, a także bezpośredni wpływ agonisty na mięśnie.

Znaczny wpływ wywiera adrenomimetyk na metabolizm. Adrenomimetyki stymulują glikogenolizę (pojawia się hiperglikemia, zwiększa się zawartość kwasu mlekowego i jonów potasu we krwi) i lipolizę (wzrost zawartości wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu krwi). Działanie glikogenolityczne adrenomimetyków najwyraźniej związane jest ze stymulującym działaniem na receptory beta2 komórek mięśniowych, wątroby i aktywację cyklazy adenylanowej enzymu błonowego. Ten ostatni prowadzi do akumulacji cAMP, który katalizuje przejście glikogenu do glukozo-1-fosforanu. Ta właściwość adrenomimetyki, w szczególności epinefryny, jest stosowana w leczeniu śpiączki hipoglikemicznej lub przedawkowania insuliny.

Wpływ adrenomimetyki na ośrodkowy układ nerwowy jest zdominowany przez efekty pobudzenia - może to być lęk, drżenie, stymulacja centrum wymiotowania itp. Ogólnie adrenomimetyki stymulują metabolizm, zwiększając zużycie tlenu.

Nasilenie skutków adrenostymulujących zależy od następujących czynników:

• stężenie leków w osoczu;
• wrażliwość receptora i jego zdolność do wiązania agonisty;
• warunki transportu jonów wapnia do komórki.

Szczególnie ważne jest powinowactwo jednego lub drugiego leku do określonego typu receptora. Ostatni, ostatecznie, ze względu na działanie narkotyków.

Nasilenie i charakter skutków wielu adrenostymulantów w dużym stopniu zależą od zastosowanej dawki, wrażliwość receptorów adrenergicznych na różne leki nie jest taka sama.

Na przykład w małych dawkach (30-60 ng / kg / min) epinefryna działa głównie na receptory beta, w dużych dawkach (90 ng / kg / min i więcej) przeważa stymulacja alfa. W dawce 10-40 ng / kg / min epinefryna zapewnia taki sam efekt hemodynamiczny jak dopamina w dawce 2,5-5 μg / kg / min, powodując mniejszy tachykardię. W dużych dawkach (60-240 ng / kg / min) adrenomimetyki mogą powodować arytmię, tachykardię, wzrost zapotrzebowania na tlen mięśniowy, aw konsekwencji niedokrwienie mięśnia sercowego.

Dopamina, a także epinefryna, są kardiotonami. Należy zauważyć, że pod względem wpływu na receptory alfa dopamina jest około połowy tak dobra, jak adrenalina, ale efekty działania inotropowego są porównywalne. Przy niskich dawkach (2,5 ng / kg / min) dopaminy korzystnie stymuluje receptory dopaminergiczne, w dawce 5 ug / kg / min aktywuje receptory beta1 i alfa przeważać podczas jego pozytywne działanie inotropowe. Przy dawce 7,5 μg / kg / min i wyższej dominuje stymulacja alfa, której towarzyszy skurcz naczyń. W dużych dawkach (ponad 10-5 μg / kg / min) dopamina powoduje dość wyraźny tachykardię, co ogranicza jej stosowanie, szczególnie u pacjentów z IHD. Stwierdzono, że dopamina powoduje bardziej wyraźne tachykardię w porównaniu z epinefryną w dawkach prowadzących do tego samego efektu inotropowego.

Dobutamina, w przeciwieństwie do epinefryny idopaminy, odnosi się do inoditorów. W dawce do 5 μg / kg / min ma on głównie działanie inotropowe i rozszerzające naczynia krwionośne, stymulując beta1 i beta2-adrenoreceptory i praktycznie nie wpływając na receptory α-adrenergiczne. W dawce większej niż 5-7 μg / kg / min, lek zaczyna wywierać wpływ na receptory, a przez to zwiększa obciążenie następcze. Ze względu na działanie inotropowe dobutamina nie jest gorsza od epinefryny i przewyższa dopaminę. Główną zaletą dobutaminy w stosunku do dopaminy i epinefryny jest to, że dobutamina mniej zwiększa zużycie tlenu w mięśniu sercowym, a więcej zwiększa dostarczanie tlenu do mięśnia sercowego. Jest to szczególnie ważne w przypadku stosowania u pacjentów z IHD.

Ze względu na siłę pozytywnego działania inotropowego, izoproterenol należy umieścić na pierwszym miejscu. Aby uzyskać tylko efekt inotropowy, izoproterenol stosuje się w dawce 25-50 ng / kg / min. W dużych dawkach lek ma silny pozytywny efekt chronotropowy i, dzięki temu efektowi, dodatkowo zwiększa produktywność serca.

Dopeksamina, syntetyczna katecholamina, jest strukturalnie podobna do dopaminy i dobutaminy. Jego strukturalne podobieństwo do wymienionych leków znajduje odzwierciedlenie w jego właściwościach farmakologicznych - jest to jak połączenie efektów dopaminy i dobutaminy. W porównaniu z dopaminą i dobutaminą, dopeksamina ma mniej wyraźne właściwości inotropowe. Optymalne dawki dopeksaminy, przy których maksymalne wyrażanie jej efektów klinicznych, wynoszą od 1 do 4 μg / kg / min.

