Leki przeciwpsychotyczne lub leki przeciwpsychotyczne

Leki przeciwpsychotyczne (neuroleptyki) - klasa leków psychotropowych, stosowanych głównie w leczeniu schizofrenii. Obecnie powszechne jest rozróżnianie dwóch grup (lub kategorii) leków: typowych i atypowych leków przeciwpsychotycznych. Poniżej znajdują się dane dotyczące właściwości farmakologicznych, wskazania do powołania i skutków ubocznych terapii dla każdej z tych grup leków.

[1], [2]

Wskazania do wyznaczenia typowych leków przeciwpsychotycznych

Obecnie wśród głównych wskazań do wyznaczania tradycyjnych neuroleptyków według zaleceń autorytatywnych badaczy w dziedzinie psychofarmakoterapii należy wymienić:

• Relief zaburzenia pobudzenia oraz behawioralne, które są spowodowane ostrymi objawami psychotycznymi. W tych przypadkach, pokazuje zastosowanie preparatów doustnych lub pozajelitowych o przeciwpsychotycznego działania obu globalnej (hlopromazin, lewomepromazyna, tioproperazynę, zuklopentyksolu) i selektywny - w postaci uderzeń na halucynacje, zaburzenia paranoidalne, trifluoperazyna (haloperidol).
• Terapia antyretrowirusowa (zapobiegawcza). W tym celu podawane preparaty o przedłużonym działaniu, zwłaszcza u pacjentów ze słabym lek zgodności (dekanonian haloperidolu, postać przedłużonego flupentiksol), lub małych dawek leku do dezingibiruyuschego (antinegativnogo) efekcie tych środków, wysokie dawki są stosowane do łagodzenia ostre zaburzenia psychotyczne (flupenthixol, zuclopentixol). Mając to rodzaj terapii zaleca powołanie tzw mały przeciwpsychotycznym (tiorydazyna. Chlorprothixenum, sulpiryd), aktywność psychotropowe, które składa się z wpływem na manifestacji bieguna depresyjne i zaburzenia dissomnicheskie.
• Przezwyciężanie oporności terapeutycznej na atypowe leki przeciwpsychotyczne przy leczeniu ostrych stanów psychotycznych. W tym celu zazwyczaj stosuje się pozajelitowe postacie tradycyjnych leków przeciwpsychotycznych o działaniu globalnym (chlorpromazyna, lewomepromazyna itp.) I selektywnym (haloperidol) działaniu przeciwpsychotycznym.

Leki te powodują różne działania niepożądane, których charakter zależy od charakterystyki profilu farmakologicznego każdego leku. Leki przeciwpsychotyczne o bardziej wyraźnym działaniu antycholinergicznym częściej powodują zaburzenia akomodacji, zaparcia, suchość w jamie ustnej. Zatrzymanie moczu. Uspokojenie jest typowe leki przeciwpsychotyczne z bardziej wyraźnym efektem przeciwhistaminowym i niedociśnienie ortostatyczne - adrenolityczne A1-adrenergicznych. Blokada typowe neuroleptyki cholinergicznych i dopaminergicznego transmisji nordrenergicheskoy może prowadzić do wielu zaburzeń w sferze seksualnej, takie jak brak miesiączki, zaburzeń miesiączkowania i orgazmu, wydzielanie i ból, obrzęk gruczołów piersiowych, zmniejszenie mocy. Skutki uboczne w okolicy narządów płciowych są głównie związane z właściwościami holino- adrenergicznego blokowania i tych leków, ale także - z wydzielaniem prolaktyny wzrost powodu blokady metabolizm dopaminy. Najpoważniejszymi działaniami ubocznymi typowych neuroleptyków są naruszenia funkcji motorycznych. Są najczęstszym powodem, dla którego pacjenci odmawiają przyjmowania leków. Trzy główne efekty uboczne terapii związane z wpływem na sferę ruchową to wczesne zespoły pozapiramidowe, późna dyskineza i NSA.

Zespoły pozapiramidowe są związane, jak się sądzi, z blokadą receptorów D2 w zwojach podstawy mózgu. Obejmują one dystonię, parkinsonizm neuroleptyczny i akatyzję. Manifestacje ostrej reakcji dystonicznej (wczesna dyskineza) nagle zmieniają się w hiperkinezy, kryzy oculogiczne, skurcze mięśni twarzy i tułowia, opisthotonus. Zaburzenia te są zależne od dawki i często występują po 2-5 dniach leczenia z wysokiej klasy neuroleptykami, takimi jak haloperidol i flufenazyna. Aby zatrzymać wczesną dyskinezy, należy zmniejszyć dawkę leków neuroleptycznych i przepisać leki antycholinergiczne (biperiden, triexyphenidyl). Późna dyskineza zwykle obejmuje mięśnie szyi i, w przeciwieństwie do ostrej reakcji dystonicznej, jest mniej podatna na leczenie środkami antycholinergicznymi. Do parkinsonizmu neuroleptycznego charakteryzującego się obniżeniem zdolności do spontanicznych zdolności motorycznych, niedoczynności i amylo- wości, niespokojnego drżenia i sztywności. Objawy te są ważne, aby odróżnić na zewnątrz podobne negatywne zaburzenia w schizofrenii, reprezentowane przez emocjonalną alienację, stępienie afektu i anergię. W celu skorygowania tych działań niepożądanych pokazano zastosowanie leków antycholinergicznych, zmniejszenie dawki neuroleptyków lub zastąpienie ich atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Akatyzja objawia się wewnętrznym lękiem, niezdolnością do pozostania w jednym miejscu przez długi czas i koniecznością ciągłego poruszania dłońmi lub stopami. Aby go ulżyć, należy zastosować leki antycholinergiczne, a także centralne beta-blokery (propranolol).

