Depresja: leki (antydepresanty)

Farmakologiczne leczenie depresji

Skuteczność leków przeciwdepresyjnych w dużej depresji została wykazana w wielu badaniach kontrolowanych placebo, które łącznie obejmowały dziesiątki tysięcy pacjentów. Średnio leki przeciwdepresyjne są skuteczne u 55-65% pacjentów. W ciągu ostatniej dekady arsenał funduszy na leczenie depresji znacznie się zwiększył. Poczyniono znaczne postępy w opracowywaniu nowych produktów o wyższym poziomie bezpieczeństwa i tolerancji.

Przeczytaj także: 8 rzeczy, które powinieneś wiedzieć o antydepresantach

Na początku XX wieku główną metodą leczenia dużej depresji była terapia "szokowa", którą prowadzono przez podawanie insuliny, która powodowała hipoglikemię lub surowicę końską. W latach 30. XX wieku zastosowano ECT, co było wielkim osiągnięciem w tej dziedzinie. Obecnie uważa się, że ECT jest bardzo skuteczną i bezpieczną metodą leczenia dużej depresji. Wraz z innymi metodami, ta metoda jest stosowana w ciężkiej depresji, depresja z cechami psychotycznymi, mieszane epizody choroby afektywnej dwubiegunowej, jak również w przypadku bezpośredniego zagrożenia życia z powodu samobójczych zamiarów lub odmowy odbioru żywności i cieczy.

W latach 1940 i 1950 stosowane jako środki przeciwdepresyjne, psychostymulanty (na przykład, D-amfetaminy i metylofenidat), ale ich stosowanie jest ograniczone ze względu na skutki uboczne. Psychostymulujące nadal stosowane jako adiuwanty (aby poprawić działanie przeciwdepresyjne), a czasami jako monoterapia w starszych i osłabionych pacjentów somatycznie, aczkolwiek skuteczność tej metody nie został sprawdzony w kontrolowanych badaniach klinicznych. W połowie 1950 roku nastąpił istotny przełom w farmakoterapii depresji dużej, kiedy to został przypadkowo odkrył, że iproniazyd - inhibitor monoaminooksydazy (MAO), stosowane w leczeniu gruźlicy, jest w stanie podnieść nastrój. Te same właściwości znaleziono w imipraminie, która została opracowana jako alternatywa dla chloropromazyny neuroleptycznej. Okazało się jednak, że lek nie ma właściwości przeciwpsychotycznych, ale może być stosowany jako środek antydepresyjny. W leczeniu depresji imipramina zaczęła być stosowana w USA w 19S8. W ciągu następnych kilku lat pojawiła się cała seria nowych przeciwdrobnoustrojowych leków przeciwdepresyjnych (TCA) o podobnym działaniu farmakologicznym i klinicznym. TCA związane z aminy drugorzędowe (na przykład, dezypramina, który jest metabolitem imipramina, nortryptylina, albo - metabolit amitryptylina), okazały się być bezpieczniejszy niż trzeciorzędowe aminy, ale wciąż może spowodować szereg poważnych skutków ubocznych. W 1982 roku do praktyki klinicznej wprowadzono trazodon, który był szeroko stosowany do pierwszego leku z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny - fluoksetyna (Prozac) pojawiła się w 1988 roku. Fluoksetyna była pierwszym lekiem z grupy SSRI zatwierdzonej przez FDA do leczenia depresji. Jednak pięć lat wcześniej w Szwajcarii zaczęto stosować inny lek z grupy SSRI - fluwoksaminę (luvox). SSRI zrewolucjonizowały leczenie dużej depresji, ponieważ powodowały znacznie mniej skutków ubocznych i były wygodniejsze w użyciu, nie wymagając tak długiej dawki miareczkowania jak TCA i MAOI.

Znaczenie SSRI zmieniło się w czysto medyczne ramy, stały się integralną częścią kultury amerykańskiej i zrodziły szereg problemów związanych z ich wykorzystaniem. Dzięki tym narkotykom opinia publiczna poprawiła zrozumienie, że poważne choroby psychiczne mają korzenie biologiczne, a diagnoza psychiatryczna i konieczność leczenia psychiatrycznego przez wielu przestały być postrzegane jako piętno. Jednocześnie pojawiły się pytania - czy nie są zbyt często przepisywane leki przeciwdepresyjne i czy farmakoterapia zapobiega innym skutecznym metodom leczenia zaburzeń psychicznych?

W 1993 r., Cztery lata później niż fluoksetyna, sertralina (zoloft), a następnie paroksetyna (paxil), zostały zatwierdzone przez FDA i zaczęły być stosowane w leczeniu dużej depresji. Później FDA zatwierdziła stosowanie tych dwóch leków na zaburzenie lękowe i zaburzenie obsesyjno-kompulsywne (OCD). Fluwoksamina została zatwierdzona do stosowania w Stanach Zjednoczonych tylko w leczeniu OCD, ale w wielu krajach jest również stosowana w leczeniu depresji. Niedługo później inny przedstawiciel grupy SSRI, citalopram (cipramil), był szeroko rozpowszechniony.

