Leki przeciwretrowirusowe

Leki przeciwwirusowe powinny być rozpoczynane przez pacjenta na podstawie wskazań klinicznych i laboratoryjnych.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Jaka jest rola hydroksymocznika?

Hydroksymocz jest bardzo interesujący, więc badania będą nadal oceniać jego potencjalną rolę jako asystenta terapii antywirusowej. Hydroksymocznik był stosowany jako składnik różnych modów wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (HAART), szczególnie tych zawierających didanozynę (ddl), z którymi ma synergistyczny efekt anty-HIV.

To nowe podejście do terapii przeciwretrowirusowej powoduje selektywne hamowanie reduktazy rybonukleotydowej hydroksymocznikowej. Hamowanie reduktazy rybonukleazy znacząco zmniejsza wewnątrzkomórkowe pule trifosforanów dioxyribonucleoside. Jako takie, mimo iż nie jest podstawowym hydroksymocznik środka przeciw hamuje replikację HIV pośrednio poprzez blokowanie odwrotnej transkryptazy, która zależy od wewnątrzkomórkowego dioksiribonukleozidnogo trifosforany jako substrat.

Niektóre badania kliniczne wykazują skuteczność in vitro i in vivo hydroksymocznika w supresji replikacji wirusa HIV w połączeniu z ddl i innymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy nukleozydów. Badania sugerują również, że zdolność hydroksymocznika do ograniczania liczby limfocytów T CD4 + komórek docelowych może również przyczyniać się do aktywności tego leku in vivo w połączeniu z lekami przeciwretrowirusowymi.

Wstępne badania pokazują, że schematy zawierające hydroksymocznik zasadniczo hamują replikację wirusa, jeśli rozpoczynają się w okresie pierwotnej serokonwersji HIV (patrz poniżej). Przynajmniej jeden pacjent z małej grupy miał bardzo niski tymczasowy rezerwuar krwi obwodowej po leczeniu hydroksymocznikiem, dd1 i inhibitorami proteazy i utrzymywał niewykrywalne obciążenie wirusem po zatrzymaniu HAART. W innej grupie stwierdzono, że po odstawieniu leczenia u dwóch pacjentów przyjmujących tylko ddl i hydroksymocznik wystąpił zespół odstawienia. Trzecia grupa odkryła jednak, że HIV RNA w osoczu szybko powróciło do wysokiego poziomu po ustaniu HAART z lub bez hydroksymocznika podczas pierwotnego zakażenia HIV. Jednak jeden pacjent w tym badaniu miał mniej niż 50 kopii HIV RNA w ml osocza przez 46 tygodni po zaprzestaniu HAART. Przypadek ten sugeruje, że wczesna terapia może czasami wywoływać "remisję" replikacji wirusa HIV.

Sensowne jest również zbadanie potencjalnego wpływu hydroksymocznika na rezerwuar wirusa HIV u pacjentów, którzy osiągnęli niewykrywalny poziom RNA w osoczu na HAART. Hydroksymocznik to względnie mała cząsteczka, która może przenikać przez barierę krew-mózg, a zatem może także przekraczać barierę krew-teste.

Ponadto, te leki przeciwretrowirusowe mogą znacząco hamować proces częściowej odwrotnej transkrypcji w pełnej długości odwrotnej transkrypcji, etap niezbędny do integracji wirusa w genomie gospodarza. Jeżeli odwrotna transkryptaza jest zwykle utrzymywana w pewnych komórkowych zbiorników układu rozrodczego, a także w innych pul komórek, hydroksymocznik może również opóźniać odwrotna transkrypcja i integracja dolną prowirusowego w komórkach układu rozrodczego. Hipoteza ta sugeruje, że hydroksymocznik może być głównym kandydatem do zmniejszenia lub zatrzymania rozwoju rezerwuaru wirusa HIV i wirusa replikującego.

W ostatnich badaniach oceniano hydroksyurea, ddl i inhibitory proteazy podczas ostrej infekcji HIV. Ten schemat doprowadził do niewykrywalnej wiremii (w badaniach klinicznych) i znacząco zmniejszył latentnie zainfekowane limfocyty T CD4 + u niektórych z tych pacjentów. Inne badania wykazały jednak, że HAART bez hydroksymocznika w zakażeniu HIV umożliwia także większości pacjentów uzyskanie niewykrywalnego wirusowego RNA w osoczu i może zmniejszyć utajony rezerwuar limfocytów T. To podejście, wykorzystujące analog nukleozydu abakawiru i inhibitor proliferacji limfocytów kwasu mykofenolowego, może również zmienić resztkową replikację wirusa HIV.

Jedną z metod immunoterapii w przerywaniu HAART jest metoda PANDAs, która obejmuje hydroksyurię, która nie powoduje mutacji HIV i jest kompensacyjnym ddl, jego przyczyną. W związku z tym monitorowana jest przerywana terapia HAART. Autorzy (Lor F. I wsp., 2002) odnotowali wzrost poziomu interferonu. Ten sposób działania można porównać ze szczepionką "terapeutyczną", która jako swoisty antygen indukuje limfocyty T.

Autowaction

• pacjenci bez leczenia z powodu wysokiego miana wirusa bez odpowiedzi immunologicznej na HIV
• na tle HAART poniżej progu poziom HIV nie może stymulować swoistej odporności na HIV
• pacjenci podczas przerwania HAART mogą, ze względu na efekt wzmocnienia, zwiększyć odpowiedź immunologiczną
• Panda wywołuje swoistą odpowiedź immunologiczną, ponieważ liczba wirusów HIV przekracza poziom progowy, który może zwiększać komórkową odpowiedź immunologiczną, ale obciążenie wirusem jest poniżej progu.