Późna dyskineza objawia się mimowolnymi ruchami dowolnej grupy mięśniowej, częściej mięśni języka i ust. Klinicznie wyróżnić kilka jej form: dyskineza mięśni policzków, języka, jamy ustnej (stałe zmniejszenie mięśni żucia, stworzyć wrażenie człowieka grymasy, język może nieumyślnie wystawać z ust pacjenta); opóźniona dystonia i późna akatyzja; (pacjent wykonuje choreoathetoidalne ruchy głowy, tułowia, kończyn górnych i dolnych). Ta forma zaburzeń jest rejestrowana głównie przy długotrwałym leczeniu tradycyjnymi lekami przeciwpsychotycznymi i jest wykrywana u około 15-20% pacjentów, którzy brali je jako leczenie podtrzymujące. Prawdopodobnie u niektórych pacjentów zwiększa się ryzyko wystąpienia objawów dyskinezy, ponieważ niektóre z nich obserwowano w klinice schizofrenii jeszcze przed "epoką neuroleptyczną". Ponadto dyskinezę późną opisano u starszych kobiet i pacjentów z zaburzeniami afektywnymi. Sugeruje się, że późna dyskineza wiąże się ze wzrostem liczby receptorów dopaminy w prążkowiu, chociaż GABA-ergiczny i inne układy neuroprzekaźników są prawdopodobnie zaangażowane w jego patogenezę. Skuteczne uniwersalne leczenie takich skutków ubocznych nie istnieje. Sugeruje się, że podawanie małych dawek bardzo silnych przeciwpsychotycznych środków przeciwpsychotycznych, które wykazują działanie blokujące dopaminę lub witaminę E, może mieć umiarkowany korzystny wpływ na te zaburzenia. Najskuteczniejszym sposobem na późne dyskinezy jest zmniejszenie dawki typowego neuroleptyku lub jego zastąpienie atypowym lekiem przeciwpsychotycznym.

Według współczesnych danych złośliwy zespół neuroleptyczny obserwuje się w około 0,5% przypadków psychofarmakoterapii. Prawdopodobnie rzadka częstość występowania takiego zagrażającego życiu powikłania w chwili obecnej można wytłumaczyć powszechnym wprowadzeniem do obrotu atypowych leków przeciwpsychotycznych, ponieważ ryzyko NSA w leczeniu tymi lekami jest znikome. Powszechnie uważa się, że główną przyczyną rozwoju NSA jest nadmierna blokada układu dopaminergicznego w leczeniu neuroleptykami, zwłaszcza po zwiększeniu dawki leków przeciwpsychotycznych o wysokim stopniu złośliwości. Głównymi objawami NSA są hipertermia, wzrost napięcia mięśni szkieletowych i odruchów ścięgnistych, naruszenie świadomości wraz z przejściem w śpiączkę. Badanie krwi ujawnia leukocytozę, wzrost szybkości sedymentacji erytrocytów, aktywność aminotransferaz wątrobowych; w analizie moczu stwierdza się obecność albuminurii. Naruszenie równowagi wodnej i elektrolitowej następuje szybko, co stwarza warunki do powstania obrzęku mózgu. ZNS jest ostrym stanem wymagającym pilnej hospitalizacji pacjenta do intensywnej terapii infuzyjnej. Leczenie NSA to najważniejsze nawodnienie i leczenie objawowe. W tej sytuacji wszelkie przepisane leki przeciwpsychotyczne wymagają natychmiastowego wycofania. W niektórych przypadkach agoniści receptora dopaminy (np. Bromokryptyna) lub środki zwiotczające mięśnie działają pozytywnie, chociaż ich skuteczność nie była badana. Po wyeliminowaniu NSA nie powinieneś wznawiać przyjmowania leków przeciwpsychotycznych przez co najmniej dwa tygodnie. W przyszłości można przepisać lek przeciwpsychotyczny o niskim potencjale, najlepiej lek nowej generacji. Dawkę nowo przepisanego leku należy zwiększyć bardzo ostrożnie, monitorując stan funkcji życiowych i dane laboratoryjne (badania krwi, testy moczu).

Typowe neuroleptyki stosunkowo rzadko powodują niebezpieczne, śmiertelne powikłania. Manifestacje przedawkowania są związane głównie z indywidualnym profilem działania przeciwadrenergicznego i antycholinergicznego leku. Ponieważ te środki mają silne działanie przeciwwymiotne, wskazane jest płukanie żołądka w celu wyeliminowania ich z organizmu, a nie podawania wymiotów. Niedociśnienie tętnicze z reguły jest następstwem blokady adrenoreceptorów i powinno być skorygowane poprzez podawanie dopaminy i norepinefryny. Jeśli tętno jest zaburzone, wskazane jest stosowanie lidokainy.

Mechanizm działania i działania farmakologiczne typowych leków przeciwpsychotycznych

Wraz z rozwojem psychofarmakologii zaproponowano różne warianty wpływu leków przeciwpsychotycznych na neuroreceptory. Głównym jest hipoteza dotycząca ich wpływu na neurostruktury dopaminy (głównie receptory D2), w oparciu o dane dotyczące zaburzeń psychoz prawidłowego metabolizmu dopaminy w strukturach mózgu. Receptory dopaminy D2 znajdują się w zwojach podstawy, przylegającym jądrze i korze płatów czołowych, odgrywają wiodącą rolę w regulowaniu przepływu informacji między korą a wzgórzem.

Rysunek pokazuje wyrafinowane przedstawienie naruszeń transmisji dopaminy w korowych i podkorowych mózgu i roli tych zaburzeń w rozwoju objawów schizofrenii (zaadaptowany z książki RV Jones, Buckley PF, 2006).

Część „A” reprezentuje klasyczną dopaminy początku teorią postuluje nadmiar dopaminy w obszary nadmiernej podkorowe i D2 receptorów, które prowadzą do produktywnego objawów. Część "B" demonstruje późniejszą modernizację teorii we wczesnych latach 90-tych. Ubiegłego wieku. Dane uzyskane w tym czasie ujawniły, że niedobór dopaminy w receptorach D; wraz z niewystarczającą stymulacją tych receptorów kory przedczołowej prowadzi do pojawienia się objawów negatywnych i deficytów poznawczych. Dlatego też, zgodnie z obecnym rozumieniu, obydwa rodzaje zaburzeń transmisji dopaminergicznej - nadmiaru i podkorowych niedoborem dopaminy w korze przedczołowej - kumulują wyniku naruszenia synaptycznego w korze i niedoczynności związanym z N-metylo-N-asparaginianu. Ponadto wydzielono pierwotnie dopaminy później zostały zidentyfikowane i innych neuroprzekaźników zaangażowanych w patogenezę schizofrenii, takie jak serotonina, kwas gammaaminobutirovaya, glutaminian, acetylocholina, norepinefryna i różnych neuropeptydów. Chociaż rola tych mediatorów nie jest całkowicie zrozumiałe, jednak wraz z rozwojem wiedzy staje się jasne, że przejawem licznych neurochemicznych zmian w organizmie. Dlatego efekt kliniczny przeciwpsychotycznych skutków narkotyków jest sumą różnych formacji receptora i doprowadzić do wyeliminowania zaburzeń homeostazy.