Ostatnio w praktyce klinicznej wprowadzono tak zwane atypowe leki przeciwdepresyjne, różniące się mechanizmem działania od SSRI. Bupropion (wellbutrin) - monocykliczny aminoketony - po raz pierwszy pojawił się na rynku farmaceutycznym w 1989 roku. Niemniej jednak mechanizm jego działania pozostaje niejasny do tej pory. Wenlafaksyny (Effexor) - podwójnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (serotonina i noradrenalina) - podobny mechanizm działania z związkami tricyklicznymi, lecz w przeciwieństwie do nich jest pozbawiona liczbą poważnych objawów niepożądanych, w tym nie jest toksyczny wpływ na serce. Nefazodon (serzon) - lek farmakologicznie związane trazodon, jest słabym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i norepinefryny i silny antagonista receptora 5-HT2 receptorów. Ostatni z Ostatnio zatwierdzone środki uspokajające - mirtazapiny (Meron D) - antagonistów 5-HT2 - i 5-HT3 receptora i alfa 2 adrenergicznego. W wielu krajach (ale nie w Stanach Zjednoczonych) są używane, odwracalne inhibitory monoaminooksydazy, takie jak moklobemid, który, w przeciwieństwie do tradycyjnych nieodwracalnych inhibitorów MAO, nie wymaga ograniczenia dietetyczne.

Wybór leku antydepresyjnego

W nieco ponad połowie przypadków po pierwszym epizodzie dużej depresji choroba powraca, ale nie można przewidzieć jej dalszego przebiegu w debiucie depresji.

Wybierając lek, który można przepisać przez wiele lat, należy wziąć pod uwagę jego skuteczność, skutki uboczne, możliwe interakcje z innymi lekami, koszt leku i mechanizm jego działania. Celem leczenia jest przywrócenie stanu kompletnego euthymy, a nie tylko złagodzenie objawów, które można uznać jedynie za częściowy efekt terapeutyczny. Wpływ monoterapii na pierwszy wybrany lek może nie być wystarczający do osiągnięcia długoterminowego celu, ale przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego należy spróbować znaleźć lek, którego monoterapia przyniosłaby pożądany efekt.

Możliwe działania niepożądane leków przeciwdepresyjnych są stałym źródłem lęku, zarówno dla pacjenta, jak i dla lekarza. Wiele z nich można przewidzieć, znając cechy interakcji lekowych z różnymi typami receptorów.

Jednak czasami efekty uboczne mają pozytywne znaczenie. Na przykład, pacjent cierpiący na poważną depresję i współistniejące zespół jelita drażliwego, leków przeciwdepresyjnych, zdolny do blokowania receptorów cholinergicznych M-będzie miało korzystny wpływ, a pacjent w podeszłym wieku działanie sdementsiey holinoliticheskoe leku pogorszy zaburzenia poznawcze. Niedociśnienie ortostatyczne jest bardziej niebezpieczne u starszych kobiet z osteoporozą (ponieważ mogą one złamać udo w razie upadku) niż u młodszych pacjentów. Jednym z głównych problemów związanych z długotrwałym przyjmowaniem TCA jest możliwość zwiększenia masy ciała, która jest czasami znacząca. U pacjentów z trudności z zasypianiem jest często kuszące użycie przeciwdepresyjne o silnym działaniu uspokajającym, ale należy pamiętać, że jest to tylko jeden objaw depresji, a więc trzeba leczyć chorobę jako całości, a nie poszczególnych jego objawów. Tak więc, pacjent cierpiący na bezsenność, na początku, takie leczenie może pomóc, ale wtedy, gdy depresja pogarsza się, pojawią się problemy związane z trudnym przebudzeniem rano.

Pomiędzy lekami przeciwdepresyjnymi i lekami z innych grup możliwe jest interakcje leków. Zwykle dzieje się tak poprzez hamowanie enzymów cytochromu P450, które rozkładają metabolicznie inne leki, oraz poprzez zastąpienie innego leku wiązaniem z białkami. Kwestie interakcji między lekami omówiono bardziej szczegółowo poniżej.

Koszt leczenia jest istotny nie tylko dla pacjentów, ale również dla lekarzy i systemu opieki zdrowotnej. Niezastrzeżone TCA (leki generyczne) są znacznie tańsze (na pigułkę) niż leki przeciwdepresyjne nowej generacji. Zauważa jednak, że wartość preparatu wynosi tylko 4-6% kosztów leczenia w warunkach ambulatoryjnych, a wykorzystanie bardziej nowoczesnych leków, które są bezpieczniejsze i zapewnienia lepszej zgodności leczenia (compliance), co ostatecznie prowadzi do obniżenia kosztów leczenia.

Istnieje kilka etapów leczenia dużej depresji. Według Kupfera (1991) należy odróżnić ostre, przedłużone i wspierające etapy leczenia. Ostry etap - początek leczenia w fazie objawowej choroby. Obejmuje diagnozę, przepisywanie leków i miareczkowanie ich dawek. Czas trwania tego etapu jest zwykle obliczany w tygodniach. Natychmiast po uzyskaniu znaczącej poprawy lub remisji trwa dłuższy okres, który trwa 4-9 miesięcy. Epizod depresji, który rozwinął się na tym etapie, jest uważany za nawrót i zwykle jest uważany za kontynuację tego samego epizodu, w którym rozpoczęto leczenie ostrego stadium. Pod koniec tego etapu pacjent jest w stanie remisji po tym zakończonym epizodzie depresyjnym. Terapia wspomagająca jest podawana pacjentom, którzy muszą kontynuować leczenie. Jego czas trwania nie jest ograniczony, celem jest zapobieganie rozwojowi nowego odcinka. Terapia wspomagająca jest wskazana w powtarzającym się przebiegu dużej depresji, szczególnie w tych przypadkach, gdy pacjent cierpiał już trzy lub więcej epizodów depresyjnych o dowolnej ciężkości lub co najmniej dwóch ciężkich epizodach. Jeśli na etapie leczenia podtrzymującego pojawi się nasilenie objawów, wówczas postrzegany jest on jako nowy epizod depresji, a nie nawrót dawnych.