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

(NNRTI) to najnowsza klasa substancji, które powstrzymują replikację HIV. Te leki przeciwretrowirusowe działają na tych samych etapach procesu, co inhibitory nukleozydów RT, ale w inny sposób. Nie integrują się z rosnącym łańcuchem DNA, ale przyłączają się bezpośrednio do odwrotnej transkryptazy, w pobliżu jej miejsca katalitycznego, zapobiegając konwersji HIV RNA na DNA. Każdy z leków w tej klasie ma unikalną strukturę, ale wszystkie hamują replikację samego HIV-1, ale nie są aktywne przeciwko HIV-2.

Głównym ograniczeniem w MPIOT monoterapii z powodu szybkiego rozwoju oporności wirusa mogą powstać oporność krzyżową na różnych wirusów NNRTI (ale nie nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), które jest związane z występowaniem mutacji RT. NNRTI są synergistyczne z większością analogów nukleozydów i inhibitorami proteazy. Co umożliwia szybsze ich stosowanie w terapii skojarzonej.

Obecnie w praktyce światowej stosowane są trzy NMIOT-delawirdyna, peviapina, efawirep (stokryp) do leczenia infekcji HIV.

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) - leki przeciwretrowirusowe dostępne są w tabletkach po 100 mg, dawka dzienna wynosi 1200 mg (400 mg x 3); 51% leku jest wydalane z moczem, 44% - z kałem.

Delawirdyna jest metabolizowana przez enzymy cytochromu P450 represji go. Ponieważ przemiana wielu najczęściej leków jest również związane z cytochromu, delawirdyna ma znaczne oddziaływanie leku, na przykład, fenobarbital, cymetydyna, ranitydyna, tsizanrinom et al. Jednoczesny odbiór delawirdyna i ddl obniżenie stężenia w osoczu w postaci substancji oraz drugiego, tak delawirdyna należy przyjmować jedną godzinę przed lub po odbiorze DDL. W przeciwieństwie do tego, jednoczesne podawanie delawirdyna, indynawir, sakwinawir i zwiększa poziomy w osoczu protsazy inhibitory, to zaleca się, aby zmniejszyć dawki tych leków w przypadku stosowania wraz z delavirdipom. To nie jest zalecany do stosowania w połączeniu z delawirdyną ryfabutynę i rifampiiin.

Najbardziej typową manifestacją toksyczności delawirdyny jest wysypka.

Newirapina (Viramune, Behringer Ingelheim) - postać dawkowania - tabletki 200 mg i zawiesina do podawania doustnego. Newirapina bezpośrednio łączy się z odwrotną pułapką, powodując destrukcję katalitycznego miejsca enzymu i blokując aktywność polimerazy zależnej od RNA i DNA. Newirapina nie konkuruje z trifosforanami nukleozydów. Leki antyretrowirusowe przenikają wszystkie narządy i tkanki, w tym łożysko i ośrodkowy układ nerwowy. Jest on brany zgodnie ze schematem: pierwsze 14 dni - 200 mg x raz dziennie, następnie 200 mg 2 razy dziennie. Metabolizowany przez układ cytochromu P450. Indukowanie jego enzymów; 80% substancji wydala się z moczem. 10% z kałem.

Wiadomo, że dzięki jonoterapii newirapiną szybko powstają odporne szczepy HIV, dlatego zaleca się stosowanie tych leków przeciwretrowirusowych tylko w złożonej terapii lekami przeciwretrowirusowymi. Istnieją dowody na łączne stosowanie newirapiny ddl lub AZT / ddl u dzieci z objawową infekcją HIV. Wyniki badania wykazały, że ogólnie terapia skojarzona była dobrze zniekształcona, jednak czasami pacjenci otrzymujący newirapinę musieli przerwać leczenie z powodu ciężkich wysypek skórnych. Trwają badania kliniczne, ale dalsze badania nad skutecznością newirapiny w zapobieganiu okołoporodowemu zakażeniu HIV.

Viramune (newirapina) jest wysoce skuteczna zarówno w pierwotnej, jak i we wspomagającej przeciwretrowirusowej terapii skojarzonej. Bardzo ważne jest, aby wirus viramune był wysoce skuteczny zarówno u pacjentów z rozwiniętą opornością na inhibitory proteazy, jak iu pacjentów z nietolerancją tej grupy leków. Należy zauważyć, że te leki przeciwretrowirusowe, normalizując metabolizm tłuszczów, zmniejszają skutki uboczne inhibitorów proteazy.

Viramune jest dobrze tolerowany przez pacjentów z długotrwałym stosowaniem, istnieje doświadczenie w stosowaniu przez ponad 7 lat:

• Zakres niepożądanych skutków jest przewidywalny.
• Nie wpływa na stan psychiczny i nie powoduje lipodystrofii.
• Dzienna dawka do utrzymania terapii skojarzonej to 2 tabletki raz lub dwa razy dziennie, jedna tabletka.
• Recepcja nie zależy od odbioru i charakteru jedzenia.
• Produkt Viramune wykazuje wysoką skuteczność w początkowej i towarzyszącej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej u dzieci i dorosłych, z niskim i wysokim wiremią; jest wysoce skuteczny i najbardziej ekonomiczny w zapobieganiu okołoporodowej transmisji zakażeń wirusem HIV-1; Jest skuteczny u pacjentów z rozwiniętą opornością na inhibitory proteazy; nie wykazuje oporności krzyżowej na inhibitory proteazy i nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy.