W ostatnich latach, w związku z pojawieniem się nowych metod badawczych od wiązania ligandów izotopowych i PET skaningowego, nastąpił znaczny postęp w dziedzinie wyjaśnienia subtelnego biochemicznego mechanizmu działania neuroleptyków. W szczególności określa się względną siłę i zwartość leków dla wiązania się z poszczególnymi neuroreceptorami w różnych regionach i strukturach mózgu. Wykazano bezpośrednią zależność działania przeciwpsychotycznego leku na siłę jego działania blokującego na różne receptory dopaminergiczne. Ostatnio wyróżnia się cztery typy tych receptorów:

• D1 znajdują się głównie w strefie czarnej materii i prążkowiu (tzw. Regionie nigrostrialnym), jak również w obszarze przedczołowym;
• D2 - w nigrostrialnym, mezolimbicznym i przednim płacie przysadki mózgowej (wydzielanie prolaktyny);
• D3 (presynaptyczny) - w różnych strukturach mózgu kontrolować aktywność dopaminergiczną zgodnie z prawem negatywnego sprzężenia zwrotnego;
• D4 (presynaptyczny) - głównie w regionach nigrostrialnych i mezolimbicznych.

Jednak w chwili obecnej można uznać za udowodnione przez fakt, że blokada receptorów D2 powoduje rozwój przeciwpsychotycznych, wtórne efekty uspokajające i pozapiramidowe skutki uboczne w innych objawów klinicznych blokady tego typu receptora są przeciwbólowe i przeciwwymiotne działanie neuroleptyków (zmniejszenie nudności, wymioty powstałe w hamowaniu środka wymioty) i redukcji hormonu wzrostu i prolaktyny (wzrost neuroendokrynne skutki uboczne, w tym ha łzawienie i zaburzenia miesiączkowania). Przedłużone blokada receptorów D2 nigrostrialnyh prowadzi do ich nadwrażliwości odpowiedzialnych za rozwój późnych dyskinez i „psychozy nadwrażliwość”. Ewentualne objawy kliniczne D3- blokady presynaptycznych receptorów D4 i są związane przede wszystkim z stymulującego neuroleptyki. Ze względu na częściowe blokowanie tych receptorów w nigrostrialnoy mezolimbokortikalnoy i domen aktywujących i skuteczniejszego (wydajne, wysokiej klasy neuroleptyków) w małych dawkach, może stymulować i w dużych dawkach hamuje transmisję dopaminergiczną.

W ostatnich latach zainteresowanie funkcjami serotoninergicznych systemów mózgowych, w tym receptorów serotoninowych, gwałtownie wzrosło. Faktem jest, że w różnych częściach mózgu układ serotonergiczny ma działanie modulujące na struktury dopaminergiczne. W szczególności, w regionie mezokortykalnym, serotonina hamuje uwalnianie dopaminy, odpowiednio, blokada postsynaptycznych receptorów 5-HT prowadzi do zwiększenia poziomów dopaminy. Jak wiadomo, rozwój objawów negatywnych w schizofrenii wiąże się z niedoczynnością neuronów dopaminowych w strukturach przedczołowych kory mózgowej. Obecnie znanych jest około 15 typów centralnych receptorów 5-HT. Stwierdzono eksperymentalnie, że neuroleptyki wiążą się głównie z receptorami 5-HT z pierwszych trzech typów.

W receptorach 5-HT1a leki te mają głównie działanie stymulujące (agonistyczne). Prawdopodobne konsekwencje kliniczne; nasilenie aktywności przeciwpsychotycznej, zmniejszenie nasilenia zaburzeń poznawczych, korekta objawów negatywnych, działanie przeciwdepresyjne i zmniejszenie liczby pozapiramidowych efektów ubocznych.

Istotne jest, przeciwpsychotyczne działanie receptorów 5-HT2, zwłaszcza na podtypy 5-HT 2A. Występują one głównie w korze mózgowej i ich czułość jest zwiększona u pacjentów ze schizofrenią. Dzięki blokadzie zdolność nowych leków przeciwpsychotycznych generacji złagodzić objawy negatywne, polepszenie funkcji poznawczych, regulację snu przez zwiększenie całkowitego czasu trwania powolnego fali (L-fali) uśpienia etapy, w celu zmniejszenia agresywności i złagodzenia objawów depresji i migreny (powstający sosudisto wiązania receptora 5-HT2A zaburzenia mózgu). Z drugiej strony, blokada receptorów 5-HT 2A może uzyskać efekty hipotensyjne i zaburzenia ejakulacji u mężczyzn.

Uważa się, że wpływ neuroleptyków na receptory 5-HT2c powoduje działanie uspokajające (przeciwlękowe), zwiększony apetyt (wraz ze wzrostem masy ciała) i zmniejszenie produkcji prolaktyny.

Receptory 5-HT3 znajdują się przeważnie w regionie limbicznym, a ich blokada przede wszystkim wywołuje efekt przeciwwymiotny, a także wzmacnia działanie przeciwpsychotyczne i przeciwlękowe.

