Cyklofosfamid

Cyklofosfamid jest dobrze adsorbowany w przewodzie żołądkowo-jelitowym, ma minimalną zdolność wiązania białka. Aktywne i nieaktywne metabolity cyklofosfamidu są eliminowane przez nerki. Okres półtrwania leku wynosi około 7 godzin, maksymalne stężenie w surowicy krwi występuje 1 godzinę po podaniu.

Naruszenie czynności nerek może prowadzić do zwiększenia aktywności immunosupresyjnej i toksycznej leku.

Metabolity aktyny cyklofosfamidu wpływają na wszystkie szybko rosnące komórki, szczególnie te w fazie S cyklu komórkowego. Jednym z ważnych metabolitów cyklofosfamidu jest akroleina, której tworzenie powoduje toksyczne uszkodzenie pęcherza moczowego.

[1], [2], [3], [4], [5]

Leczenie cyklofosfamidem

Są dwa sposoby leczenia cyklofosfamidem: podawanie doustne w dawce 1-2 mg / kg na dzień i z przerwami w postaci bolusa dożylnego podawania wysokich dawek terapii (impulsu) przygotowuje się w dawce od 500-1000 mg / m ² w ciągu pierwszych 3-6 miesięcy miesięcznie a następnie 1 raz w ciągu 3 miesięcy przez 2 lata lub dłużej. W obu trybach leczenia konieczne jest utrzymanie liczby leukocytów u pacjentów w granicach 4000 mm ³. Zazwyczaj leczenie cyklofosfamidem (z wyjątkiem reumatoidalnego zapalenia stawów) łączy się z podawaniem umiarkowanych lub wysokich dawek glikokortykosteroidów, w tym terapii impulsowej.

Oba schematy o równie skuteczny, ale przed dożylnym przerywany częstotliwości mniejszej toksyczności niż w stałym podawaniu doustnym, ale z drugiej rzeczywistości okazało się tylko toczniowe zapalenie nerek. Jednocześnie istnieją dowody na to, że pacjenci z terapii ziarniniaka Wegenera Fleg i cyklofosfamidem doustnym są równie skuteczne wobec zaledwie natychmiastowych wyników, ale długotrwałą remisję udaje się osiągnąć tylko przy długotrwałej doustnej dziennej dawki leku. Tak więc terapia impulsowa różni się od długotrwałego podawania niskich dawek cyklofosfamidu do profilu terapeutycznego. W niektórych przypadkach podawanie doustne małych dawek cyklofosfamidu ma przewagę nad przerywanym podawaniem dużych dawek. Na przykład, na etapie indukcji ryzyko supresji szpiku kostnego były wyższe u pacjentów leczonych za pomocą terapii Fleg, w porównaniu do pacjentów przyjmujących niskie dawki cyklofosfamid. Ponieważ prawdziwa zmiana liczby leukocytów w krwi obwodowej po leczeniu impulsu jest widoczna w 10-20 dni, dawka cyklofosfamidu może być zmienione tylko po miesiącu, natomiast w dawce dziennej cyklofosfamid przyjmowania leku mogą być wybrane na podstawie ciągłego pomiaru poziomu leukocytów krwi obwodowej oraz zmiana czynności nerek. Niebezpieczeństwo toksycznych reakcji we wczesnych etapach terapii dużymi dawkami cyklofosfamidu jest szczególnie wysoki u pacjentów z niewydolnością wielonarządową, szybkiej progresji niewydolności nerek, niedokrwienia jelit, a także u pacjentów przyjmowania dużych dawek kortykosteroidów.

W procesie leczenia cyklofosfamidem niezwykle ważne jest dokładne monitorowanie parametrów laboratoryjnych. Na początku leczenia należy przeprowadzić ogólne badanie krwi, oznaczanie poziomu płytek i moczu co 7-14 dni, a także stabilizację procesu i dawki leku - co 2-3 miesiące.

Jak działa cyklofosfamid?

Cyklofosfamid ma zdolność wpływania na różne etapy komórkowej i humoralnej odpowiedzi immunologicznej. Powoduje:

• absolutna limfopenia z limfocytów T i B z dominującą eliminacją limfocytów B;
• Tłumienie transformacji blastycznej limfocytów w odpowiedzi na antygenowe, ale nie mitogenne bodźce;
• hamowanie syntezy przeciwciał i skórna nadwrażliwość na skórę;
• obniżenie poziomu immunoglobulin, rozwój hipogammaglobulinemii;
• supresja aktywności funkcjonalnej limfocytów B in vitro.