Viramune® ma wyjątkową biodostępność - ponad 90%; szybko przenika do wszystkich narządów i tkanek, w tym łożyska, układu nerwowego i mleka matki.

Szerokie możliwości kombinacji w schematach z prawie wszystkimi lekami przeciwretrowirusowymi i preparatami do leczenia infekcji oportunistycznych.

W badaniach przeprowadzonych P.Barreiro i wsp., 2000, ocenia się skuteczność i bezpieczeństwo przejścia z inhibitorami proteazy newirapina u pacjentów z obciążeniem wirusem od mniej niż 50 komórek na ml. Od 138 obserwowanych pacjentów, którzy mieli obciążenia wirusowego i są odbierane w ciągu 6 miesięcy w schematach leczenia, które obejmują inhibitory proteazy, 104 zostały włączone do newirapina i 34 nadal podlegało terapii przez pierwsze. Autorzy doszli do wniosku, że zastąpienie inhibitorów proteazy newirapiny jest bezpieczny pod względem wirusologicznych i immunologicznie, zapewnia znaczną poprawę jakości życia i połowy pacjentów poprawia zmiany kształtu ciała związane z lipodystrofii w 6 miesiącu recepcji, choć poziom zaburzeń lipidowych w surowicy pozostaje niezmieniona . W innym badaniu przeprowadzonym przez RuizL. I wsp., 2001, odkryli, że schematy leczenia związane z PI, w tym newirapina, okazały się skuteczną alternatywą dla pacjentów. Potrójna terapia oparta na newirapinę osiągnęła utrzymać kontrolę poziomu RNA HIV w osoczu i poprawić odpowiedzi po 48 tygodniach obserwacji pacjentów. Przełączanie na newirapinę uległa znacznej poprawie profilu lipidowego w grupie A, mimo że nie było różnic między grupami pod koniec badania.

Newirapina jest wysoce skuteczna i ekonomiczna w zapobieganiu wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na płód. Koszt leczenia jest około 100 razy niższy niż w przypadku innych schematów leczenia (patrz poniżej). W tym samym czasie częstotliwość transmisji HIV zmniejsza się 3-4 razy. Te leki przeciwretrowirusowe nie wykazują oporności krzyżowej z inhibitorami proteazy i analogami nukleozydów i są dobrze tolerowane do długotrwałego stosowania.

Interakcja newirapina analogów nukleozydów (AZT, didanozyna lub hividom) i inhibitorów proteazy (sakwinawir i indynawir) nie wymaga korekty reżim dawkowania.

Przy jednoczesnym stosowaniu newirapiny z inhibitorami proteazy, doustne środki antykoncepcyjne, ryfabutyna, ryfampicyna, stężenia tych substancji w osoczu zmniejszają się i dlatego konieczne jest uważne monitorowanie.

Podczas siódmej konferencji na temat retrowirusów i infekcji oportunistycznych (San Francisco, 2000) odnotowano celowość połączenia newirapiny z combivirem. Wykazano, że combirir / newirapina ma znacznie większą aktywność niż schemat zawierający combivir i nelfinawir. U pacjentów, którzy otrzymywali kombinację kombinacji wirowiru i newirapiny, 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, poziom wiremii uległ znacznemu zmniejszeniu, aż do niewykrywalnego, a poziom komórek CD wzrósł. W tym przypadku pacjentom przepisano leczenie początkowym wiremicznym obciążeniem większym niż 1500 kopii RNA w ml nawet przed wystąpieniem AIDS. Należy zauważyć, że 39% leczonych było przyjmujących narkotyki drogą iniekcji i przed terapią nie otrzymało terapii przeciwretrowirusowej. W porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali nelfinawir w skojarzeniu, u pacjentów połączenie nevirapine + combivir rzadziej dawało efekty uboczne i rzadko musiało być anulowane ze względu na lepszą tolerancję. Jednakże, zgodnie z ogólnie przyjętymi danymi, nelfinawir w przeciwieństwie do newirapiny ma mniej wyraźne skutki uboczne działania. W związku z tym można zalecić 2 schematy alternatywnie lub sekwencyjnie.

Inne NNRTI są w trakcie badań klinicznych, w tym nihlovirid - środki antyretrowirusowe niekompetytywny inhibitory HIV-1, są wyjątkowe pod względem struktury, mają takie same dla wszystkich NNRTI mechanizmie działania, charakteryzujący się szybkim rozwojem oporności wirusowej.

DuPont-Merk firmy opracował nowy nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy efawirenzu (efawirenz Sustiva, DMP-266, Sustiva), które mają długi okres półtrwania (40-55 godzin), w związku z tym, co jest możliwe w pojedynczej dawce wlotowego 600 p / Cyt ( AIDS Opieka kliniczna, 1998). Obecnie, efawirenz zostało zatwierdzone do użytku w Rosji.

Te leki przeciwretrowirusowe zostały wprowadzone w 1998 roku. W skojarzeniu z dwoma inhibitorami odwrotnej transkryptazy, efawirenz był skuteczniejszy niż inhibitory proteazy i newirapina. Efawirenz jest szybszy i dłużej hamuje HIV do 144 tygodni.