Nomenklatura leków przeciwdepresyjnych. Grupy leków przeciwdepresyjnych nazywa się ich mechanizmem działania (na przykład inhibitory MAO lub SSRI) lub strukturą chemiczną (np. TCA lub heterocykliczne leki przeciwdepresyjne). Wpływ większości leków przeciwdepresyjnych związany jest z ekspozycją na układy noradrenergiczne, serotonergiczne lub dopaminergiczne. Leki przeciwdepresyjne różnią się intensywnością hamowania hamowania różnych monoamin.

Stosunek działania leków przeciwdepresyjnych na wychwyt zwrotny serotoniny (5-HT) i norepinefryny (NA), wyrażony w postaci logarytmicznej (zgodnie z danymi uzyskanymi in vitro). Im dłuższa kolumna, tym bardziej selektywnie lek wpływa na wychwyt serotoniny; im krótsza kolumna, tym bardziej selektywnie lek wpływa na wychwyt zwrotny norepinefryny.

[1], [2], [3], [4], [5],

Trójpierścieniowe środki przeciwdepresyjne

W ciągu ostatnich trzydziestu lat, skuteczność trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych została wielokrotnie potwierdzona w badaniach kontrolowanych placebo. Zanim pojawiły się nowa generacja leków przeciwdepresyjnych, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne są lekami z wyboru, a leki takie jak imipramina lub amitryptylina, są nadal uważane w wielu badaniach „złoty standard” leczenia. Uważa się, że główny mechanizm działania trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych jest zahamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny w mózgu presynaptycznych zacisku, chociaż produkty z tej grupy, i hamują wychwyt serotoniny. Wyjątkiem jest klomipramina (Anafranil) jest silniejsze i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotonita niż inne trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. Klomipramina jest stosowany w Stanach Zjednoczonych, głównie w leczeniu zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych, ale w krajach europejskich, a także służy jako środek przeciwdepresyjny od wielu lat. Trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, odnoszące się do amin drugorzędowych, bardziej selektywnie hamują wychwyt zwrotny noradrenaliny, niż ich poprzednicy trzeciorzędowych. Uważa się, że inhibicja wtórnego wychwytu noradrenaliny jest zachowanie powodują aktywację i nadciśnienia tętniczego u niektórych pacjentów przyjmujących trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne.

Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne - jedyna klasa leków przeciwdepresyjnych, która charakteryzuje się zależnością pomiędzy poziomem leku w surowicy a działaniem przeciwdepresyjnym. Stężenie terapeutyczne imipraminy w osoczu wynosi więcej niż 200 ng / ml (w tym imipramina i dezypramina). W przeciwieństwie do tego, w nortryptynie okno terapeutyczne mieści się w zakresie 50-150 ng / ml; jeśli stężenie jest wyższe lub niższe od tych wartości, wówczas jego działanie przeciwdepresyjne jest osłabione.

Działania niepożądane trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych mogą ograniczać ich stosowanie u niektórych pacjentów. Niektóre z nich mogą zostać osłabione, jeśli rozpoczynamy leczenie od małej dawki, a następnie stopniowo ją zwiększamy. Na tle długotrwałego stosowania leku sedacja zwykle ustępuje, natomiast niedociśnienie ortostatyczne zwykle nie zmniejsza się z czasem. Należy unikać ostrego znoszenia TCA ze względu na niebezpieczeństwo efektu rykoszetowego spowodowanego przez ustanie działania cholinolitycznego i objawiającego się bezsennością i biegunką. Poważniejszym problemem jest to, że w porównaniu z wieloma antydepresantami nowej generacji, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne mają niski wskaźnik terapeutyczny i mają niekorzystny wpływ na serce. Przedawkowanie z jednorazowym przyjmowaniem 7-10 dniowej dawki leku może doprowadzić do zgonu. Kardiotoksyczność w przypadku przedawkowania jest spowodowana blokadą szybkich kanałów sodowych, co jest typowe dla środków antyarytmicznych typu 1a.

Leczenie zwykle rozpoczyna się od 25-50 mg / dzień amitryptyliny, dezypraminy lub imipraminy lub 10-25 mg / dobę nortryptyliny. W przypadku współwystępowania lęku napadowego należy przestrzegać dolnej granicy wskazanego zakresu dawek, ponieważ tacy pacjenci są bardzo wrażliwi na działania niepożądane. Dawkę stopniowo zwiększa się w ciągu 7-14 dni do niższej dawki terapeutycznej. Po 2-3 tygodniach możliwe jest dalsze zwiększenie dawki. U dzieci i osób powyżej 40 lat przed powołaniem trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych konieczne jest badanie EKG. Jednak wielu lekarzy prowadzi badania EKG u wszystkich pacjentów, którzy powinni wyznaczyć trójcykliczne leki przeciwdepresyjne.

