Stwardnienie rozsiane: przyczyny i patogeneza

Przyczyny stwardnienia rozsianego

Przyczyna stwardnienia rozsianego pozostaje nieznana. Nie ma jednoznacznych dowodów na to, że wirus lub jakikolwiek inny czynnik zakaźny jest jedyną przyczyną tej choroby. Jednakże wirusy za najbardziej prawdopodobne czynnikiem sprawczym choroby, co zostało potwierdzone przez dane epidemiologiczne i ich niektórych znanych właściwościach. Niektóre wirusy mogą wpływać na układ odpornościowy, utrzymują się w formie utajonej w ośrodkowym układzie nerwowym i wywoływać demielinizacji ośrodkowego układu nerwowego. Ponadto, według niektórych źródeł, u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wykazały zmienionej reaktywności immunologicznej wobec niektórych typowych wirusów, w tym zwiększenie reakcji na wirus odry. Model utrzymywanie się wirusów w OUN mogą być podostre stwardniające zapalenie mózgu - rzadkim powikłaniem infekcji odry, która przejawia się w wiele lat po pozornie pomyślnego rozwiązania tej choroby. Niektóre wirusy i niektóre bakterie mogą być związane z rozwojem ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (OMEM). Zazwyczaj jedna faza choroby demielinizacyjnej, patologicznie podobna do stwardnienia rozsianego, ale nie identyczne z nim. Założono, że wirus jest kieł tempera, który jest zbliżony do wirusa odry, i był „podstawowy wpływa stwardnienia rozsianego» EDSS, które rdzenni mieszkańcy Wysp Owczych połów ze psy sprowadzone na wyspy przez brytyjskich żołnierzy. Mysiego zapalenia mózgu i rdzenia Teylers wirusów związanych z pikornawirusa, - eksperymentalny model demielinizacji ośrodkowego układu nerwowego u gryzoni, ich naturalnych gospodarzach.

[1], [2], [3], [4]

Możliwe mechanizmy demielinizacji wywołanej wirusem

• Bezpośrednie narażenie na wirusy
• Przenikanie wirusów do oligodentrocytów lub komórek Schwanna powoduje demielinizację spowodowaną lizą komórek lub zmianami w metabolizmie komórkowym
• Zniszczenie membrany mielinowej przez wirusa lub jego produkty
• Wirusowa reakcja odpornościowa
• Wytwarzanie przeciwciał i / lub odpowiedź komórkowa w odpowiedzi na antygeny wirusowe na błonie komórkowej
• Uczulanie organizmu gospodarza na antygeny mielinowe
• Rozkład mieliny pod wpływem infekcji wraz z wprowadzeniem jej fragmentów do całkowitego przepływu krwi
• Włączenie antygenów mielinowych do otoczki wirusowej
• Modyfikacja antygenów błony mielinowej
• Antygeny reagujące krzyżowo z wirusem mieliny i białkami
• Demielinizacja jako proces uboczny
• Dysfunkcje mechanizmów regulacyjnych układu odpornościowego pod wpływem wirusów

Choroba, podobna do postaci kręgosłupa stwardnienia rozsianego, jest spowodowana przez retrowirus, ludzki limfotropowy wirus typu T I. Choroba znana jest w różnych obszarach geograficznych, takich jak tropikalna spastyczna niedorozwój lub mielopatia związana z HIV. Zarówno tropikalna spastyczna parapareza, jak i mielopatia związana z HIV to wolno postępujące mielopatie, charakteryzujące się waskulopatią i demielinizacją. Istnieją dowody, że stwardnienie rozsiane spowodowane jest przez retrowirusy, pozostają jednoznaczne, pomimo faktu, że sekwencja DNA ludzkich typu T-komórkowego wirusa białaczki, że wykryto u niektórych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Opisany jako ogromny demielinizacji związanym z zakażeniem podostrej z typem wirusa herpes simplex 6 Według niektórych raportów, rozwój stwardnienia rozsianego może być związane z niektórych bakterii, w szczególności - chlamydia, ale muszą również zostać potwierdzone.

Rola czynników genetycznych w rozwoju stwardnienia rozsianego

Rola czynników rasowych i etnicznych w tworzeniu predyspozycją stwardnienia rozsianego trudne do oddzielenia od wpływu czynników zewnętrznych. Na przykład, potomkowie imigrantów z Europy Zachodniej i Skandynawii, charakteryzują się wysokim ryzykiem stwardnienia rozsianego, skolonizowana Kanada, północne i zachodnie regiony Stanów Zjednoczonych, który ma również stosunkowo wysoką częstość występowania stwardnienia rozsianego. Chociaż Japonia znajduje się w tej samej odległości od równika, częstość występowania stwardnienia rozsianego w tym kraju jest niska. Co więcej, kilka badań wykazało, że ryzyko rozwoju choroby nie jest takie samo dla różnych grup etnicznych żyjących w tej samej strefie. Tak więc choroba jest rzadka w czarnych afrykańskich i nieznane w niektórych czystych etnicznie ludności rdzennej, w tym Eskimosów, Indian, Eskimosów, Aborygenów australijskich, Maori w Nowej Zelandii lub plemienia Sami.