Zaletą stosowania efawirenzu przed innymi lekami jest długi okres półtrwania (48 godzin). Efawirenz jest dobrze tolerowany. Początkowy efekt uboczny na OUN jest wyraźnie zmniejszony po pierwszych kilku tygodniach leczenia. J.van Lunzen (2002) oferuje nową postać leku - 600 mg w jednej tabletce, która jest przyjmowana raz dziennie, zamiast 3 tabletek po 200 mg. Ułatwia to odbiór i zmniejsza czynnik zapomnienia, poprawiając w ten sposób przestrzeganie zaleceń terapeutycznych.

W specjalnym badaniu (badanie Montany, ANRS 091) proponuje się nowy lek - emitrytritabinę (emitrytyrynę) w dawce 200 mg, ddl -400 mg i efawirenz w dawce 600 mg raz w skojarzeniu. Wszystkie leki są podawane przed snem. U 95% pacjentów po 48 tygodniach poziom wiremii zmalał, a poziom limfocytów T CD4 wzrósł o 209 komórek.

Krajowe leki antyretrowirusowe

Azydotymidyna domowe (timazid) wytwarza się w kapsułkach 0,1 g i jest zalecany do stosowania w sytuacjach, w których przedstawiono stosowanie regrovira AZT (Glaxo Wellcome). Jednym z najskuteczniejszych leków jest phosphazide wewnętrzny, który jest wydawany przez „Association AZT” pod nazwą handlową Nikavir (5'-H-fosfonianu sól sodowa azydotymidyna), 0,2 g tabletki Nikavir dotyczy klasy inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV. Leki antyretrowirusowe są chronione nie tylko przez rosyjskie, ale również zagraniczne patenty.

Nikavir podobny do powszechnie stosowane w leczeniu infekcji HIV, azydotymidynę (Timazid, Retrovir) ich struktury chemicznej, mechanizm działania, działanie przeciwwirusowe, jednak o wiele mniej toksyczne dla organizmu (6-8 razy), i ma przedłużonego działania, to znaczy dłużej utrzymuje się we krwi w stężeniu terapeutycznym, co pozwala przyjąć schemat jej podawania raz dziennie.

Na etapie badań przedklinicznych wykazano również, że biodostępność i biorównoważność nicawiru są porównywalne do azydotymidyny: nie ma ona działania mutagennego. Działanie uszkadzające DNA, rakotwórcze i uczulające. Niekorzystny wpływ na rozwój płodu w czasie ciąży odnotowano jedynie przy użyciu 20-krotnych winorośli leczniczych (10-krotne dawki terapeutyczne nie zostały zaobserwowane).

Wyniki testów wykazały wysoką skuteczność terapeutyczną nicawiru u pacjentów stosujących leki przeciwretrowirusowe zarówno w monoterapii, jak iw terapii skojarzonej. Wzrost poziomu limfocytów CD4 średnio o 2-3 razy, spadek medianowego poziomu HIV RNA (miano wirusa) był 3-4 razy większy (o ponad 0,5 log / lw zdecydowanej większości pacjentów (73,2%). ), który przyjmował nicawir. Pozytywny efekt terapeutyczny (przywrócenie statusu immunologicznego i zmniejszenie ryzyka rozwoju chorób oportunistycznych) był stabilny we wszystkich badanych dawkach dziennych: od 0,4 g do 1,2 g w 2-3 dawkach.

Standardowo zaleca się stosowanie schematu dawkowania niacyny do 0,4 g dwa razy na dobę. Dla dzieci: 0,01-0,02 g na kilogram wagi w 2 dawkach podzielonych. Zaleca się przyjmowanie leków antyretrowirusowych przed posiłkami i picie z szklanką wody. W uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego układu retrowirusowy lek podaje się w dziennej dawce od 1,2 g przypadku ekspresji niepożądane (mało prawdopodobne), codzienne dawki zmniejszona do 0,4 g na dorosłych i 0,005 grama na kilogram masy ciała u dzieci. Przebieg leczenia - nieograniczony, w razie potrzeby przerywany kurs przez co najmniej trzy miesiące.

Nicavir jest dobrze tolerowany nie tylko przez dorosłych, ale także przez dzieci. Wspólne dla innych leków antyretrowirusowych skutków ubocznych, takich jak nudności, wymioty, bóle głowy, biegunka, bóle mięśni, niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenia rzadko obserwowane u pacjentów w trakcie całego okresu stosowania Nikavir. Ponadto wyniki badań wskazują na możliwość stosowania nikawiru u pacjentów, u których w trakcie poprzedniej terapii wystąpiła nietolerancja azydotymidyny (retrowiru, tymazydu). Nie było rozwoju oporności na nicawir przez długi (ponad rok) przyjęć. Niska toksyczność leku otwiera perspektywę użycia go jako środka zapobiegawczego w ryzyku zakażenia HIV.

W świetle powyższego, nie ma powodów, by sądzić Nikavir obiecujący lek do leczenia zakażenia HIV, mający znaczną przewagę nad podobnych leków stosowanych obecnie w świecie praktyki klinicznej oraz tworzenia Nikavir - niewątpliwych osiągnięć nauki i techniki krajowym.

Leków antyretrowirusowych krajowe "Nikavir" 2-3 razy tańsze zagranicznych ( «Retroviru», «Abakawir». «Epiviru» Glaxo Wellcome LNC, «Videx», «Zerit» Bristol-Myers Squit kukurydza i inne).