Zebrano znaczną ilość informacji dotyczących podejść do dawkowania TCA z terapią podtrzymującą i ich skutecznością w nawracającej depresji. W przeciwieństwie do tego w praktyce względnie dużej dawki w trakcie ostrej fazy leczenia i niższych dawek w terapii podtrzymującej Etap TCA badania wskazują, że dawka okazały się skuteczne w ostrej fazie choroby, należy zachować podczas późniejszego dłuższy i leczenia podtrzymującego. Wykazano skuteczność długotrwałej terapii TCA z nawracającą depresją. W jednym z badań wybrano pacjentów, średnia liczba epizodów dużej depresji, w której wynosiła 4,2, z dwoma epizodami w ciągu ostatnich 4 lat. Wszystkim pacjentom przepisano terapeutyczne dawki imipraminy. Pacjenci z dobrą odpowiedzią na leczenie byli randomizowani. U 80% pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie imipraminy w początkowej dawce terapeutycznej po randomizacji, nie doszło do zaostrzeń w ciągu 3 lat. W tej samej grupie, w której po randomizacji pacjenci przyjmowali placebo, u 90% z nich wystąpiły nawroty lub nowe epizody depresyjne.

Chociaż amoksapinę i maprotylina są ktetratsiklicheskim antydepresanty, są pod wieloma względami podobne do TLPD. Maprotylina jest inhibitorem wychwytu norepinefryny. Amoksapinę metabolizowany do wytworzenia przeciwpsychotycznym loksapinę, dzięki czemu może pracować jednocześnie na afektywnych oraz zaburzeń psychotycznych. Ale ponieważ jest to rodzaj kombinacji przeciwdepresyjnym i przeciwpsychotycznym ze stałym stosunkiem ich działalności, to zazwyczaj nie jest lekiem z wyboru, ponieważ niemożliwe jest indywidualnie dostosować dawkę metabolitu o aktywności przeciwpsychotycznej. Ponadto przy przedłużonym leczeniu amoksapiną istnieje ryzyko wystąpienia późnych dyskinez.

Klomipramina jest trójcyklicznym lekiem przeciwdepresyjnym o unikalnym działaniu farmakologicznym. W przeciwieństwie do innych tricyklicznych leków przeciwdepresyjnych, klomipramina bardziej selektywnie hamuje wychwyt zwrotny serotoniny (około 5 razy silniej niż noradrenalina). Wielu uważa to za "mieszany inhibitor wychwytu zwrotnego", który ma pewne zalety w leczeniu najcięższych przypadków depresji. Jednak nie wszyscy mają ten pogląd. Grupa naukowców badająca leki przeciwdepresyjne z Uniwersytetu w Danii w dwóch różnych badaniach porównywała skuteczność klomipraminą ze skutecznością paroksetyny lub citalopramu. Zgodnie z wynikami tych badań klomipramina, mieszany inhibitor ponownego wychwytu, przewyższyła skuteczność obu SSRI. W innym badaniu porównującym skuteczność imipraminy i paroksetyny nie stwierdzono istotnych różnic, chociaż prawdopodobnie średnia dawka imipraminy (150 mg / dobę) była zbyt niska. Porównanie skuteczności fluoksetyny i imipraminy w warunkach szpitalnych nie wykazało różnic.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mają pewne zalety w stosunku do leków przeciwdepresyjnych nowej generacji, w tym takich jak przekonywująco udowodnił skuteczność ponad 35 lat doświadczeń w stosowaniu, tym niższy koszt jednej tabletki, możliwość przyjmowania leku raz dziennie. Jednak znacznie tracą na skutek skutków ubocznych i relatywnie niskiego poziomu bezpieczeństwa. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne są nadal odgrywa ważną rolę w leczeniu ciężkiej depresji, choć nie są już leki pierwszego wyboru.

Inhibitory oksydazy monoaminowej

Obecnie USA głównie nie-selektywnymi nieodwracalnymi inhibitorami MAO, które blokują zarówno MAO-A i MAO-B. W innych krajach, należy odwracalnych i selektywnych leków, takich jak moklobemid. Ponieważ leki te działają wybiórczo tylko na jednym izoformy enzymu, biorąc je nie wymaga ograniczeń dietetycznych wymaganych przy użyciu starszych leków w tej grupie. Na rynku farmaceutycznym US inhibitory MAO do tej pory to trzy leki: to fenelzyną (Nardil), tranylcypromina (Parnate) i izokarboksazyd (Marplan). Wszystkie one hamują MAO-A, metabolizmie noradrenalina, serotonina i adrenaliny i MAO-B, w metabolizmie fenyloetyloaminy, feniletanolamiin, tyraminy i benzyloaminy. Dopamina jest substratem dla obydwu izoform enzymu w OUN, ale jest metabolizowany przewadze MAO-B.