Adrenomimetyki, których spektrum działania ma działanie beta-stymulujące, mogą skrócić przewodzenie przedsionkowo-komorowe (AB) i tym samym przyczynić się do rozwoju tachyarytmii. Adrenomimetyki o dominującym wpływie na receptory alfa-adrenergiczne mogą zwiększać napięcie naczyniowe i mogą być stosowane jako leki wazopresyjne.

Farmakokinetyka

Dostępność biologiczna adrenomimetyków w znacznym stopniu zależy od drogi podania. Po spożyciu leki nie są skuteczne, ponieważ nie są skuteczne. Są szybko eksponowane na koniugację i utlenianie w błonie śluzowej żołądka i jelit. Przy n / k i / m podawanie leków jest wchłaniane pełniej, ale szybkość ich wchłaniania jest określona przez obecność lub brak efektu zwężania naczyń, co opóźnia ten proces. Wnikając w systemowy strumień krwi, adrenomimetyki słabo (10-25%) wiążą się z glikoproteinami kwasu α1 w osoczu krwi. W dawkach terapeutycznych adrenomimetyki praktycznie nie penetrują BBB i nie mają efektów centralnych.

W układowym układzie krwi większość adrenomimetyków jest metabolizowana przez specyficzne enzymy MAO i katecholortometylotransferazę (COMT), które występują w różnych ilościach w wątrobie, nerkach, płucach i osoczu krwi. Wyjątkiem jest izoproterenol, który nie jest substratem dla MAO. Niektóre leki są skoniugowane z kwasami siarkowymi i glukuronowymi (dopamina, dopeksamina, dobutamina). Wysoka aktywność COMT i MAO w odniesieniu do adrenomimetyki determinuje krótki czas działania leków z tej grupy na dowolnej drodze podawania. Metabolity adrenomimetyczne nie mają aktywności farmakologicznej z wyjątkiem metabolitów epinefryny. Jego metabolity mają aktywność beta-adrenolityczną, co być może tłumaczy szybki rozwój tachyfilaksji na epinefrynę. Drugim mechanizmem tachyfilaksji, ustalonym stosunkowo niedawno, jest blokowanie działania leków białkiem beta-arestin. Proces ten jest wyzwalany przez wiązanie adrenomimetyków z odpowiednimi receptorami. Adrenomimetyki pojawiają się tylko w niewielkich ilościach w moczu w postaci niezmienionej.

Tolerancja i skutki uboczne

Spektrum skutków ubocznych adrenomimetyki wynika z nadmiernej stymulacji odpowiednich receptorów adrenergicznych.

Nie należy przepisywać adrenomimetyków z ciężkim nadciśnieniem tętniczym (na przykład z guzem chromochłonnym), ciężką miażdżycą tętnic, tachyarytmią, tyreotoksykozą. Adrenomimetyków o działaniu głównie zwężającym naczynia nie należy stosować, gdy:

• Niedobór LV na tle wysokiego układowego oporu naczyniowego;
• Niewydolność prostaty na tle zwiększonej oporności płucnej;
• przerost nerkowy.

Podczas leczenia inhibitorami MAO należy zmniejszyć dawkę adrenomimetyków w surowicy lub całkowicie go nie stosować. Nie zaleca się łączenia tych leków z niektórymi typowymi środkami znieczulającymi (halotan, cyklopropan). Nie można stosować adrenomimetyki jako początkowej terapii wstrząsu hipowolemicznego. Jeśli używać, to tylko w małych dawkach na tle intensywnej terapii volemicznej. Jednym z przeciwwskazań jest obecność przeszkód do napełniania i opróżniania komór: tamponady, zapalenia osierdzia, przerostową kardiomiopatią, zwężenia aorty.

Interakcja

Halogenowane anestetyki wziewne zwiększają wrażliwość mięśnia sercowego na katecholaminy, co może prowadzić do zagrażających życiu arytmii serca.

Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne nasilają działanie nadciśnieniowe dobutaminy, adrenaliny, norepinefryny, zmniejszają nadciśnieniowe działanie dopaminy i efedryny; działanie fenylefryny może zarówno nasilać, jak i osłabiać.

Inhibitory MAO zwielokrotniają działanie dopaminy, epinefryny, norepinefryny i efedryny, dlatego należy unikać ich jednoczesnego stosowania.

Zastosowanie adrenomimetyki w położnictwie na tle stosowania oksytacyny może powodować ciężkie nadciśnienie.

Brethil i guanetydyna wzmagają działanie dobutaminy, adrenaliny, norepinefryny i mogą wywoływać zaburzenia rytmu serca lub nadciśnienie.

Niebezpiecznie jest łączyć adrenomimetyki (w szczególności epinefrynę) z SG ze względu na zwiększone ryzyko zatrucia.

Niewłaściwe jest stosowanie adrenomimetyki z lekami hipoglikemicznymi, ponieważ działanie tego leku jest osłabione.