Genetyczne markery predyspozycji do stwardnienia rozsianego ujawniają się w badaniu bliźniąt i rodzinnych przypadków choroby. W krajach zachodnich najbliższy krewny pacjenta (osoby pierwszego stopnia pokrewieństwa) ryzykuje zachorowanie jest 20-50 razy wyższy niż średnia dla populacji. Stopień zgodności u bliźniąt jednojajowych, według kilku badań, wynosi około 30%, podczas gdy w przypadku bliźniąt braterskich i innego rodzeństwa, mniej niż 5%. Co więcej, wykazano, że stopień zgodności u bliźniąt jednojajowych może być wyższy, biorąc pod uwagę przypadki, w których rezonans magnetyczny (MRI) ujawnia bezobjawowe zmiany w mózgu. W tych badaniach kliniczne cechy lub ciężkość choroby nie zależały od jej rodzinnego charakteru. Określone geny związane ze stwardnieniem rozsianym nie są zidentyfikowane, a rodzaj przenoszenia choroby odpowiada poligenicznemu dziedziczeniu.

Badanie genomu

Aby zidentyfikować możliwe geny stwardnienia rozsianego, przeprowadzono wieloośrodkowe badania, które przeprowadzają badania przesiewowe całego genomu. W tych badaniach przebadano już ponad 90% ludzkiego genomu, ale nie wykryto genetycznych markerów choroby. Jednocześnie to ujawniło związek genetyczny z regionu HLA na krótkim ramieniu 6 chromosomu (6r21), który pokrywa się z danymi o zwiększonej podatności na wielu osób ze stwardnieniem rozsianym niosących konkretne allele HLA Podczas amerykańskich i brytyjskich naukowców wykazały, umiarkowanie silny związek z regionem HLA kanadyjscy naukowcy nie znaleźli takiego związku, ale, jak fińscy naukowcy zidentyfikowali silny związek z genu zlokalizowanego na krótkim ramieniu chromosomu 5. Wiadomo, że pewne allele HLA wiążą się ze zwiększonym ryzykiem stwardnienia rozsianego, w szczególności haplotypem HLA-DR2 (podtyp Drw15). Ryzyko rozwoju stwardnienia rozsianego u białych Europejczyków i mieszkańców Ameryki Północnej niosących allel DR2 jest czterokrotnie wyższe niż średnia dla populacji. Jednak wartość predykcyjna tego atrybutu jest ograniczona, ponieważ 30-50% chorych na stwardnienie rozsiane DR2-ujemne, a z drugiej strony, DR2 jest wykrywany u 20% osób w populacji ogólnej.

Inne czynniki ryzyka rozwoju stwardnienia rozsianego

Ryzyko rozwoju stwardnienia rozsianego w młodym wieku u kobiet jest 2 razy większe niż u mężczyzn. Ale po 40 latach stosunek płci wśród pacjentów ze stwardnieniem rozsianym jest wyrównany. Okres największego ryzyka rozwoju choroby przypada na 2-6 dekady życia, chociaż odnotowano przypadki stwardnienia rozsianego u małych dzieci i osób starszych. Według kilku badań, stwardnienie rozsiane w dzieciństwie, klinicznie lub w trakcie kursu, nie różni się znacząco od tego u dorosłych. Po 60 latach rzadko rozwija się stwardnienie rozsiane, aw niektórych seriach klinicznych przypadki te stanowią mniej niż 1% ogólnej liczby przypadków.

Wyższy status socjoekonomiczny wiąże się z wyższym ryzykiem choroby, a przeniesiona infekcja wirusowa jest związana z zaostrzeniami choroby. Sugerowano, że uraz fizyczny może być przyczyną stwardnienia rozsianego, ale opinia ta jest kontrowersyjna, ponieważ takie powiązanie nie zostało przekonująco potwierdzone przez retrospektywne lub prospektywne badania. Badania przebiegu choroby podczas ciąży pokazują, że w tym okresie aktywność choroby zmniejsza się, ale w ciągu pierwszych 6 miesięcy po porodzie zwiększa się ryzyko zaostrzeń choroby.

Kompleks mielino-oligodendocyt

Mielina jest złożoną, metabolicznie aktywną powłoką otoczoną aksonami o dużej średnicy. Jest on tworzony przez dwuwarstwowe przepływy błony oligodendrocytów (w ośrodkowym układzie nerwowym) i komórki Schwanna (w obwodowym układzie nerwowym - PNS ). Wewnętrzna warstwa membrany jest wypełniona cytoplazmą odpowiednich komórek tworzących mielinę. Chociaż osłonka mielinowa jest wrażliwa na bezpośrednie uszkodzenia, może również cierpieć z powodu uszkodzeń komórek, które ją tworzą. Osłonka mielinowa w ośrodkowym układzie nerwowym i PNS ma inną wrażliwość na uszkodzenia zapalne. W tym przypadku PNS mielin jest mniej prawdopodobne, aby ulec uszkodzeniu podczas demielinizacji ośrodkowego układu nerwowego i na odwrót. Różnice między mielinowym OUN a PNS są śledzone zarówno w strukturze białek strukturalnych, strukturze antygenowej, funkcjonalnych zależności z odpowiednimi komórkami. W mielinowym OUN głównym białkiem strukturalnym jest protelipidowe białko (50%), które kontaktuje się w przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Kolejnym najbardziej rozpowszechnionym białkiem jest podstawowe białko mielinowe (30%), które jest zlokalizowane na wewnętrznej powierzchni dwuwarstwowej membrany. Inne białka, chociaż obecne w małych ilościach, mogą również odgrywać rolę antygenu w immunopatogenezie stwardnienia rozsianego. Należą do nich glikoproteiny związane z mieliną (1%) i glikoproteiny mieliny-oligodendrocytu (mniej niż 1%).