Efekt terapeutyczny inhibitorów MAO jest proporcjonalny do ich zdolności do hamowania aktywności płytek MAO. Terapeutyczna dawka fenelzyny wynosi zwykle 45-90 mg / ml, tranznipromina - 10-30 mg / mg, izokarboksaza - 30-50 mg / mg. Leczenie fenelzyną często rozpoczyna się od dawki 15 mg / ml na 2-4 dni, a następnie zwiększa się do 30 mg / dawkę, a następnie co tydzień dodaje się kolejne 15 mg. Leczenie tranylotrrominą zwykle rozpoczyna się od dawki 10 mg / μl przez 2-4 dni, po czym zwiększa się do 20 mg / dobę, a po 7 dniach możliwy jest dodatkowy wzrost dawki. Początkowa dawka izokarbazydu z reguły wynosi 10 mg / dobę, następnie zwiększa się do 30-50 mg / dobę.

Skutki uboczne inhibitorów MAO obejmują niedociśnienie ortostatyczne, senność, bezsenność, obrzęk, tachykardię, kołatanie serca, dysfunkcję seksualną, zwiększenie masy ciała. Przyrost masy ciała i obrzęk są bardziej wyraźne, gdy stosuje się fenelzynę, inhibitor MAO z grupy hydrazyny, niż gdy przyjmuje się tranylcipinę. Dla korekcji hipotonii zaleca zwiększenie spożycia wody i soli, nosić pończochy elastyczne, przypisać fludrogidrokortizon (Florinef) lub małe dawki kofeiny.

Ze względu na ryzyko wystąpienia niepożądanych interakcji z pokarmów zawierających tyraminy-i niektórych środków zimnych inhibitorami MAO nie są lekami z wyboru do depresji. Podczas leczenia inhibitorami MAO należy unikać spożywania posiłków bogatych w tyraminę. Przeciwwskazane produkty stale utrzymywana i ulegają fermentacji (na przykład, wiele ser, mięso, marynaty, drożdże, wiele wina i piwa), większość leków przyjmowanych na przeziębienie, dekstrametorfan, meperydyna i adrenaliny często stosowane razem z miejscowych środków znieczulających. U niektórych pacjentów udaje się złamać dietę bez poważnych konsekwencji, ale powinny one być przypomniał, że treść tyraminą nawet jednego kawałka sera może być bardzo różna, a ewentualne konsekwencje obejmują zwiększone ryzyko udaru i zawału serca. Wielu klinicystów poprzednio odprowadzane pacjentów nifedypinę (10 mg) lub chlorpromazyne (100 mg), które pacjent musi przyjąć pojawienie się silnego bólu głowy, a następnie natychmiast szukać pomocy medycznej.

Inhibitory MAO są skutecznymi środkami antydepresyjnymi. Ich skuteczność sprawdza się w przypadku dużej depresji, depresji z objawami atypowymi, depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej, a także w przypadku dwóch zaburzeń lękowych - lęku napadowego i fobii społecznej.

Trazodone. Trazodon odnosi się do triazolopirydyn i różni się od innych leków przeciwdepresyjnych właściwościami chemicznymi i mechanizmem działania. W przeciwieństwie do TCAs, trazodon nie ma prawie żadnych właściwości cholinolitycznych i antyarytmicznych, co czyni go atrakcyjnym w leczeniu depresji. W leczeniu depresji zwykle wymagane są dawki 400-600 mg / dobę, ale przy stosowaniu tej dawki u wielu pacjentów stwierdza się wyraźne niedociśnienie ortostatyczne i sedację, co ogranicza stosowanie leku. Leczenie zwykle rozpoczyna się od dawki 50-150 mg / dobę, następnie zwiększa się do 400-600 mg / dobę (dawka dzienna podzielona jest na kilka dawek).

Rzadkim, ale poważnym efektem ubocznym jest priapizm, który rozwija się średnio u 1 na 6000 mężczyzn. Przy każdym przejawie zaburzeń erekcji, na przykład przy nadmiernym wydłużeniu erekcji lub pojawieniu się jej w nieodpowiedniej sytuacji, należy natychmiast zbadać pacjenta. Obecnie, ze względu na swoje właściwości uspokajające, trazodon jest często stosowany w połączeniu z SSRIs z utrzymującą się bezsennością. Aby to zrobić, zwykle przepisuje się 25-100 mg trazodonu przez 30-60 minut przed snem.

Bupropion. Bupropion - związek z grupy aminetonów, jest słabym inhibitorem wychwytu zwrotnego dopaminy i norepinefryny, ale nie wpływa na wychwyt zwrotny serotoniny. Zwykle przyjmuje się trzy razy dziennie, stosując nowo powstałą postać z opóźnionym uwalnianiem - dwa razy dziennie. W przeciwieństwie do innych leków przeciwdepresyjnych, w szczególności SSRIs, bupropion nie wpływa na funkcje seksualne, co jest jego dużą zaletą. Ponadto bupropion nie wykazuje działania antycholinergicznego, a wzrost masy ciała na tle jego podawania jest bardzo rzadki. Istnieją dowody na to, że bupropion rzadziej powoduje przejście od depresji do manii u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym.