Występowanie choroby Parkinsona, jak również objawów, zależy od siły blokującej leku do muskarynowych receptorów cholinergicznych. Holinolityczne i blokujące dopaminy działania mają w pewnym stopniu związek wzajemny. Wiadomo na przykład, że w obszarze nigrostrialnoy D2 receptorów hamuje uwalnianie acetylocholiny. Gdy blokada ponad 75% receptorów D2 równowagi pola nigrostrialnoy zakłócają za układu cholinergicznego. Jest to powód, dla skorygowania oddziaływania neuroleptycznych pozapiramidowych skutków ubocznych leków antycholinergicznych (przesunięciami). Chlorprotiksen, klozapina, olanzapina mają wysokie powinowactwo do receptorów muskarynowych i są praktycznie pozbawione pozapiramidowych skutków ubocznych, gdyż zarówno receptorów cholinergicznych bloku i dopaminergicznych. Seria fenotiazyny piperazyny haloperidolu i mają znaczący wpływ na receptory dopaminy, ale bardzo mały wpływ na choliny. Jest to spowodowane ich zdolnością do wywoływania pozapiramidalnych skutków ubocznych, które są zredukowane przy użyciu bardzo dużych dawek przy holinoliticheskoe wpływ staje się zauważalne. Oprócz zmniejszenia dofaminblokiruyuschego działania na D2 receptorów regionu nigrostrialnoy i niwelacji pozapiramidowe skutki uboczne, silny wpływ cholinergicznych może spowodować pogorszenie funkcji poznawczych, w tym zaburzenia mnestic i efektów ubocznych obwodowej (suchej błony śluzowe, zaburzenia zakwaterowania wizyjnego, zaparcie, zatrzymanie moczu; zamieszanie itp.). Dostatecznie mocne neuroleptyki blokujące wywiera działanie na receptory histaminy typu I, związany z co w szczególności nasilenie działania uspokajającego i przyrost masy ciała w wyniku zwiększony apetyt. Leki i przeciwświądowe efekt przeciwpsychotyczne wiążą się również z ich przeciwhistaminowym.

Oprócz działania blokującego dopaminę, antyserotonergicznego, antycholinergicznego i antycholinergicznego, większość leków przeciwpsychotycznych ma właściwości adrenolityczne, tj. Blokują centralne i obwodowe receptory α1-adrenergiczne. Takie adrenobblery, takie jak chlorpromazyna i chlorprotiksen, wywierają wyraźny efekt uspokajający. Ponadto działanie blokujące tych leków jest przyczyną neurowegetatywnych efektów ubocznych (niedociśnienie tętnicze, tachykardia, itp.), A także wzmacniania przeciwnadciśnieniowego wpływu adrenoblokerów.

W pracach dużej liczby autorów podano dane dotyczące siły wiązania (powinowactwa) poszczególnych neuroleptyków z różnymi typami neuroreceptorów. 

Zgodnie z profilem neurochemicznym, typowe i atypowe leki przeciwpsychotyczne spośród stosowanych głównie w praktyce klinicznej można warunkowo podzielić na sześć grup.

Pierwsza grupa obejmuje selektywnych antagonistów D2 i D4-receptora (sulpiryd, amisudprid haloperidol i in.) Z grupami benzamid i pochodne butyrofenonu. Małe dawki, głównie ze względu na blokowanie presynaptycznych receptorów D4 aktywują dopaminergiczne przekaźnictwo nerwowe i mają stymulujący (dezingibiruyuschee) działanie w dużych dawkach - blok receptory D2 we wszystkich obszarach mózgu, które klinicznie manifestuje się wyraźny efekt przeciwpsychotycznych, jak również pozapiramidalne i hormonalny (ze względu na prolaktynemię) przez zaburzenia boczne.

Drugą grupę stanowią wysoce blokery receptorów D2, a także leki blokujące słabo lub umiarkowanie NT2a - 5 oraz receptory 5-HT1A (, flupentiksol, flufenazyna, zuklopentyksol i inni), to jest głównie pochodne piperazyny z fenotiazyną lub tioksantenami w ich pobliżu w strukturze stereochemicznej. Jako pierwszy grupy leków, neuroleptyki mają przede wszystkim widoczne przeciwpsychotycznym (zjadliwy) działania, a także powodują efektów pozapiramidowych i peochnye prolactinemia. W małych dawkach mają efekt umiarkowanie aktywujący (psychostymulujący).

Trzecia grupa składa się; wielowartościowe neuroleptyki uspokajające, niezróżnicowane większość neuroreceptorów. Leki te mają wyraźny efekt blokowania receptorów dopaminy, a także powodują silne efekty adrenolityczne i cholinolityczne. Są to w większości neuroleptyki uspokajających głównie alifatyczne i piperydynowe pochodne fenotiazyny, a blisko nich w stereochemicznych tioksanteny konstrukcja (chlorpromazyna, lewomepromazyna, chlorprotiksen i in.). Widmo psychotropowe działanie tych leków jest zdominowany głównie pierwszorzędowe wyraźne uspokojenie, że rozwija się niezależnie od zastosowanej dawki i łagodne działanie przeciwpsychotyczne. Ponadto w tej grupie leków, ze względu na wyraźny holinoliticheskogo powodują łagodne lub umiarkowane pozapiramidowe efekty uboczne i neuroendokrynne, a często prowadzi do rozwoju niedociśnienia ortostatycznego i inne reakcje autonomiczne powodu wyrażone blokady a1-adrenergicznego.

Czwarta grupa obejmuje neuroleptyki, zrównoważony, tj równie blokujące D2 oraz receptory 5-HT2A (te ostatnie są nieco więcej) i umiarkowanie - .. A1-adrenergicznych. Grupa ta składa się z przedstawicieli nowej generacji atypowych leków przeciwpsychotycznych (rysperydon, zyprazydon, sertindol) o różnej budowie chemicznej. Neurochemicznych mechanizm działania określa ich selektywne działanie głównie na mezolimbicznego obszaru mózgu i mezokorowych. Wraz z wyraźnym antypsychotyczne lub braku słabych pozapiramidowych skutków ubocznych (przy stosowaniu dawek terapeutycznych), łagodne lub umiarkowane i umiarkowane prolactinemia właściwości adrenolityczne (obniżające ciśnienie zależy od reakcji), grupa ta jest w stanie skorygować neuroleptyki negatywnych objawów wywołanych stymulacją transmisji dopaminergicznej w korze mózgowej.

Piąta grupa składa się z wielowartościowych atypowych leków przeciwpsychotycznych trójcyklicznej dibenzodiazepiny lub zbliżonej do niej struktury (klozapina, olanzapina i kwetiapina). Podobnie jak leki z trzeciej grupy, niezauważalnie blokują większość neuroreceptorów. Jednak receptory 5-HT2a blokują silniej niż receptory D2 i D4, zwłaszcza zlokalizowane w regionie nigrostrious. Określa to rzeczywistą nieobecność lub słaby efekt pozapiramidowy i brak działań ubocznych neuroendokrynnych związanych ze zwiększonym wytwarzaniem prolaktyny z wyraźnym działaniem przeciwpsychotycznym i zdolnością do zmniejszania nasilenia objawów negatywnych. Ponadto wszystkie leki z tej grupy mają wyraźne właściwości adrenolityczne i antyhistaminowe, które określają działanie uspokajające i obniżające ciśnienie. Klozapina i olanzapina mają dość wyraźny efekt blokujący również na receptory muskarynowe i prowadzą do rozwoju efektów ubocznych cholinolizy.