Ponieważ kompleks oligogendrocytów mielinowych ośrodkowego układu nerwowego obejmuje więcej aksonów niż kompleks mielinowo-cytrynowy PNS, jest on bardziej wrażliwy na uszkodzenia. Tak więc, w ośrodkowym układzie nerwowym, jeden oligodendrocyt może zostać mielinizowany do 35 aksonów, podczas gdy w PNS wymagana jest jedna komórka Schwanna na jeden akson.

Mieliny - substancja o wysokiej wytrzymałości i niskiej przewodności właściwej, która wraz z nierównomiernego rozmieszczenia kanałów sodowych, zapewnia generowanie potencjałów czynnościowych w niektórych wyspecjalizowanych dziedzinach aksonu - przewężenie ranviera. Te przechwycenia powstają na granicy dwóch miejsc pokrytych mieliną. Depolaryzacja błony aksonów występuje tylko w przewężenie ranviera, w wyniku powstaje impuls przemieszcza się wzdłuż włókien nerwowych w pojedynczych skoków - przechwytywania przechwytywania - to szybki i wydajny energetycznie sposób wykonywania nazwie skoczny.

Ponieważ złożone mieliny oligodendrotsitarny jest wrażliwy na różnych szkodliwych czynników - metabolicznego, infekcyjnego, niedokrwienna niedotlenieniu, zapalne - demielinacji jest możliwe w przypadku wielu schorzeń. Powszechną cechą chorób demielinizacyjnych jest zniszczenie osłonki mielinowej przy zachowaniu względnej ochrony aksonów i innych elementów podtrzymujących. Szereg innych działań, w tym zatrucia tlenkiem węgla lub innymi substancjami toksycznymi, zaburzenia wątroby, niedobór witaminy B12, zakażenie wirusowe lub reakcji postvirusnye powinny być wykluczone w procesie diagnozowania stwardnienia rozsianego. Podstawowym demielinizacji zapalnych w stwardnieniu rozsianym lub hurtowego rynku cechuje okołonaczyniowej infiltracją komórek zapalnych i wieloogniskowej rozkładu zmian w podkorowych białych zmiany danej dziedziny i może być symetryczny lub połączenia.

Patomorfologia stwardnienia rozsianego

Ważne informacje dotyczące stwardnienia rozsianego uzyskano na podstawie porównawczego badania histologicznego ośrodków demielinizacji (płytek) różnych recept u tego samego pacjenta, a także porównując pacjentów o nierównych cechach klinicznych i przebiegu. Niektórzy pacjenci zmarli w wyniku piorunowego przebiegu nowo powstałego stwardnienia rozsianego, inni - od współistniejących chorób lub powikłań w późnym stadium choroby.

Zmiany makroskopowe w mózgu i rdzeniu kręgowym ze stwardnieniem rozsianym zwykle nie są wyraźne. Obserwuje się tylko łagodny zanik kory mózgowej z ekspansją komór serca, a także zanik tułowia i rdzenia kręgowego. Na powierzchni brzusznej mostu, rdzenia, ciała modzelowatego, nerwy wzrokowe i rdzenia kręgowego może być wykryty gęste rowki różowo-szary, co wskazuje na obecność płytek poniżej. Płytki znajdują się w istocie białej, czasami w istocie szarej mózgu. Płytki są najczęściej zlokalizowane w pewnych obszarach istoty białej - na przykład w pobliżu niewielkich żył lub żyłek połogowych. Często są one wykryte w pobliżu komór bocznych - w tych obszarach, gdzie żyły Subependymal następują wzdłuż ściany wewnętrznej, a także w pniu mózgu i rdzeniu kręgowym - gdzie pial żyły sąsiedztwie białej. Poszczególne blaszki w strefie okołokomorowej mają tendencję do łączenia się w miarę wzrostu, szczególnie w obszarze tylnych rogów komór bocznych. Dyskretne owalne płytki w istocie białej półkul, zorientowane prostopadle do komór serca, nazywane są palcami Davsona. Histologicznie, są one ograniczonymi obszarami zapalenia z lub bez demielinizacji, które otaczają żyły miąższowe i odpowiadają ich promieniowemu ruchowi do wnętrza istoty białej.

Dane kliniczne i patomorfologiczne wskazują na częste zmiany w demielinizacyjnej chorobie nerwów wzrokowych i szyjnego rdzenia kręgowego. Uważa się, że częste powstawanie blaszek w tych strukturach jest wyjaśnione przez mechaniczne rozciąganie, które odczuwają w przypadku ruchów oczu lub zginania szyi, ale ważność tej hipotezy nie została udowodniona. Często zaangażowane i niektóre inne obszary mózgu - dno czwartej komory, strefa periakveduktalnaya, ciało modzelowate, pień mózgu, przewód móżdżkowy. Może również występować miejsce połączenia szarej i białej istoty półkul mózgowych (strefa przejściowa korowo-miodowa), jednak podkorowy kształt litery U zwykle pozostaje nienaruszony.

Wieloogniskowa demielinizacja ze stwardnieniem rozsianym jest regułą. W sekcji zwłok seria 70 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w tylko 7% pacjentów z uszkodzeniem mózgu (bez nerwu patologii) nie wiązała się z udziałem rdzenia kręgowego, a tylko 13% pacjentów z urazem rdzenia kręgowego bez przerzutów do mózgu.