Otrzymanie bupropion na rynku farmaceutycznym USA został zatrzymany po kilku przypadkach napadów u pacjentów z bulimią, którzy brali lek. Po otrzymaniu standardowej postaci bupropionu w dawce nie przekraczającej 450 mg / dzień, prawdopodobieństwo napadów 0,33-0,44% (dla porównania: po odebraniu 100 mg / dzień TCA to jest 0,1%, a przy odbiorze 200 mg / dzień TCA - 0,6-0,9%). Leczenie standardowej postaci bupropionu rozpocząć w dawce 75-100 mg / dobę, następnie zwiększono do 150-450 mg / dzień. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia drgawek zastosowaniem standardowych form bupropion, zaleca jednocześnie więcej niż 150 mg, w którym przedział czasu między dawkami powinno wynosić co najmniej 4 godziny. Postać o przedłużonym uwalnianiu zazwyczaj podaje się w dawce 150 mg dwa razy na dobę. Ryzyko napadów padaczkowych, gdy po otrzymaniu formularza poniżej - być może ze względu na niższe stężenia leku szczytu. Bupropion został niedawno zatwierdzony przez FDA do leczenia uzależnienia od nikotyny i jest obecnie sprzedawany pod nazwą handlową „Zyban”.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego

Obecnie stosowane leki, pięciu z grupy SSRI: fluoksetyna, sertralina, paroksetyna, fluwoksamina, citalopram i. Wszystkie są skuteczne w leczeniu dużej depresji. Ponadto, skuteczność niektórych z nich okazały dystymii, epizodu depresyjnego, zaburzenia dwubiegunowe, zaburzenia dysphoric późne fazy lutealnej (zespół napięcia przedmiesiączkowego), zaburzenie paniki, zespół stresu pourazowego, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne i fobii społecznej. Zakłada się, że wszyscy członkowie tej klasy działają poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny przez zakończenia presynaptyczne. Chociaż wszystkie SSRI mają więcej podobieństw niż różnic, i, oczywiście, ten sam mechanizm działania, istnieją różnice w spektrum działań niepożądanych między nimi, farmakokinetyki stopień interakcji z innymi lekami. Brak działania jednego z leków przeciwdepresyjnych z tej grupy nie wyklucza skuteczności drugiego. Niemniej jednak w wielu wytycznych zaleca się w przypadku braku przejścia na antydepresant z innej grupy farmakologicznej.

Fluoksetyna. Do chwili obecnej fluoksetyna jest jednym z najszerzej stosowanych leków przeciwdepresyjnych. Jego pojawienie się w 1988 roku doprowadziło do znaczących zmian w praktyce terapii depresji. Obecnie fluoksetyna jest dopuszczona do stosowania w przypadkach dużej depresji, zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych i bulimii. Ponadto, zgodnie z kontrolowanymi badaniami, jest skuteczny w wielu innych zaburzeniach afektywnych i lękowych, w tym zaburzeniu dysforycznym późnej fazy lutealnej (zespół napięcia przedmiesiączkowego) i lęku napadowego.

W przeciwieństwie do TCA, w których krzywa dawka-odpowiedź jest dość stroma w depresji, fluoksetyna jest płaska w zakresie dawek od 5 do 80 mg / dobę. Pewne trudności w interpretacji tej zależności wiążą się z długim okresem półtrwania fluoksetyny i jej głównego metabolitu, norfluoksetyny, która jest również zdolna do hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny. W fluoksetynie wynosi on 1-3 dni (na początku leczenia) i 4-6 dni (przy przyjęciu długoterminowym). Okres półinfekcji norfluoksetyny, niezależnie od czasu przyjęcia, wynosi 4-16 dni.

Badania kliniczne kontrolowane placebo oraz badania porównawcze z innymi lekami przeciwdepresyjnymi, które zaangażowane tysiące pacjentów z depresją konsekwentnie pokazał zalety fluoksetyny. Fluoksetyna nie powoduje działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego, dlatego jest bezpieczniejsza niż TCA. Fluoksetyny nie ma istotnego wpływu na receptory M-cholinergicznych receptorów histaminowych H1, alfa-1-adrenergicznych i serotoninowych 5-NT1- oraz receptory 5-HT2, co wyjaśniono bardziej korzystne spektrum skutków ubocznych w porównaniu z tricyklicznymi. Najczęstsze działania niepożądane fluoksetyny to bóle głowy, drażliwość, bezsenność, senność, lęk i drżenie. Sporadycznie występują akatyzja (poczucie wewnętrznego niepokoju, zmniejsza się wraz z aktywnością ruchową) i dystonia, które często występują podczas stosowania neuroleptyków. Często występują skutki uboczne w przewodzie pokarmowym: biegunka, nudności, suchość w ustach, brak apetytu, niestrawności. Po wprowadzeniu leku w życie okazało się, że często nie powoduje on nudności, jak zauważono w badaniach rejestracyjnych. Ponadto nudności można zminimalizować przyjmując lek podczas lub po posiłku i obniżając początkową dawkę u szczególnie wrażliwych pacjentów. Z reguły nudności są przejściowe.

W przeciwieństwie do tego, występowanie zaburzeń seksualnych w badaniu rejestracji była niższa niż było to w praktyce. Być może wynika to z faktu, że we wcześniejszym badaniu z udziałem pacjentów nie zadać pytania o takich naruszeń. Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny mogą powodować opóźnione wystąpienie orgazmu lub orgazmu, zmniejszone libido. Dla skorygowania tego skutku ubocznego Zaproponowano różne środki: zmniejszoną dawkę, wakacje leków (preparatów ze stosunkowo krótkim okresem połowicznej eliminacji) i uzupełniającą przyporządkowanie buspiron, johimbina, amantadynę, cyproheptadyna lub bupropionu.