Tak więc, zdolność do blokowania postsynaptycznych receptorów dopaminergicznych z kompensacyjnym wzmocnieniem syntezy i metabolizmu dopaminy jest jedyną wspólną właściwością biochemiczną dla wszystkich neuroleptyków badanych w tych grupach.

Szósta grupa obejmuje do tej pory jedyny atypowy lek przeciwpsychotyczny, arypiprazol, który pojawił się stosunkowo niedawno na krajowym rynku psychofarmakologicznym. Lek ten jest częściowym agonistą receptorów D2-dopaminy i działa jako funkcjonalny antagonista w stanie hiperdofaminergicznym oraz jako funkcjonalny agonista w profilu hipodofaminergicznym. Ten unikalny profil receptora arypiprazolu pozwala zmniejszyć ryzyko wystąpienia zaburzeń pozapiramidowych i hiperprolaktynemii, gdy jest stosowany. Ponadto arypiprazol działa jako częściowy agonista receptorów 5-HT1a, a jednocześnie jest antagonistą receptorów 5-HT2a. Sugeruje się, że takie interakcje z receptorami prowadzą do ogólnie zrównoważonego funkcjonowania systemów serotoniny i dopaminy, dlatego też mechanizm działania arypiprazolu można określić jako stabilizujący układ dopaminy-serotoniny.

W związku z tym obecny poziom wiedzy na temat neurochemicznych mechanizmów działania neuroleptyków pozwala nam zaproponować nową patogenetycznie bardziej uzasadnioną klasyfikację farmakodynamiczną tej grupy leków psychotropowych. Zastosowanie tej klasyfikacji pozwala przewidzieć w dużym stopniu spektrum aktywności psychotropowej, tolerancji i prawdopodobnych interakcji lekowych danego leku. Innymi słowy, charakterystyka aktywności neurochemicznej preparatu w znacznym stopniu determinuje charakterystykę jego aktywności klinicznej, co powinno prowadzić do wyboru leku przeciwpsychotycznego dla danego pacjenta.

Skuteczność każdej globalnej antypsychotyczne neuroleptyków efekty badano w tak zwanej równoważnej chlorpromazyna, który przyjmuje się jako 1. Na przykład, chlorpromazyna, haloperidol, co odpowiada = 50. Oznacza to, że 1 mg przeciwpsychotycznego skuteczność porównywalną z haloperidolem 50 mg chlorpromazyna. Na podstawie tego wskaźnika klasyfikacją opracowaną który zapewnia przydziału neuroleptyków, mają wysokie (odpowiednik chlorpromazyna> 10.0), umiarkowany (odpowiednik chlorpromazyna = 1.0-10.0) i niskiej (odpowiednik chlorpromazyna = 1,0) aktywności przeciwpsychotycznej, zwany zdolność patentowa. Typowe leki przeciwpsychotyczne (leki przeciwpsychotyczne pierwszej generacji) przez prawie pół wieku były szeroko stosowane w psychofarmakapii klinicznej. Spektrum ich działalności terapeutycznej obejmuje:

• globalne działanie przeciwpsychotyczne w postaci zdolności do różnicowego i różnicowego zmniejszania różnych przejawów psychozy:
• pierwotne działanie uspokajające (hamujące) - zdolność leków do szybkiego zatrzymania pobudzenia psychoruchowego;
• selektywny, selektywny efekt przeciwpsychotyczny przejawiający się w zdolności do wpływania na indywidualne objawy: delirium, omamy, odhamowanie popędów itp .;
• aktywujące (hamujące, odstraszające, przeciwuretyczne) działanie neurotropowe, objawiające się rozwojem objawów pozapiramidowych;
• działanie somatotropowe w postaci rozwoju neuroendokrynnych i wegetatywnych efektów ubocznych;
• efekt depresyjny wyrażony w zdolności niektórych leków przeciwpsychotycznych do wywoływania objawów depresyjnych.

Skuteczność leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji w leczeniu nie tylko zaburzeń psychotycznych, ale także naruszeń w ramach psychiatrii granicznej była wielokrotnie udowodniona i niezaprzeczalna. Dlatego pomimo wysokiej częstości występowania efektów ubocznych terapii, gdy są przepisywane, nadal są one stosowane w praktyce medycznej.

atypowe antypsychotyczne

Nowoczesne wytyczne zawierają dane na temat korzyści płynących z zastosowania drugiej generacji leków przeciwpsychotycznych w farmakoterapii. Termin "nietypowy" (synonim - środek przeciwpsychotyczny drugiej generacji) jest warunkowy i wykorzystuje go głównie dla wygody oznaczania nowej generacji. Preparaty tej grupy w porównaniu z tradycyjnymi neuroleptykami są bardziej skuteczne w korygowaniu zaburzeń negatywnych, afektywnych i poznawczych, co jest połączone z lepszą tolerancją i mniejszym ryzykiem objawów pozapiramidowych. Różnice w charakterze efektu terapeutycznego tego lub tego leku z szeregu atypowych leków przeciwpsychotycznych wyjaśniają, podobnie jak w grupie typowych neuroleptyków, jego indywidualny profil działania farmakologicznego.

Aby wyjaśnić możliwości stosowania psychofarmakoterapii w przypadku atypowych leków przeciwpsychotycznych, wskazane jest zastanowienie się nad przygotowaniami do tej grupy zarejestrowanymi w Rosji.

[29], [30], [31], [32], [33], [34],

Closapine (dizenzodiazepine)

Przodek grupy atypowych leków przeciwpsychotycznych. Mechanizm działania klozapiny charakteryzuje się niewielką blokadą receptorów D2 z jednoczesnym wysokim antagonizmem wobec receptorów 5-HT2a, receptorów α1, α2-adrenergicznych i H1-histaminowych. Ustaliła się jako skuteczny lek przeciwpsychotyczny w przypadkach oporności na inne leki przeciwpsychotyczne (lek z grupy rezerwowej), a także jest wskazany w leczeniu przewlekłej manii, pobudzenia psychotycznego, agresji. W praktyce domowej klozapinę często przepisuje się w celu uspokojenia i jako środek nasenny u pacjentów psychotycznych. Należy uznać, że takie zastosowanie klozapiny nie odpowiada jej głównemu profilowi wskazań do stosowania w terapii. Prawdopodobnie należy ponownie rozważyć stosunek do tego leku przeciwpsychotycznego jako preparatu o drugorzędnym znaczeniu, ponieważ obecnie jest to jedyne lekarstwo o udowodnionej skuteczności u opornych pacjentów.