Zmiany histologiczne w stwardnieniu rozsianym

Kwestia najwcześniejszych zmian poprzedzających demielinizację pozostaje kontrowersyjna. W mózgu, u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, zarówno w demielinizowanej, jak i normalnie mielinizowanej istocie białej, wykrywane są nacieki okołonaczyniowe składające się z limfocytów, komórek plazmatycznych i makrofagów. Komórki te mogą gromadzić się w periveneular przestrzeni Virchov-Robin między naczyniami krwionośnymi i parenchyma mózgu, które są połączone z układem krążenia płynu mózgowo-rdzeniowego. Dane te można uznać za dowód kluczowej patogenetycznej roli układu odpornościowego w stwardnieniu rozsianym. Według pośrednich objawów reakcja zapalna występuje nie tylko w wyniku zmian w mielinie. Dowodem na to jest obecność u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym podobnych okołonaczyniowych skupisk limfocytów w siatkówce pozbawionej mielinizowanych włókien. W przypadku stwardnienia rozsianego nacieki wokół naczyń i ogniskowe zakłócenia bariery hematoretinalnej są obserwowane.

Sugeruje się różne interpretacje mechanizmu rozkładu mieliny w ogniskach stwardnienia rozsianego. Niektórzy uważają, że monocyty wchłaniają tylko fragmenty osłonki mielinowej, już zniszczone przez inne czynniki. Inni uważają, że monocyty są bezpośrednio zaangażowane w niszczenie mieliny. Membrany makrofagowe zawierają wnęki pokryte klatryną, które sąsiadują z osłonką mielinową. Zakłada się, że w tym regionie występuje zależne od Fc oddziaływanie między przeciwciałem a receptorem, co prowadzi do opsonizacji mieliny przez monocyty. Pokazano również, że makrofagi bezpośrednio penetrują osłonkę mielinową, powodując tworzenie się pęcherzyków wewnątrz mieliny.

Produkty degradacji mieliny w cytoplazmie makrofagów są markerami ostrej demielinizacji. Skład i ultrastruktura tych fragmentów znajdujących się w makrofagach odpowiadają normalnej mielinie. Gdy rozpad pęka, ultrastruktura zostaje zniszczona, powstają neutralne krople tłuszczu, a makrofagi nabierają spienionego wyglądu. Takie makrofagi znikają z ognisk znacznie wolniej i są wykrywane tam 6-12 miesięcy po ostrej demielinizacji.

„Świeże” demielinizschatsii uszkodzeń charakteryzują się dużą liczbę komórek, korzystnie komórek B, komórek plazmatycznych, komórek CD4 ⁺ i CD8 ⁺ limfocytów T i makrofagów początku strumienia, które znajdują się w obrębie łysinek i krawędzie. Morfologicznie można wykryć ostre zmiany aksonalne w postaci kul. Pełna lub nieskuteczna remielinizacja jest często obserwowana na obrzeżach ognisk. Czasami na tych lub sąsiadujących obszarach występują oznaki powtarzającej się demielinizacji. Czasami cała płytka jest ponownie mielona. Takie płytki są nazywane "cieniowanymi", ponieważ zarówno w badaniu makroskopowym, jak i przy neuroobrazowaniu, łączą się z otaczającą normalną białą materią.

Pochodzenie populacji komórek, które zapewniają remielinizację, pozostaje nieznane. Remyelinate źródłem oligodendrocyty mogą być dojrzałe komórki uniknął zniszczenia w uszkodzenia komórki przeniesione z okolic, lub młodych oligodendrocytów generowane z komórek prekursorowych. Sugeruje się, że stopień zniszczenia dojrzałych oligodendrocytów określa potencjał remielinizacji w danym wybuchu, który jest wysoce zmienny. Doniesiono o zdolności komórek Schwanna do migracji do rdzenia kręgowego i zapewnienia remielinizacji aksonów.

W porównaniu ze zwykłymi aksonami reelinizowane aksony mają cieńszą osłonkę mielinową ze skróconymi segmentami mielinowymi i ulepszonymi punktami przechwyconymi przez Ranviera. Dane eksperymentalne pokazują, że demielinizowane aksony mogą przywracać funkcje elektrofizjologiczne, ale to, czy wynika to z regresji objawów w stwardnieniu rozsianym, pozostaje nieznane. Po remielinizacji doświadczalnie zdemielinizowanych aksonów poprzez przeszczepionych komórek glejowych obserwuje się prawie całkowite przywrócenie normalnego przewodzenia, co oznacza, że MS może być skutecznym przeszczep komórek.

Starsze ogniska centralnych stref nieaktywnych zazwyczaj zawierają niewielką liczbę makrofagów i innych komórek zapalnych, chociaż krawędzie mogą przejść aktywnego demielinizacji i oznaczony nacieku zapalnego. Chronicznie demielinizowane aksony są wbudowane w matrycę włóknistych procesów astroglelowych - stąd określenie "skleroza". Ściany naczyń krwionośnych mogą zostać pogrubione przez hialinizację. Potencjał remielinizacji wydaje się być niższy w starych ogniskach niż w świeżych ogniskach, ponieważ zawierają one mniej zachowaną witalność oligodendrocytów.