Zalecana początkowa dawka fluoksetyny wynosi 20 mg / dobę, chociaż pacjenci ze zwiększoną wrażliwością na jej działania niepożądane mogą rozpoczynać leczenie od niższej dawki. U wielu pacjentów z depresją lub dystymią dawka 20 mg / dobę przywraca stan eutymii, ale inni pacjenci wymagają wyższych dawek. Miareczkować, dawka powinna być bardzo powolna, ponieważ stan równowagi po następnym zwiększeniu dawki ustala się po 40-80 dniach. Jeśli działanie przeciwdepresyjne zostanie zmniejszone na tle długotrwałej terapii lekami z grupy SSRI, często można ją zwiększyć, zwiększając lub zmniejszając dawkę. W leczeniu zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych często wymagane są większe dawki fluoksetyny niż w leczeniu dużej depresji.

Sertralina. Był to drugi SSRI, który został użyty w Stanach Zjednoczonych w leczeniu depresji. Został również zatwierdzony do leczenia zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych i panicznych. Przy metabolizmie sertraliny nie powstają żadne związki aktywne, które mają działanie terapeutyczne.

Skuteczność sertraliny w dużej depresji została wykazana w wielu badaniach klinicznych. W małym badaniu zauważono, że sertralina skuteczniej zapobiega powtarzającym się epizodom depresji niż fluwoksamina. Szersze badanie wykazało, że w leczeniu dystymii sertralina w średniej dawce 139,6 ± 58,5 mg / dobę jest równoważna działaniu imipraminy w dawce 198,8 ± 91,2 mg / dobę.

Najczęstsze działania niepożądane sertraliny to zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, biegunka i niestrawność. Ponadto często powoduje drżenia, zawroty głowy, bezsenność, senność, pocenie się, suchość w ustach, zaburzenia seksualne.

Leczenie zaleca się rozpocząć od dawki 50 mg / dobę. Jednak wielu pacjentów lepiej toleruje schemat z niższą dawką początkową: 25 mg / dobę przez 4 dni, następnie 50 mg / dobę przez 5 dni i kolejne 100 mg / dobę. W kontrolowanym ślepym badaniu z elastycznym dawkowaniem u pacjentów z depresją średnia skuteczna dawka przekraczała 100 mg / dobę, podczas gdy wielu pacjentów wymagało dawki w zakresie od 100 do 200 mg / dobę.

Paroksetyna. Jest on używany w USA do leczenia depresji od 1993 r. Później został on zarejestrowany i inni z jego zeznań: zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych i napadu. Skuteczność paroksetyny w dużej depresji została przekonująco udowodnił w serii kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą. Porównanie skuteczności różnych dawkach w głębokiej depresji wykazały, że paroksetyna płaszczyzny krzywej „dawka-zffekt” - w zakresie dawek od 20 do 50 mg / dzień. Jednak u niektórych pacjentów zwiększanie dawki prowadzi do intensyfikacji efektu. Badania porównawcze wykazały, że w ambulatoryjnych skuteczność paroksetyny nie jest gorsza imipramina, klomipramina, fluoksetyna i nefazodon. Dwa badania porównawcze prowadzone w warunkach szpitalnych wykazały, że paroksetyna nie jest tak skuteczny jak imipramina i amitryptylina. Jednak w innym badaniu porównawczym w środowisku szpitalnym, paroksetyna, klomipramina uzyskano skuteczność. We wszystkich badaniach porównawczych paroksetyny spowodowane mniej skutków ubocznych niż trójpierścieniowe. W 12-miesięcznego badania stabilnego efektu przy użyciu paroksetyny porównywalna z imipramina, jednak przy użyciu liczby TCA widełek z powodu niedopuszczalnych efektów ubocznych było dwa razy większe niż dla paroksetyny.

Najczęstsze działania niepożądane związane ze stosowaniem paroksetyny to: nudności, suchość w ustach, ból głowy, osłabienie, zaparcia, zawroty głowy, bezsenność, biegunka, dysfunkcje seksualne. Należy zauważyć, że ból głowy był bardzo częsty u pacjentów przyjmujących placebo. Podobnie jak w przypadku innych leków z grupy SSRI, nudności w leczeniu paroksetyną można zmniejszyć przyjmując lek podczas posiłku lub po posiłku. U większości pacjentów nudności są przejściowe. Zalecana początkowa dawka paroksetyny wynosi 20 mg / dobę. U pacjentów szczególnie wrażliwych na działania niepożądane należy rozpocząć leczenie od mniejszej dawki 10 mg / dobę, a po 4 dniach można ją zwiększyć do 20 mg / dobę. Kontrolowane badania kliniczne wykazały, że minimalna skuteczna dawka wynosi 20 mg / dobę. Jeśli wymagana jest wyższa dawka, zwiększa się ona w odstępie 1 tygodnia.

Fluwoksamina. W Stanach Zjednoczonych jest stosowany w leczeniu zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych. Ale, podobnie jak inne SSRI, fluwoksamina jest skuteczna nawet w przypadku dużej depresji. Dawka terapeutyczna zwykle waha się od 100 do 250 mg / dzień.