Jednakże, wraz z immunosupresją opisane działanie immunostymulujące cyklofosfamid związanego Uważa się z różną wrażliwość limfocytów T i B, narażonych na lek. Wpływ cyklofosfamidu na układ odpornościowy i do pewnego stopnia zależy od charakterystyki terapii. Na przykład, istnieją dowody na to, że długotrwałe stały odbiera niski cyklofosfamid dawki w większym stopniu powoduje obniżenie odporności komórkowej przerywane podawanie wysokich dawek jest przede wszystkim związane z tłumieniem odporności humoralnej. W ostatnich badaniach doświadczalnych spontanicznie rozwój choroby autoimmunologicznej wykonany w transgenicznych myszach wykazano, że cyklofosfamid wpłynął w różnym stopniu w różnych subpopulacji limfocytów T, które kontrolują syntezę przeciwciał i przeciwciał. Stwierdzono, że w znacznym stopniu hamuje cyklofosfamid Th1 zależne od Th2, zależny od reakcji immunologicznej, która wyjaśnia powodu bardziej widoczne na stłumienie syntezy przeciwciał przeciwko leczenie cyklofosfamidem w chorobach autoimmunologicznych.

Zastosowanie kliniczne

Cyklofosfamid jest szeroko stosowany w leczeniu różnych chorób reumatycznych:

• Toczeń rumieniowaty układowy. Kłębuszkowe zapalenie nerek, małopłytkowość, zapalenie płuc, choroba naczyń mózgowych, zapalenie mięśni.
• Sistmnye naczyń: ziarniniak Wegenera, guzkowe zapalenie tętnic, choroba Takayasu, zespół Chardzhev-Strauss, niezbędna mieszany kriolobulinemiya, choroba Behceta, krwotoczne zapalenie naczyń, reumatoidalne vaskudit.
• Reumatoidalne zapalenie stawów.
• Idiopatyczne miopatie zapalne.
• Skleroderma układowa.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Efekty uboczne

Potencjalnie odwracalny:

• Tłumienie hematopoezy w szpiku kostnym (leukopenia, trombocytopenia, pancytopenia).
• Uszkodzenie pęcherza (krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego).
• Choroby żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha).
• Intercurrent infections.
• Łysienie.

Potencjalnie nieodwracalne:

• Karcynogeneza.
• Niepłodność.
• Ciężkie powikłania infekcyjne.
• Efekty kardiotoksyczne.
• śródmiąższowe zwłóknienie płuc.
• Martwica wątroby.

Najczęstszym powikłaniem wynikającym z leczenia cyklofosfamidem jest krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, którego rozwój opisano u prawie 30% pacjentów. Częstość występowania krwotocznego zapalenia pęcherza jest nieco mniejsza na podstawie pozajelitowego podawania doustnego cyklofosfamidu. Chociaż krwotoczne zapalenie pęcherza jest określane jako odwracalne powikłania, w niektórych przypadkach poprzedza rozwój zwłóknienia, a nawet raka pęcherza moczowego. W zapobieganiu krwotocznemu zapaleniu pęcherza zaleca się stosowanie mesny, środka odtruwającego, który zmniejsza ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza wywołanego przez cyklofosfamid.

Aktywnym składnikiem mesny jest syntetyczny sulfhydrylowy 2-merkaptoetanosulfonian. Problem w postaci sterylnego roztworu zawierającego 100 mg / ml mesny i 0,025 mg / ml edetanu (pH 6,6-8,5). Po dożylnym wstrzyknięciu mezna bardzo szybko utlenia się do głównego metabolitu dwusiarczku mezna (dimesna), który jest eliminowany przez nerki. W nerkach, za pomocą MESNA dwusiarczek zredukowane do wolnych grup tiolowych (mesna), które są zdolne do reakcji chemicznej z cyklofosfamidem metabolitów urotoksicheskimi - akroleiny i kwasu 4-hydroxycyclophosphamide.

Mesna jest podawana dożylnie w ilości równej 20% dawki cyklofosfamidu (objętość / objętość), przed i po 4 i 8 godzinach po przyjęciu cyklofosfamidu. Całkowita dawka mesny wynosi 60% dawki cyklofosfamidu.