Wyniki zastosowania Nikavir trójskładnikowy Skojarzone leczenie za pomocą inhibitorów odwrotnej transkryptazy: Nikavir, Videx i nienukleozydowego inhibitora VIRAMUNE w 25 dorosłych pacjentów okazało się być bardzo skuteczne i nie towarzyszą żadne działania uboczne. W ostatnich latach liczba leków przeciwretrowirusowych stale rośnie, leczenie osób zakażonych wirusem HIV staje się coraz bardziej złożone i stale się poprawia. Podczas powoływania terapii antyretrowirusowej, pacjenci z bezobjawowym i objawowym zakażeniem HIV są przydzielani, a wśród tych drugich kategoria osób z zaawansowaną chorobą. Oddzielnie, rozważyć podejście do terapii antyretrowirusowej w ostrej fazie choroby, jak również podstawowych zasad, aby zmieniać tryby lub nieskuteczne ich poszczególnych składników.

[8], [9], [10], [11], [12],

Inhibitory odwrotnej transkryptazy - analogi nukleozydów

Analogi nukleozydów mają nieco zmienioną strukturę naturalnych nukleozydów-tymidyny, cytydyny, adenozyny lub guanozyny. Wewnątrzkomórkowo przez enzymy komórkowe, te środki przeciwretrowirusowe są przekształcane do postaci aktywnej, trifosforanu które błędnie odwrotnej transkryptazy HIV jest używany zamiast naturalnych trójfosforanów nukleozydów do łańcucha DNA wydłużania. Jednak różnice w strukturze analogów i naturalnych nukleozydów uniemożliwiają dołączenie kolejnego nukleotydu do rosnącego łańcucha wirusowego DNA, co prowadzi do jego zakończenia.

Najbardziej przebadanym lekiem przeciwretrowirusowym zawartym w kompleksie środków przeciwwirusowych jest azydotymidyna.

(Dideoksitimidin 3'-azydo-2'3' , AZT, zydowudyna, Retrovir, Glaxo-SmithKlein) AZT - syntetyczne antyretrowirusowe preparaty analogów naturalnych nukleozydów tymidyny - zaproponowano do leczenia pacjentów z HIV w 1985 i przez długi czas był jednym z najskuteczniejszych środków antywirusowych.

W Rosji AZT jest dostępny komercyjnie jako thymazide. Drugi krajowy fosfazan analogu nukleozydu jest również pochodną azydotymidyny, jest również dopuszczony do szerokiego zastosowania.

Wewnątrz komórki AZT ulega fosforylacji, stając się aktywnym metabolitem trójfosforanu AZT, który konkurencyjnie hamuje dodawanie tymidyny do rosnącego łańcucha DNA, prowadzonej przez RT. Poprzez zastąpienie trifosforanu tymidyny, trifosforan AZT blokuje dodanie kolejnego nukleotydu do nici DNA, ponieważ jego grupa 3'-azydkowa nie może tworzyć wiązania fosfodiestrowego.

AZT jest selektywnym inhibitorem replikacji HIV-1 i HIV-2 w limfocytach T CD4, makrofagach, monocytach i ma zdolność przenikania do OUN przez barierę krew-mózg.

AZT jest zalecany w leczeniu wszystkich dorosłych i młodzieży zakażonych wirusem HIV z liczbą limfocytów C04 mniejszą niż 500 / mm3, a także dziećmi zakażonymi wirusem HIV. W ostatnich latach AZT jest szeroko stosowany w chemoprofilaktyce okołoporodowej infekcji HIV.

Te leki przeciwretrowirusowe są dobrze wchłaniane po podaniu doustnym (do 60%). Okres półtrwania komórki wynosi około 3 godzin. Zgromadzone doświadczenie wykazało, że optymalna dawka dla dorosłych wynosi 600 mg na dobę: 200 mg x 3 razy lub 300 mg x 2 razy dziennie, ale w zależności od stadium zakażenia HIV tolerancja może być zmniejszona do 300 mg / dzień. Według większości europejskich naukowców dawkę 500 mg AZT na dzień można również uznać za optymalną. AZT jest wydalany przez nerki, dlatego u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek dawki należy zmniejszać.

Dzieciom podaje się leki przeciwretrowirusowe w dawce 90-180 mg / m2 powierzchni ciała co 6 godzin.

Nasze badania wykazały, że AZT wyraźnie maleje replikację HIV i progresji zakażeń HIV u pacjentów bez objawów i objawów infekcji HIV i poprawy jakości życia, zmniejszenie nasilenia zakażenia oportunistyczne, oraz zaburzeń neurologicznych. W tym przypadku organizm zwiększa liczbę limfocytów T CD4 i zmniejsza poziom wiremii.

Skutki uboczne AZT są głównie związane z koniecznością stosowania dużych dawek i toksyczności w szpiku kostnym. Wśród nich są niedokrwistość, leukopenia i inne objawy - zmęczenie, wysypki, bóle głowy, miopatie, nudności, bezsenność.

Oporność na AZT występuje u większości pacjentów z długotrwałym przyjmowaniem (ponad 6 miesięcy). Aby zmniejszyć produkcję odpornych szczepów, zaleca się stosowanie AZT w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Obecnie, wraz z AZT, w leczeniu zakażenia HIV stosowane inne analogi nukleozydowe i leków antyretrowirusowych - DDI zalcytabina, stawudyna, lamiwudyna, abakawir i Combivir.