Klozapina, w przeciwieństwie do typowych neuroleptyków, nie wywołuje poważnych zaburzeń związanych z ecstapiramidem z powodu niskiego powinowactwa opisanego powyżej dla receptorów 02. Okazało się również, że można go stosować w leczeniu późnej dystonii i ciężkiej akatyzji. Ze względu na niewielkie ryzyko rozwoju ZNS, klozapinę można uznać za lek z wyboru u pacjentów, u których wcześniej wystąpiło to powikłanie.

Niemniej jednak w przypadku leczenia klozapiną może wystąpić wiele poważnych działań niepożądanych. Najbardziej niebezpiecznym z nich (nawet przy wyznaczaniu małych dawek) jest agranulocytoza, która występuje u 0,5-1,0% pacjentów. Wśród innych ważnych skutków ubocznych, możliwych przy stosowaniu leku, należy zwrócić uwagę na senność, nadmierne ślinienie i przyrost masy ciała, który często zwiększa się w czasie wyznaczania klozapiny pod wpływem wcześniejszego leczenia przeciwpsychotycznego. Należy również zwrócić uwagę na możliwość rozwoju z przyjmowaniem tachykardii, niedociśnienia tętniczego i napadów padaczkowych. Prawdopodobieństwo wystąpienia drgawek zależy od dawki. Ich ryzyko znacznie wzrasta, jeśli dawka klozapiny przekracza 600 mg / dobę. Rozwój napadów nie jest przeciwwskazaniem do dalszego podawania leku, ale wymaga zmniejszenia dawki o połowę i podawania leków przeciwdrgawkowych, takich jak kwas walproinowy. Zapobieganie skutkom ubocznym leczenia klozapiną obejmuje staranne monitorowanie obrazu białej krwi, a także parametrów EKG i hormonalnych.

Przedawkowania klozapina możliwie depresji świadomości aż do rozwoju śpiączki i objawów związanych z efektów antycholinergicznych (tachykardia, delirium), drgawki, depresja oddechowa, pozapiramidowych. Podczas stosowania dawki przekraczającej 2500 mg leku może wystąpić śmiertelny wynik.

[35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42],

Risperidon

Pochodna benzizoksazolu o wysokim powinowactwie do receptorów serotoninowych i dopaminy Dj, z dominującym wpływem na układ serotoninowy. Lek ma rozległe wskazania do stosowania, w tym zaostrzenie objawów, terapię przeciwwrzodową, terapię pierwszego epizodu psychotycznego, korektę negatywnych objawów schizofrenii. Podkreśla się zdolność leku do poprawy funkcjonowania poznawczego pacjentów ze schizofrenią. Otrzymano wstępne dane, że risperidon zmniejsza również współwystępujące objawy afektywne u pacjentów ze schizofrenią i może być lekiem z wyboru w terapii zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.

Skutki uboczne leczenia risperidonem, zwłaszcza zaburzenia pozapiramidowe, są zależne od dawki i występują częściej w dawce przekraczającej 6 mg / dobę. Inne działania niepożądane obejmują nudności, wymioty, niepokój, senność, zwiększone stężenie prolaktyny w surowicy. Długotrwałe stosowanie rysperydonu może prowadzić do zwiększenia masy ciała i rozwoju cukrzycy typu 2, ale mniej prawdopodobne niż klozapina, olanzapina.

W przypadku przedawkowania, senności, napadów padaczkowych, wydłużenia odstępu QT i ekspansji zespołu QRS możliwe jest niedociśnienie tętnicze. Opisano przypadki śmiertelnego wyniku w przypadku przedawkowania rysperydonu.

Niewątpliwą zaletą leku - obecność płynnych i szybko rozpuszczających się (podjęzykowych) postaci, których stosowanie przyspiesza przyjmowanie leku w ciele pacjenta i ułatwia kontrolę nad jego przyjmowaniem. Istnieje również przedłużona postać leku - proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań domięśniowych (constapperpiperidone w mikrosferach). Jest polecany do leczenia wspomagającego pacjentów ze schizofrenią, szczególnie w przypadku pacjentów o słabej podatności. Konieczne jest, aby wziąć pod uwagę fakt, że do uzyskania leku do krwiobiegu trwa około trzech tygodni, więc na początku terapii Consta-risperidon pacjenta powinno dodatkowo przyjmować formę rysperydonu doustnie przez co najmniej 3 tygodnie po pierwszym zastrzyku.

Olanzapina

Działanie farmakologiczne jest bliskie klozapinie, ponieważ ma profil pleomorficzny receptora o znaczącym powinowactwie do receptorów serotoninowych, muskarynowych, a1-adrenergicznych, histaminowych. Aktywność terapeutyczna olanzapiny wykazuje podobieństwo do skuteczności klozapiny i rysperydonu w zakresie wpływu na pozytywne, negatywne i depresyjne objawy schizofrenii. Jednocześnie uzyskano dane dotyczące większej skuteczności olanzapiny w porównaniu z innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi u pacjentów z pierwszym epizodem psychotycznym i korektą sprawności poznawczej. Należy pamiętać, że na początku leczenia za pomocą postaci tabletki leku możliwe jest szybkie pojawienie się efektu dezinhibitującego ze wzrostem pobudzenia psychoruchowego i lęku. Dlatego w leczeniu napadów z towarzyszącym silnym pobudzeniem psychomotorycznym wskazane jest zastosowanie postaci leku do wstrzykiwania.

Olanzapina rzadko powoduje zaburzenia pozapiramidowe lub późną dyskinezę, a najczęstszymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania są zaburzenia metaboliczne i przyrost masy ciała. Stwierdzono, że u pacjentów otrzymujących olanzapinę często podwyższony poziom cholesterolu w osoczu krwi, lipidów i jest predyspozycje do cukrzycy typu 2, ale podobne skutki występują z taką samą częstością u pacjentów leczonych olanzapiną i klozapiną. Jednak uzyskane dane, że zwiększona masa ciała koreluje z pozytywną odpowiedzią na recepcji olanzapiny (tj służy jako ważnym czynnikiem prognostycznym leczenia), a zamienia się otyłości - tylko 20-30% pacjentów, którzy zdobył nadwagę w leczenie.