Rezonans magnetyczny (MRI) to bardzo czuła metoda, która pozwala uzyskać obraz plakietek. Choć zwykły sygnał MP można wiarygodnie odróżnić obrzęk z demielinizacji glejozą i utrata aksonów, zmiany te są często nazywane ognisk demielinizacji. Strzałkowe, wieńcowe i osiowe obrazy MRI mózgu i rdzenia kręgowego pozwalają nam badać topografię dotkniętych obszarów u tego pacjenta. Na strzałkowych obrazach mózgu najlepiej widać ogniska w ciele modzelowatym i ich rozprzestrzenianie się w górę poprzez wizualną jasność do kory mózgowej. Obrazy koronalne pozwalają badać lokalizację ognisk w stosunku do ścian komór. Obrazy osiowe są najbardziej odpowiednie do określania położenia i kwantyfikacji ognisk. Ogniska stwardnienia rozsianego na obrazach T2-uwidaczniane jako hyperintensywną (biały) obszarze, dobry kontrast z ciemnym tle normalnej istoty białej, ale słabo różnicowania z płynem mózgowo-rdzeniowym (CSF) komór. W obrazach w trybie gęstości protonów ogniska mają wyższą intensywność niż CSF i zewnętrznie nietknięta biała substancja o ciemniejszym zabarwieniu. Na obrazach w trybie FLAIR (osłabiony inwersją odzyskiwanie inwersji), kontrast między ogniskiem i otaczającą istotą białą jest zwiększony.

MPT, MPC i ewolucja patologicznych zmian w stwardnieniu rozsianym

Przeprowadzenie rezonansu magnetycznego w dynamice mogą dostarczyć informacji na temat rozwoju zmian patologicznych w mózgu w czasie. Integralności bariery krew-mózg może być oceniana za pomocą środka kontrastowego - dietientriaminpenta gadolin etylu (Gd-DPTA) - paramagnetycznego zwiększając T1 relaksacji protonów wody otaczających komórki, przy czym ogniska na obrazach T1 ważone się bardziej wyraźne. Przepuszczalność bariery krew-mózg, ze względu na obecność pęcherzyków w komórkach śródbłonka, które zawierają ga. W badaniach na zwierzętach laboratoryjnych i na ludziach wykazały, że stopień kontrastu Gd-DPTA odzwierciedla nasilenie okołonaczyniowe zapalenie. W serii MR z wprowadzeniem Gd DPTA pokazanego kontrastujące wczesne stadia rozwoju ostrości, który jest utrzymywany od 2 tygodni do 3 miesięcy. Gdy ogniska przestają się kontrastować, całkowicie znikają lub pojawiają się jako strefy hiperintensywne na obrazach ważonych T2.

Lokalizacja ognisk na MRI często nie odpowiada objawom klinicznym, chociaż aktywność ognisk ma pewien związek z przebiegiem stwardnienia rozsianego. Na przykład, nowe ogniska często powodują amplifikację sygnału z wtórnym postępem, niż w przypadku progresywnego stwardnienia rozsianego. Zmiany te są zauważalne zarówno na obrazach ważonych T2, jak i na obrazach ważonych T1 z kontrastem i wskazują na obecność obrzęku naczynioruchowego i zwiększenie zawartości wody pozakomórkowej. Wykrywanie aktywnych ognisk może być poprawione przez podanie wyższej dawki Gd-DPTA.

Spektroskopia rezonansu magnetycznego (MRS) określająca ilościowo metabolizm mózgu in vivo pozwala na określenie integralności aksonów za pomocą rezonansu protonowego kwasu N-acetyloasparaginianowego (NAA) zawartego w neuronach. W większych ogniskach (według konwencjonalnego MRI) i w cięższej chorobie, poziom NAA w ogniskach jest niższy.

Immunopatogeneza stwardnienia rozsianego

Wśród ekspertów dominuje opinia, że podstawą stwardnienia rozsianego jest komórkowa odpowiedź immunologiczna skierowana przeciwko jednemu lub większej liczbie antygenów mielinowych OUN. Zmiany histopatologiczne we wczesnym stadium rozwoju demielinizacji koncentrują się w przekonujący sposób na kluczowej roli limfocytów T. Pomocnicy T (limfocyty CD4) wykrywa się we wczesnym stadium choroby i uważa się, że inicjują kaskadę zapalną. Supresorowe / cytotoksyczne komórki T (limfocyty CD8) znajdują się wokół obwodu ogniska i przestrzeni okołonaczyniowych i mogą mieć działanie przeciwregulacyjne w procesach prozapalnych. Ponadto, wykryto lokalnego wzmocnienia reaktywności immunologicznej cząsteczek o ekspresję głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC) klasy I i II, odporny i nie odporny na komórkach, w tym astrocytów i komórek śródbłonka naczyń krwionośnych. Zatem komórki te mogą potencjalnie uczestniczyć w odpowiedzi immunologicznej, prezentując autoantygeny mieliny komórkom CD8 i CD4. Należy zauważyć, że oligodendrocyty nie wydają się ekspresjonować cząsteczek MHC klasy I lub II, co wskazuje, że nie odgrywają one głównej roli w immunopatogenezie. Makrofagi znajdujące się w ognisku są rekrutowane do ośrodkowego układu nerwowego z obwodu i / lub są tworzone z lokalnych komórek mikrogleju.

Pomimo, że określone autoantygenów w stwardnieniu rozsianym nie jest znany, ponieważ zasilanie może przyjąć hipotezę, że choroba jest oparty na komórki T proliferacyjnej odpowiedzi na jeden lub więcej antygenów mieliny. Specyficzności receptorów komórek T wobec antygenów mieliny na wczesnym etapie nie może odpowiadać repertuaru receptorów komórek T na rozłożonej stadium choroby, prawdopodobnie ze względu na zjawisko „epitopowej ekspansji”, w którym T w komórkach in situ nabycia powinowactwo do szerszego zakresu autoantygenów. Obwodowych komórek T od pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, zdolne do reakcji z wielu antygenów mieliny OUN oraz zasadowe białko mieliny (MBP), białko proteoliiidnym (PLB) mieliny assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG) mieliny (oligodendrotsitarnym glikoiroteinom MOG). Jednak komórki T, które są w stanie reagować z OBM i PLL, występują również u osób zdrowych.