Didanozyna (2”, 3'-dideoksyinozyna, ddl, Videx; Bristol-Myers Squibb), - syntetyczne środki antyretrowirusowe, analogi nukleozydów purynowych deoksyadenozyny to drugi środek antyretrowirusowy zatwierdzony do leczenia infekcji HIV w 1991 roku.

Po przeniknięciu do komórki, didanozyna jest przekształcana przez enzymy komórkowe w aktywny trifosforan dideoksyadenozyny, wykazując wyraźną aktywność przeciw HIV-1 i przeciw HIV-2.

Początkowo ddl stosowano u dorosłych pacjentów z objawową infekcją HIV w połączeniu z terapią AZT, którą rozpoczęto wcześniej, później stosowano ją w skojarzeniu z innymi środkami przeciwwirusowymi, a także w monoterapii. Zalecane dawki dla dorosłych: więcej niż 60 kg masy ciała - 200 mg x 2 razy dziennie, mniej niż 60 kg - 125 mg x 2 razy dziennie, dla dzieci 90-150 mg / m2 powierzchni ciała co 12 godzin.

Obecnie zaleca się stosowanie ddl (vidix) raz dziennie dla 400 mg dorosłych i 180-240 mg / kg dla dzieci.

Skuteczność pierwszej rozpoczętej ddl-monoterapii zakażenia HIV jest prawie taka sama jak monoterapii AZT. Jednak według Spruance SL et al. U pacjentów otrzymujących monoterapię AZT przejście do monoterapii ddl było bardziej skuteczne niż dalsze stosowanie AZT. Według Englund J. I wsp., Ddl, samodzielnie lub w połączeniu z AZT. Był skuteczniejszy niż jeden AZT w leczeniu zakażeń wirusem HIV u dzieci.

Istnieją dowody na to, że w warunkach in vitro didanozyna (oraz analogi cytydyny - zalcytabina i lamiwudyna) bardziej aktywne przeciwko nie aktywowanych jednojądrzastych komórek krwi obwodowej, niż w komórkach aktywnych, w przeciwieństwie do AZT i stawudyną zatem wydajne wykorzystanie kombinacji.

Najpoważniejsze działania niepożądane ddl to zapalenie trzustki, aż do rozwoju martwicy trzustki z wynikiem śmiertelnym, a także neuropatie obwodowe, ich częstotliwość wzrasta wraz ze wzrostem dawki. Wśród innych negatywnych objawów są naruszenia funkcji nerek, zmiany w testach wątrobowych. Pojawienie się objawów takich jak nudności, bóle brzucha, zwiększona aktywność amylazy lub lipazy są wskazaniem do przerwania terapii ddl, zanim wykluczone zostanie zapalenie trzustki.

Leki przeciwretrowirusowe, takie jak dapson, ketokonazol, należy przyjmować 2 godziny przed ddl, ponieważ tabletki ddl mogą hamować wchłanianie daptonu i ketokonazolu przez żołądek. Należy zachować ostrożność w przypadku skojarzonego doustnego podawania gancyklowiru z ddl, ponieważ zwiększa to ryzyko wystąpienia zapalenia trzustki.

Rozwój szczepów HIV opornych na ddl następuje przy przedłużonym przyjęciu. Badania wykazały, że kombinacja DDI / AZT nie zapobiec powstawaniu oporności wirusa (Scrip Świat farmaceutyczny Aktualności, 1998), asnizhenie wrażliwość na AZT rozwija się z równą częstością u pacjentów leczonych AZT lub kombinacji A3T / DDL.

DdC (2”, Z'-dideoksycytydyna, ddC hivid; Hoffmann-La Roche) - pirymidyny nukleozydowy analog cytydyną, w których grupy hydroksylowe zastąpiono pozycji zu atom wodoru. Po przekształceniu w aktywny 5'-trifosforan pod działaniem komórkowych kinaz staje się konkurencyjnym inhibitorem odwrotnej transkryptazy.

DDC, zostało zatwierdzone do użytku w połączeniu z AZT u pacjentów leczonych wcześniej terapii antyretrowirusowej, a także w celu wymiany AZT monoterapii u pacjentów w zaawansowanym stadium zakażenia HIV lub nietolerujących AZT. Badania wykazały, że połączenie zalcytabinę i zydowudynę znacząco zwiększonej zawartości komórek CD4 + więcej niż 50% od wartości początkowej, zmniejszenie stanów częstotliwości określenia rozpoznania AIDS i śmierci u nieleczonych pacjentów zakażonych wirusem HIV, u pacjentów otrzymujących przeciwwirusowe terapia. Czas trwania terapii wynosił średnio 143 tygodnie (zespół badawczy ds. Badań klinicznych AIDS, 1996).

Jednakże, chociaż intensywne badania kliniczne wykazały dobry efekt terapeutyczny w połączeniu z ddC i AZT, obecnie zaleca się stosowanie ddC w potrójnej terapii, w tym inhibitor proteazy.

Zalecana dawka dla dorosłych i młodzieży wynosi 0,75 mg x 3 razy na dobę, dzieci poniżej 13 lat 0,005-0,01 mg / kg masy ciała co 8 godzin.

Częste działania niepożądane to ból głowy, osłabienie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Te leki przeciwretrowirusowe mają najbardziej charakterystyczne powikłania - neuropatie obwodowe, które występują u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV w około 1/3 przypadków. 1% osób otrzymujących ddC rozwija się zapalenie trzustki. Rzadko spotykane powikłania - stłuszczenie wątroby, owrzodzenie jamy ustnej lub przełyku, kardiomiopatia.