W przypadku przedawkowania możliwe jest działanie uspokajające, toksyczne działanie cholinolityczne, drgawki epileptyczne, niedociśnienie tętnicze. Do tej pory nie ma przekonujących dowodów na ocenę ryzyka zgonu w przypadku przedawkowania leku.

Quetieapin

Patrz związki dibenzotiazepinowe. Jego profil receptorowy jest pod wieloma względami podobny do profilu klozapiny. Poziom wiązania kwetiapiny z receptorami D2 jest niski (mniej niż 50%) i krótkotrwały, nawet gdy stosuje się duże dawki. Lek jest skuteczny w leczeniu pozytywnych, negatywnych i ogólnych objawów schizofrenii. Istnieją dane na temat skutecznego jej zastosowania w obu przypadkach wysokiej oporności na leczenie oraz poprawy wskaźników funkcjonowania poznawczego pacjentów, co daje prawo do zalecenia go jako leku przeciwpsychotycznego pierwszego rzutu w leczeniu podtrzymującym schizofrenii. Wreszcie, kwetiapina ma umiarkowanie antydepresyjny, aktywujący efekt. Dlatego jest wskazany w terapii depresyjno-urojeniowych ataków i zaburzeń senesto-hipochondrycznego koła.

Ustalona wysoka aktywność tymetropowa kwetiapiny wyjaśnia fakt, że jest ona zarejestrowana jako lek na łagodzenie i wtórne zapobieganie zaburzeniom depresyjnym. Do leczenia epizodów maniakalnych w ramach zaburzeń dwubiegunowych typu I i II stosuje się kwetiapinę jako dodatkowy środek. Brak form iniekcji w pewnym stopniu ogranicza jego stosowanie u pacjentów z podnieceniem i agresywnym zachowaniem.

Kwetiapina ma dość dobrą tolerancję, praktycznie nie powoduje zespołów pozapiramidowych, z wyjątkiem sytuacji, gdy stosowane są dawki maksymalne. Kwetiapina nie powoduje hiperprolaktynemii, rzadziej niż olanzapina i klozapina, prowadzi do zwiększenia masy ciała i upośledzonej tolerancji glukozy.

Ziprasidon

Ma unikalny profil aktywności receptora. Będąc silnym antagonistą receptorów 5HT2a i receptorów D2, jest także aktywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i norepinefryny. Badania kliniczne wykazały znaczną przewagę zyprazydonu pod względem jego wpływu na objawy psychotyczne i przejawy agresji w porównaniu z haloperidolem. Uzyskano również dane dotyczące pozytywnego wpływu zyprazydonu na funkcje poznawcze pacjentów ze schizofrenią, a także na współwystępujące objawy afektywne, wskaźniki funkcjonowania społecznego. Zyprazydon jest zwykle dobrze tolerowany i niezwykle rzadko powoduje objawy pozapiramidowe, zwiększenie masy ciała i zaburzenia metaboliczne. Często występuje wydłużenie odstępu QT powyżej 460 ms, więc pacjenci otrzymujący ten lek, wskazane jest przeprowadzenie badania EKG przed wyznaczeniem leku i monitorowanie monitorowania podczas leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na równoczesną terapię (leki antyarytmiczne), które mogą nasilać wydłużenie odstępu QT i prowadzić do arytmii serca, migotania komór.

Sertindol

Patrz pochodne fenyloindolu. Ma wysoki funkcjonalny antagonizm względem receptorów D2-, serotoninowych (zwłaszcza 5-HT2a) i α1-adrenergicznych. Zgodnie z badaniami elektroneurochemicznymi sertindol selektywnie hamuje receptory dopaminy w brzusznym segmencie odcinka. Ta selektywność, wedle wszelkiego prawdopodobieństwa, zapewnia niskie ryzyko wystąpienia zespołów pozapiramidowych i hiperprolaktynemii, gdy lek jest stosowany. Wyniki badań porównawczych wykazały, że sertindol jest porównywalny z haloperidolem pod względem aktywności przeciwpsychotycznej. Lek wykazuje wyraźne działanie hamujące u pacjentów z objawami negatywnymi i depresyjnymi, które przekraczają podobny wpływ na rispolept. Istnieją również dane potwierdzające skuteczność sertindolu w korekcji zaburzeń funkcji poznawczych u pacjentów ze schizofrenią. Sertindol jest z reguły dobrze tolerowany przez pacjentów, rzadko powoduje sedację i dlatego jest zalecany jako lek zastępczy w przypadku wystąpienia działań niepożądanych podczas leczenia innymi nowoczesnymi lekami przeciwpsychotycznymi.

Z poważnych skutków ubocznych odnotowano zdolność leku do wydłużenia odstępu Q-T, co może prowadzić do arytmii serca. Analizując badania postmarketingowe, okazało się, że profil kardiologiczny sertindolu nie różni się od profilu innych leków przeciwpsychotycznych nowej generacji.

Arypiprazol

Ma działanie podobne do innych nietypowych środków przeciwpsychotycznych, ale ma większy wpływ na parametry funkcjonowania poznawczego pacjentów ze schizofrenią. Unikalne działanie farmakologiczne leku, częściowego agonisty receptorów D2, opisane powyżej, pozwala zmniejszyć ryzyko wystąpienia zespołów pozapiramidowych i hiperprolaktynemii, gdy jest stosowany.

[43], [44], [45], [46], [47], [48]

Amisulpryd

Odnoszą się one do klasy podstawionych benzamidów. Lek wiąże się selektywnie podtypu receptora D2 i D3 receptorów dopaminergicznych ma powinowactwo do podtypów D1-, d4 i D5-, jak i serotoniny, histaminy H1, i a1-adrenergicznych receptorów cholinergicznych. Stosowany w dużych dawkach blokuje postsynaptyczne receptory D2. W niskich dawkach, nie pojawia się efekt dezingibiruyuschy powodu blokady presynaptycznych D2, D3 receptora i tym samym jego stosowania jest również skuteczne w leczeniu objawów negatywnych, chociaż jest - połączona antagonistę receptora D2 oraz receptorów serotoniny. Wyniki wielu badań wskazują na wyraźne działanie przeciwpsychotyczne leku przy stosowaniu wysokich dawek, co przewyższa tradycyjne leki.