Jeśli stwardnienie rozsiane wywoływane jest aktywowaną mieliną aktywowaną komórkami T, sugeruje to naruszenie mechanizmów tolerancji immunologicznej. Centralny tolerancja immunologiczna jest utworzony w grasicy na wczesnym etapie rozwoju, związane zarówno z dodatniej i negatywnej selekcji komórek T, które rozpoznają antygeny GTG, co spowodowało wyeliminowania tych, które wykazują powinowactwo do autoantygenów. Obwodowa tolerancja immunologiczna jest wspierana przez aktywną supresję potencjalnie autoreaktywnych komórek. Nie wiadomo, jak rozwija się tolerancja na antygeny centralnego układu nerwowego, ponieważ ta ostatnia normalnie jest "strefą uprzywilejowaną" w stosunku do układu odpornościowego. Dowody na to, że komórki T stykają się z MHC poza ośrodkowym układem nerwowym, wynikają z odkrycia genu Golly-OBM (wyrażanego w liniach oligodendrocytów). Gen ten ulega ekspresji w grasicy płodu i śledziony, leukocyty mogą brać udział w mechanizmach pozytywnej lub negatywnej selekcji MBP reaktywnych komórek T w grasicy.

Przeprowadzono specjalne badania w celu ustalenia, czy liczba patogennych klonów komórek T jest ograniczona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. W większości tych badań badano specyficzność łańcucha alfa-beta receptorów komórek T za pomocą przegrupowania genów i danych dotyczących proliferacji indukowanych antygenem. Źródłem komórek T w tych badaniach była tkanka mózgowa, płyn mózgowo-rdzeniowy i krew obwodowa. W niektórych przypadkach stwardnienie rozsiane, jak również EAE u gryzoni, ujawnia ograniczony repertuar regionu zmiennego łańcucha aktywowanych receptorów alfa-beta, który może odzwierciedlać specyficzną reaktywność na pewne fragmenty MBM. Porównanie komórek T reagujących z MBM u różnych pacjentów i typów zwierząt laboratoryjnych ujawnia szeroką zmienność w ekspresji genów receptorowych i specyficzność MBM. Fakt, że ludzie z HLA DR2 + mają wyższe ryzyko rozwoju stwardnienia rozsianego, wskazuje na znaczenie interakcji z określonymi receptorami komórek T. Steinman i wsp. 1. (1995) pokazali, że ulice z komórkami HLA DR2 + i odpowiedzi komórek T są skierowane głównie przeciwko pewnym fragmentom łańcucha peptydowego MBM (od 84 do 103 aminokwasów).

Podobne prace mają praktyczne zastosowanie, pozwalają na opracowanie peptydów, które mogą blokować lub stymulować reakcje ochronne, wpływając na interakcję MHC-receptora-antygenu-MHC, który wyzwala proces patologiczny. To podejście, przy użyciu wielu różnych peptydów, zostało przetestowane w EAE i w badaniach klinicznych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Inne podtypy komórek T mogą odgrywać rolę patogenetyczną w PC. Tak więc w ośrodkach stwardnienia rozsianego znajdują się limfocyty T zawierające receptory łańcucha gamma-delta (zamiast łańcuchów alfa-beta charakterystycznych dla komórek CD4 i CD8).

Można przyjąć, że odpowiedź autoimmunologiczną w stwardnieniu rozsianym obejmują różnorodne mechanizmy patofizjologiczne, w tym wiązania wirusowych lub bakteryjnych antygenów z receptorami komórek T, które są potencjalnie zdolne do interakcji z auto-antygenów mieliny (mimika cząsteczkowej) lub aktywacji komórek T poliklonalne Jest to spowodowane wiązaniem się z toksynami drobnoustrojowymi (superantygenami) ze zwykłymi łańcuchami beta receptorów.

We wczesnym stadium rozwoju demielinizacji można aktywować limfocyty diapedezę poprzez ścisłych połączeń komórek śródbłonkowych w penetracji mózgu w przestrzeniach okołonaczyniowych. Jak już wskazano, komórki śródbłonka mogą odgrywać ważną rolę w odpowiedzi odpornościowej poprzez prezentację antygenu w kompleksie z receptorami MHC I i klasy II na komórkach T. Komórki szpiku Endotealialnye może ułatwiać przenikanie komórek T przez barierę krew-mózg, wyrażając zwiększenie cząsteczek wynosi przyczepności fałszywie tym ICAM-1 (wewnątrzkomórkowe cząsteczki adhezji - wewnątrzkomórkowe cząsteczki adhezji) i VCAM (komórka naczyniowa cząsteczek adhezyjnych - naczyniowe cząsteczki adhezji komórkowej), który są połączone z odpowiednimi ligandami, mianowicie LFA-1 (antygenem funkcji limfocytów - antygen limfocytów funkcjonalnej) i VLA-4, bardzo późny antygen (aktywacja - bardzo późny antygen aktywacji). Aktywowane limfocyty także wyrazić szczególnej klasy enzymów znanych jako metaloproteinazy macierzy, które katalizują rozkład typu IV kolagenu w macierzy zewnątrzkomórkowej i ułatwiają migrację.