Interakcje lek: Połączone zastosowanie w pewnych leków. DdC (chloramfenikol, dapson, didanozyna, izoniazyd, metronidazol, rybawiryna, winkrystyna itd) zwiększa ryzyko wystąpienia neuropatii obwodowej. Dożylne podanie pentamidyny może wywołać zapalenie trzustki, dlatego nie zaleca się jej jednoczesnego stosowania z ddC.

Oporność na ddC rozwija się w przybliżeniu w ciągu jednego roku leczenia. Dzielenie ddC z AZT nie zapobiega rozwojowi odporności. Oporność krzyżowa jest możliwa w przypadku innych analogów nukleozydów (ddl, d4T, ZTS) (AmFAR's AIDS / HIV treatment directory, 1997).

Stavudip (2'3'-didehydro-2”, 3'-deoksytymidynę, d4T, Zerit; Bristol-Myers Squibb), - środki antyretrowirusowe nukleozidatimidina naturalne analogów. Jest aktywny przeciwko HIV-1 i HIV-2. Stawudyna, stawudyna, fosforylowane w 5'-trifosforan, stosując kinaz komórkowych oraz hamuje replikację wirusa na dwa sposoby: poprzez hamowanie odwrotnej transkryptazy i DNA utworzony przez przerwanie obwodu.

Nie zaleca się stosowania stawudyny w połączeniu z zydowudyną (AZT), t. Rywalizują o te same enzymy komórkowe. Zerow można jednak z powodzeniem stosować w przypadkach, gdy leczenie zydowudyną nie jest wskazane lub wymaga wymiany. Działanie terapeutyczne stawudyny zwiększa się, gdy podaje się go razem z didanozyną, lamiwudyną i inhibitorami proteazy. Zerit ma zdolność przeniknięcia do ośrodkowego układu nerwowego, zapobiegając rozwojowi demencji HIV.

Dawki dla dorosłych i młodzieży: więcej niż 60 kg wagi - 40 mg x 2 razy dziennie, 30-60 kg wagi - 30 mg x 2 razy dziennie.

Ostatnio te leki przeciwretrowirusowe zostały zatwierdzone do stosowania w zakażeniu HIV u dzieci w dawce 1 mg / kg ciała co 12 godzin u dziecka o masie ciała poniżej 30 kg.

Wśród skutków ubocznych zeritis, są naruszenia snu, wysypki skórne, bóle głowy, zaburzenia trawienia. Rzadkim, ale najpoważniejszym objawem toksyczności jest zależna od dawki neuropatia obwodowa. Czasami występuje podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych.

Występowanie oporności na d4T było rzadkie.

Zerit i videix zostały zatwierdzone przez FDA jako leczenie pierwszego rzutu w leczeniu zakażenia HIV.

Według S. Moreno (2002) odporność na d4T rozwija się wolniej niż w AZT. Obecnie istnieją trzy główne działania niepożądane związane z zaburzeniami metabolizmu lipidów: lipoatrofią. Lipodystrofia i lipohipertrofia. Jedno z badań wykazało istotne różnice między d4T i AZT u pacjentów z lipoatrofią, ale bez hipertrofii, inne badanie wykazało podobną częstość występowania lipodystrofii występującej w leczeniu d4T i AZT. Forma d4T do przyjmowania 1 raz dziennie (100 mg na tabletkę) (zerit PRC) jest wygodna i jest optymalna dla przylegania i może poprawić wyniki kliniczne.

Lamiwudyna (2 ', 3'-dideoksy-3'-aksytidyna, ZTS, epiwir, GlaxoSmithKline) była stosowana w zakażeniu HIV od 1995 roku. Wewnątrzkomórkowo te leki przeciwretrowirusowe są fosforylowane do aktywnego 5'-trifosforanu z okresem półtrwania wynoszącym od 10,5 do 15,5 godziny z komórki. Aktywna L-TP współzawodniczy z naturalnym trifosforanem deoksycytydyny o jego przyłączenie do rosnącej nici prowirusowego DNA, hamując tym samym OV HIV.

Antyretrowirusowe preparaty wykazują wysoką biodostępność po podaniu doustnym (86%), nerki wyświetlane, w dawce 150 mg dwa razy na dzień (dla dorosłych i dzieci powyżej 50 kg), dzieci w wieku do 13 lat przypisanych do 4 mg / kg masy ciała co 12 godziny.

Stwierdzono synergizm lamiwudyny i retrwiru. Gdy leczenie skojarzone jest opóźnione pojawienie się opornych na chemioterapię szczepów HIV. Dobre działanie przeciwwirusowe zaobserwowano również podczas stosowania ZTS w połączeniu z d4T i inhibitorami proteazy. Lamiwudyna jest z powodzeniem stosowana w leczeniu nie tylko zakażenia wirusem HIV, ale także przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Zaletą lamiwudyny w porównaniu z innymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest możliwość zastosowania 2 razy dziennie, co znacznie ułatwia wdrożenie terapii skojarzonej.

Badano zastosowanie kombinacji AZT / ZTS i AZT / ZTS / indinawiru w zakażeniu HIV u dzieci.

Toksyczność lamiwudyny jest minimalna. Po przyjęciu można odnotować takie objawy, jak ból głowy, nudności, biegunka, neuropatia, neutropenia, niedokrwistość.