[49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56],

Skutki uboczne terapii przeciwpsychotycznej

Tabela pokazuje główne efekty uboczne leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi.

Lek	Zespoły pozapiramidowe	Zaburzenie przewodnictwa w EKG	Zaburzenia metaboliczne (przyrost masy ciała, wzrost stężenia glukozy, cholesterolu, trójglicerydów we krwi)
Klozapina	.	++		++	++ -
Risperidon	++	+/-	++	+/-
Olanzapina	+	+/-	+++	++	+++
Quetieapin		+/-	+	+/-	---
Ziprasidon	+	++	+/-	+/-	+/-
Sertindol		++	-	+/-	-
Ariliprazol	-	---	+/-	-	-
Amisulpryd	++				+/-

Uwaga: Nasilenie skutków ubocznych: "+++" - high: "++" - medium; "+" - niski; "+/-" - wątpliwe; "-" - jest nieobecny.

Zespoły pozapiramidowe

Jedną z głównych cech atypowych leków przeciwpsychotycznych, w przeciwieństwie do tradycyjnych, jest ich niska zdolność do wywoływania zespołów pozapiramidowych, co stanowi przełom we wspieraniu farmakoterapii schizofrenii. Jednak, jak wynika z danych tabeli, przy stosowaniu pewnych leków z tej serii (risperidon, amisulpryd), mogą pojawić się takie objawy, które wymagają szczególnej uwagi, gdy są przypisane.

[3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],

Zaburzenia EKG

Możliwość wystąpienia kardiologicznych skutków ubocznych stanowi poważny problem przy stosowaniu nowoczesnych leków przeciwpsychotycznych w terapii. W takich przypadkach jest to przedłużenie odstępu Q-T, co może prowadzić do arytmii. Rozerwanie przewodnictwa, szczególnie wydłużenie odstępu Q-T, najczęściej obserwuje się przy klozapinie, sertindolu, ziprasidonie. Współistniejąca patologia w postaci bradykardii, blokady przedsionkowo-komorowej, niedoczynności tarczycy może przyczynić się do wystąpienia tego powikłania w leczeniu powyższych leków. Obecnie monitorowanie EKG zaleca się co około 3 miesiące u pacjentów otrzymujących leczenie podtrzymujące z użyciem atypowych leków przeciwpsychotycznych.

[11], [12], [13], [14], [15]

Zaburzenia endokrynologiczne

Obecnie największym problemem jest zdolność atypowych leków przeciwpsychotycznych do powodowania przyrostu masy ciała. Wzrost masy ciała, glukozy, trójglicerydów we krwi może prowadzić do zaburzeń metabolicznych i rozwoju cukrzycy typu 2. Konieczne jest szczególnie uważne i cotygodniowe monitorowanie parametrów biochemicznych podczas leczenia klozapiną i olanzapiną. Według J. Geddesa i in. (2000), R.V. Jones, PF Buckley (2006), należy uznać, zaleca się przeprowadzenie dogłębnej analizy pacjentów przed przepisaniem je do konkretnego przeciwpsychotycznych współczesnego pokolenia, ponieważ wiadomo, że zaburzenia metaboliczne występują częściej u pacjentów, którzy mieli w rodzinie, nadwaga, widmo lipidów i hiperglikemii przed leczenie. Algorytm monitorowania zaproponowany przez P. V. Jonesa, PF Buckley (2006), zawiera kilka pozycji.

• Zbiór wywiadu i czynników rodzinnych dotyczących ryzyka zaburzeń metabolicznych.
• Rejestracja wskaźnika masy ciała, EKG, ciśnienia krwi i tętna przed leczeniem.
• Zbieranie danych laboratoryjnych (glukozy, spektrum lipidów, cholesterolu) przed rozpoczęciem leczenia.
• Regularne monitorowanie wskaźnika masy ciała, parametrów życiowych podczas leczenia.
• Kontrola danych laboratoryjnych podczas leczenia.

Pojawienie się hiperprolaktynemii w terapii przeciwpsychotycznej wynika z centralnej blokady receptorów dopaminy w podwzgórzu, co prowadzi do uwolnienia prolaktyny w przednim płacie przysadki mózgowej. Najczęstsza hiperprolaktynemia występuje podczas leczenia olanzapiną, rysperydonem i amisulprydem.

[16], [17], [18], [19], [20]

Agranulocytoza

Kolejne poważne powikłanie terapii przeciwpsychotycznej. Można go zaobserwować w przypadku klozapiny i olanzapiny. Według J. Geddesa i in. (2000), zdiagnozowano go w ciągu pierwszych 3 miesięcy u 1-2% pacjentów przyjmujących te leki. W związku z tym zaleca cotygodniowe badanie krwi u pacjentów przyjmujących te leki podczas pierwszych 18 tygodni leczenia i comiesięcznego monitorowania w przyszłości. Wykazano, że gdy dawka powyższych neuroleptyków spadła, kliniczne badanie krwi ponownie powróciło do normy. Jednocześnie należy zauważyć, że obecnie nie ma jasnej strategii dla pacjentów, którzy doświadczają skutków ubocznych związanych z zaburzeniem metabolicznym. Najczęściej wymieniają jeden atypowy lek przeciwpsychotyczny na inny. Innym obiecującym obszarem powinno być powołanie specjalnej terapii korekcyjnej, w szczególności zastosowanie bromokryptyny lekowej do korekcji hiperprolaktynemii. Ideał należy uznać za sytuację, w której pacjent z takimi zaburzeniami jest leczony z okresowym zaangażowaniem internistów, w szczególności endokrynologów, kardiologów i innych specjalistów.

Podsumowując, należy zauważyć, że zgodnie z powyższymi algorytmami wyznaczania i monitorowania nie tylko stanu psychicznego, ale także fizycznego pacjentów, leki drugiej generacji są bezpieczniejsze niż typowe neuroleptyki.

Obecnie opracowywanych jest wiele leków przeciwpsychotycznych. Preparaty nowej generacji prawdopodobnie będą miały inny mechanizm działania (na przykład, aby mieć profil GABA-ergiczny) i będą w stanie wpływać na różne przejawy schizofrenii, w tym na faktyczne zaburzenia niedoboru.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28],