Wiele ko-receptorów i cytokin uczestniczy w inicjacji, utrzymywaniu i regulacji miejscowej odpowiedzi immunologicznej. Trójcząsteczkowy kompleks receptora komórek T, antygenu i MHC nadaje swoistość odpowiedzi immunologicznej. Jednak do aktywacji komórek T wymagane są inne sygnały pośredniczone przez receptor. Jeden taki sygnał powstaje w wyniku interakcji ko-receptora B7.1 na komórkach prezentujących antygen z odpowiednim ligandem (CTIA-4) na limfocytach. W nieobecności tego interakcji między receptorami komórka T nie reaguje na prezentowany jej antygen. Blokując tę interakcję z CTIA-4Ig, można zapobiec rozwojowi EAE i odrzuceniu przeszczepu. Tak więc może to być jedno z potencjalnych podejść do leczenia PC.

Inne sygnały, w których pośredniczą cytokiny, w lokalnym mikrośrodowisku w OUN mogą określić udziału pewnych podtypów komórek efektorowych w reakcji i interakcji między nimi. Ponieważ komórki T pomocniczych (CD4 ⁺ komórki b) różnicowaniu do fenotypu Th1 w obecności interferonu gamma (infu) i interleukina 12 (IL-12), co z kolei może wytwarzania IL-2 i interferonu gamma. Główną funkcją komórek Th1 jest realizacja nadwrażliwości typu opóźnionego, która prowadzi do aktywacji makrofagów. Uważa się, że komórki Th1 odgrywają kluczową rolę w patologicznym procesie stwardnienia rozsianego. T-pomocników (CD4 ⁺ komórki b) o fenotypu Th2, są zaangażowane w wytwarzanie przeciwciał przez limfocyty B i podtypów komórek T, wytwarzają IL-4, -5, -6 - 10. Zidentyfikowane jako THz fenotypu, który wytwarza przekształcania czynnik wzrostu beta (transformacyjny czynnik wzrostu - TGFP).

Wiadomo, że INFO stymuluje makrofagi do uwalniania czynnika martwicy nowotworów - TNFP lub limfotoksyny, która powoduje apoptozę w hodowli oligodendrocytów. Ponadto interferon gamma aktywuje i wzmacnia mikrobiobójcze funkcje makrofagów i indukuje ekspresję cząsteczek MHC klasy II na różnych komórkach w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, w tym komórek śródbłonka, astrocytów, mikrogleju. Ponadto, aktywowane makrofagi wyrażają cząsteczki MHC klasy II i receptory Fc i produkują IL-1 i TNFα, które mogą również uczestniczyć w patogenezie stwardnienia rozsianego.

Interferon gamma (interferon typu II) w stwardnieniu rozsianym

Działanie immunostymulujące INF uważa się za centralne w patogenezie stwardnienia rozsianego. W przypadku zaostrzenia stwardnienia rozsianego, wzrost aktywności komórek wydzielających INFO ujawnia się zarówno w niestymulowanej, jak iw MBM stymulowanej hodowli obwodowych jednojądrzastych komórek. Istnieją doniesienia o zwiększeniu ekspresji INF, poprzedzającej wystąpienie objawów zaostrzenia, jak również o zwiększonym poziomie INF w aktywnym ognisku stwardnienia rozsianego. Co więcej, INFO promuje ekspresję cząsteczek adhezyjnych na komórkach śródbłonka i wzmacnia odpowiedź proliferacyjną komórek CD4 + na stymulację mitogenną przez kanał jonowy transbłonowy. Zjawisko to może mieć pewną korelację z przebiegiem choroby, ocenianej na podstawie dynamiki objawów i danych MRI.

Dane eksperymentalne wskazują, że przewlekłe stwardnienie progresywne przyspiesza wytwarzanie IL-12, co z kolei może zwiększać wytwarzanie INFO przez stymulowanie komórek CD4 ⁺. W badaniu klinicznym u pacjentów z remisją stwardnienia rozsianego podanie INFO w pierwszym miesiącu spowodowało zaostrzenia, które zmusiły do zaprzestania dalszych badań. Pacjenci mieli zależny od INF wzrost liczby aktywowanych monocytów (HLA-DR2 +) we krwi obwodowej.

Immunokorekcja ze stwardnieniem rozsianym

Jedną z metod immunokorekcji stwardnienia rozsianego może być zastosowanie T-supresorów ( komórek CD8 ⁺ ). Ponadto pokazano, że wiele cytokin może zmniejszyć demielinizację zapalną. Najważniejsze z nich to INFR i INF (interferony typu I). Aktywna demielinizacji ogniska za pomocą specjalnego wybarwiania i InFA infra wykryty w makrofagach, limfocytach, astrocytów, komórek śródbłonka i jest dominująca cytokin poniżej w komórkach śródbłonka nienaruszone białej. Podczerwień blokuje pewne efekty, w tym prozapalne Old ekspresji antygenów MHC klasy II w hodowli astrocytów człowieka, tak jak w innych modelach doświadczalnych indukuje ekspresję HLA-DR w komórkach. Ponadto, INFD zapobiega rozwojowi EAE u zwierząt laboratoryjnych po ogólnoustrojowym lub dooponowym podaniu odpowiednich antygenów i zwiększa funkcję supresorową komórek in vitro.