Wiadomo, że u pacjentów, którzy przyjmowali leki przeciwretrowirusowe, ponad 12 tygodni wystąpiła oporność na ZTS.

GlaxoSmithKline firma produkuje także kombinirovannnye leków antyretrowirusowych - Combivir, tabletka, która zawiera dwa analogi nukleozydów Retrovir (zydowudyna) - 300 mg, a Epivir (lamiwudyna) - 150 mg. Combivir jest brany za 1 kartę. Dwa razy dziennie, co znacznie upraszcza prowadzenie terapii skojarzonej. Leki antyretrowirusowe są dobrze połączone z innymi lekami i wykonywać maksymalne właściwości tłumiące w potrójnej terapii jest zalecane dla zakażonych HIV pacjentów rozpoczynających terapię przeciwwirusową, lub już leczonych innymi lekami. Preparat Combivir wyraźnie spowalnia rozwój HIV i zmniejsza śmiertelność.

Do najczęstszych działań niepożądanych Combivir są bóle głowy (35%), nudności (33%), zmęczenie / złe samopoczucie (27%), do nosa objawów (20%), a także objawów związanych bezpośrednio z członkiem zydowudyny, takiego jako neutropenia, niedokrwistość, z długotrwałym stosowaniem - miopatia.

Preparatu Combivir nie zaleca się w przypadku dzieci w wieku poniżej 12 lat, pacjentów ważących mniej niż 110 funtów (około 50 kg), pacjentów z niewydolnością nerek.

AZT (Retroviru) hivid (ddC), didanozyna (ddl), lamiwudyna (Epivir), stawudyna (Zerit), Combivir, zatwierdzony do stosowania w naszym kraju.

Obecnie badano klinicznie inny nowy lek z grupy analogów nukleozydów - abakawiru.

Abakawir lub Ziagen (GlaxoSmithKline) - leki antyretrowirusowe, analogi guanozyny naturalne, posiada unikalny sposób wewnątrzkomórkowej fosforylacji, która odróżnia go od poprzednich analogów nukleozydów. Jest on przyjmowany w dawce 300 mg x 2 razy na dobę. Ma dobrą biodostępność po podaniu doustnym, jest w stanie przeniknąć do ośrodkowego układu nerwowego.

Badania wykazały, że abakawir monoterapii znacząco zmniejszone obciążenie wirusowe, w połączeniu z AZT i ZTS, i inhibitora proteazy (rytonawir, indynawir, Fortovase, nelfinawir, amprenawir) poziomy się niewykrywalna wiremia. Badania kliniczne wykazały, że chorzy na ddl - lub d4T - opieka bardziej reaguje na dodanie abakawiru niż otrzymujących AZT lub AZT / CCTV.

Tolerancja abakawiru jest ogólnie dobra. Przy stosowaniu go czasami wystąpiły reakcje alergiczne (2-5%), neutropenia, wysypka skórna, nudności, bóle głowy, bóle brzucha, biegunka, jednak przedwczesna określone reakcje nadwrażliwości może prowadzić do poważnych konsekwencji, a nawet śmierci pacjenta. Przeprowadzone badania kliniczne nie wykazały interakcji krzyżowej abakawiru z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

W monoterapii abakawirem przez 12-24 tygodnie odnotowano rzadkie przypadki powstawania opornych szczepów HIV, jednak terapia AZT lub terapia ZTS może powodować oporność krzyżową na abakawir.

Adefowir, adefowiru (Preveon Gilead Sciences) - pierwszy analogowy przeciwretrowirusowe nukleotydów, która zawiera już w grupie kompozycja monofosforanu (monofosforan adenozyny), co ułatwia kolejne etapy fosforylacji, który sprawia, że jest aktywny w stosunku do szerokiego spektrum komórek, szczególnie w stanie spoczynku. Adefowir ma długi okres półtrwania w komórce, co pozwala na stosowanie leków przeciwretrowirusowych raz dziennie w dawce 1200 mg. Jest wydalany przez nerki. Interakcje adefowiru z innymi lekami przeciwwirusowymi nie były dotychczas badane. Stwierdzono, że adefowir aktywne wobec innych czynników wirusowych, takich jak wirus zapalenia wątroby typu B i wirus cytomegalii (CMV), co sprawia, że obiecujące do stosowania u pacjentów zakażonych HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B, zakażenie CMV.

Nowe leki przeciwretrowirusowe Trizivir firmy GlaxoSmithKline rozwinięte i przygotowane do badania klinicznego obejmującego 300 mgretrovira, Epivir 150 mg i 300 mg abakawiru zalecane do stosowania w tabeli 1. 2 razy dziennie.

Wprowadzenie jednego z najsilniejszych inhibitorów odwrotnej transkryptazy nukleozydów, abakawiru, w związek jest w stanie przezwyciężyć powstawanie oporności na retrowirus i epiwir.

Doświadczenia z wykorzystaniem kombinacji dwóch analogów nukleozydów wykazały, że ogólna terapia skojarzona nukleozydów (AZT / ddl AZT / ddC lub AZT / PTE) jest bardziej skuteczny niż AZT- mono-terapii lub ddl jednak nukleozydowe analogi mają wady: wstecz granskriptaza HIV mutuje się szybko, i staje się odporny na leki, które są, z kolei, może powodować działania niepożądane, dlatego jest konieczne użycie nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy HIV, inhibitory z innych enzymów, a w szczególności inhibitory proteazy.