Elektrofizjologia demielinizacji w stwardnieniu rozsianym

Wiele zmian patofizjologicznych utrudnia realizację potencjałów czynnościowych na demielinizowanych, ale nienaruszonych strukturalnie aksonach. Pozbawiony osłonki mielinowej o wysokiej rezystancji i niskim przewodnictwie akson nie jest w stanie unieść dostatecznego wyładowania elektrycznego, aby spowodować depolaryzację błony w regionie przecięcia Ranviera. Naruszenie szybkiego przewodnictwa z jednego węzła do drugiego prowadzi do zmniejszenia prędkości i bloku przewodzenia. Klinicznie najlepiej to ujawnić w badaniu nerwów wzrokowych i chiasma. Badanie wzrokowych potencjałów wywołanych (VEP) obejmuje pomiar sygnału potylicznego (P100) za pomocą zlokalizowanych na powierzchni elektrod EEG w odpowiedzi na zmianę stymulacji wzrokowej. Wzrost opóźnienia P100 wynika z demielinizacji i zapalenia dróg wzrokowych z ostrym zapaleniem nerwu wzrokowego. Latentia P100 często pozostaje patologicznie wydłużona nawet po normalizacji widzenia. Może być wydłużony i bez utraty widzenia w wywiadzie, odzwierciedlając subkliniczną demielinizację nerwu wzrokowego. Inne potencjały wywołane w podobny sposób oceniają funkcjonowanie słuchowych i somatosensorycznych mielinizowanych dróg aferentnych. Demielinizacja powoduje również inne klinicznie istotne zmiany neurofizjologiczne. Tymczasowe rozproszenie potencjałów czynnościowych w wyniku różnego stopnia demielinizacji prowadzi do różnic w szybkości przewodzenia między sąsiednimi aksonami. Sugeruje się, że z tego powodu, z peryferyjnymi i centralnymi uszkodzeniami mielinowymi, wrażliwość na wibracje jest tracona wcześniej niż inne modalności.

Destabilizacja demielinizowanej błony aksonów może spowodować autonomiczne miejscowe generowanie potencjałów czynnościowych i ewentualnie patologiczną transmisję efotyczną z jednego aksonu do drugiego. Zjawisko to może leżeć u podstaw rozwoju objawów "pozytywnych", w tym parestezji, bólu i napadowych dyskinez. Zmiany te często dobrze reagują na leczenie blokerami kanałów sodowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina. Odwracalne zmiany zależne od temperatury w funkcji demielinizowanych aksonów mogą tłumaczyć nasilenie objawów stwardnienia rozsianego ze wzrostem temperatury ciała.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Molekularna organizacja mielinizowanych aksonów

Membrana aksonowa w regionie przechwytywania jest dobrze przystosowana do generowania potencjałów czynnościowych, podczas gdy membrana między punktami przecięcia jest relatywnie odporna na depolaryzację. Główną cechą membrany w obszarze przechwytywania jest to, że gęstość kanałów sodowych jest 100 razy większa niż w innych częściach aksonu. W regionie przechwytywania występują również powolne kanały potasowe, które modulują wydłużoną depolaryzację, która występuje podczas wyładowań o wysokiej częstotliwości. W przypadku błony aksonalnej w rejonie sąsiadującym z przechwytem charakterystyczna jest stosunkowo duża gęstość szybkich kanałów potasowych, których aktywacja prowadzi do szybkiej hiperpolaryzacji błony aksonów. Mechanizm ten zapobiega ponownemu wzbudzeniu wzbudzenia obszaru przechwytywania. Ze względu na małą gęstość kanałów sodowych w pokrytych aksonami obszarach mieliny, demielinizacja prowadzi do tego, że w tym momencie traci się impulsu bez powodowania depolaryzacji impulsów w aksonach nowo demielinizowanych.

Zmiany zaobserwowane w chronicznie demielinizowanych aksonach mogą przyczynić się do częściowego przywrócenia ćwiczeń, co prowadzi do zmniejszenia objawów po zaostrzeniu. Ciągłe (ale nie dla sałatek) przewodzenie można przywrócić, zwiększając gęstość kanałów sodowych w demielinizowanych obszarach aksonu. Chociaż źródło tych dodatkowych kanałów jest nieznane, można je wytworzyć w ciele neuronu lub astrocytów sąsiadujących z cemielinizowanym segmentem.

Wykazano, że 4-aminopirydyna (4-AP) , blokując szybkie kanały potasowe, jest w stanie poprawić przewodnictwo demielinizowanych włókien. W tym samym czasie 4-AP ma minimalny wpływ na nienaruszone aksony, ponieważ mielina, pokrywająca szybkie kanały potasowe, sprawia, że są one niedostępne dla leku. Kliniczny efekt 4-AP potwierdzono w badaniach klinicznych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zespołem miastenicznym Lambert-Eaton. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym lek poprawiał obiektywne wskaźniki funkcji wzrokowej, w tym ukryty okres VLD, wrażliwość na kontrast, a także inne funkcje neurologiczne. Korzystna reakcja na lek była częściej obserwowana u pacjentów z objawami termo-zależnymi, z dłuższym czasem trwania choroby i cięższym zaburzeniem neurologicznym. Zdolność 4-AP, aby obniżyć próg przejawia się występowaniem pewnych skutków ubocznych, w tym parestezje, zawroty głowy, niepokój i dezorientacji, a także w wysokich stężeniach w osoczu - uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Obecnie trwają badania kliniczne tego leku ze stwardnieniem rozsianym.