Wenlafaksyna. Hamuje wychwyt zwrotny zarówno serotoniny, jak i noradrenaliny. Według niektórych doniesień dysfunkcja obu systemów noradrenergicznych i serotonergicznych jest ważna w patogenezie depresji. Wenlafaksyna działa na oba te systemy, ale nie ma skutków ubocznych związanych z TCA i nie wymaga ograniczeń w przyjmowaniu innych leków i diety, jako inhibitorów MAO. W związku z tym wenlafaksyna ma wiele unikalnych właściwości, które odróżniają ją od innych leków przeciwdepresyjnych. W odróżnieniu od SSRI, w leczeniu depresji przy użyciu wenlafaksyny krzywa dawka-odpowiedź ma charakter liniowy, jak w TCA.

Jak wykazały badania ambulatoryjne, wenlafaksyna nie ma gorszej skuteczności w zakresie imipraminy i trazodonu. Badanie kliniczne przeprowadzone w szpitalu wykazało, że wenlafaksyna (w średniej dawce 200 mg / dobę) jest lepsza od fluoksetyny (w średniej dawce 40 mg / dobę) po 4 i 6 tygodniach leczenia. W jednym z badań wykazano, że wenlafaksyna może być użyteczna w depresji odpornej na leczenie. W tym badaniu depresja została uznana za oporną na leczenie, gdy była nieskuteczna:

1. trzy różne leki przeciwdepresyjne, których działanie zostało wzmocnione przez substancje pomocnicze, lub
2. ECT i dwa różne leki przeciwdepresyjne z substancjami pomocniczymi. W 12. Tygodniu leczenia wenlafaksyną około 20% pacjentów miało pełny efekt (wynik depresji Hamiltona <9 punktów) lub efekt częściowy (zmniejszenie wyniku punktowego dla hamiltonianów o co najmniej 50%).

Zakres działań niepożądanych wenlafaksyny jest podobna do tej z grupy SSRI, najczęściej osłabienie, pocenie się, nudności, zaparcia, brak apetytu, wymioty, senność, suchość w ustach, zawroty głowy, drażliwość, niepokój, drżenie, zaburzenia zakwaterowania, wytrysk zaburzenia / orgazmu i zredukowanej moc u mężczyzn. Doświadczenie kliniczne leku wykazało, że zaburzenia seksualne mogą wystąpić u kobiet. Wiele z tych działań niepożądanych, w szczególności nudności, można zminimalizować, rozpoczynając leczenie mniejszą dawką niż zalecana w instrukcjach dotyczących leku. Wielu pacjentów dobrze toleruje wenlafaksynę, jeśli początkowa dawka wynosi 18,75 mg (pół tabletki 37,5 mg) dwa razy na dobę. Po 6 dniach dawkę zwiększa się do 37,5 mg dwa razy na dobę. Skuteczna dawka wenlafaksyny waha się od 75 do 375 mg / dobę.

Obecnie postać wenlafaksyny o opóźnionym uwalnianiu (XR) jest dostępna w postaci kapsułek zawierających 37,5 mg, 75 mg i 150 mg substancji aktywnej. Leczenie tym lekiem rozpoczyna się od dawki 37,5 mg / dobę, a tydzień później zwiększa się do 75 mg / dobę. Zakres skutecznych dawek w tym przypadku jest prawdopodobnie taki sam jak w przypadku stosowania zwykłej postaci wenlafaksyny, chociaż w badaniach klinicznych wenlafaksyna XR była testowana w dawkach nieprzekraczających 225 mg / dobę. Postać o opóźnionym uwalnianiu rzadziej powoduje działania niepożądane niż zwykła postać wenlafaksyny.

Nefazodon (serzon) - przeciwdepresyjnych blisko trazodonu w swojej strukturze chemicznej. Nefazodon jest słabym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny i serotoniny 5-HT2 receptorów. Ponadto, bloki nefazodon alfa1-adrenergicznych, powodując niedociśnienie ortostatyczne. Wydaje się, nefazodon istotnego klinicznie wpływu na alfa-1 i receptory beta-adrenergiczne, receptory cholinergiczne M, receptory 5-HT1A, receptory dopaminy, receptory GABA. Metabolizm nefazodon tworzy się szereg związków czynnych, w tym gidroksinefazodon (podobny pod względem właściwości farmakologiczne, w związek wyjściowy) metahlorfenilpiperazin (mCPP), który jest agonistą receptora 5-HT, w - 5-NT1S receptory 5-HT2 antagonistycznym - i 5-HT 3 - receptora i triazoldionovy właściwości metabolitu są słabo poznane. Stężenie nefazodon osiąga stan równowagi w ciągu 4-5 dni, nefazodon i gidroksinefazodon gromadzą się w stężeniu, które jest 2-4 razy większe od stężenia po podaniu pojedynczej dawki. Odbieranie nefazodon podczas jedzenia spowalnia jego absorpcji, co powoduje maksymalne stężenia w osoczu krwi może być zmniejszony o 20%.

W Stanach Zjednoczonych nefazodon został zatwierdzony przez FDA jako lek do leczenia ciężkiej depresji. Skuteczność w ciężkiej depresji udowodniono w badaniach kontrolowanych placebo. Średnia dawka terapeutyczna w leczeniu ciężkiej depresji wynosi 400-600 mg / dobę, podzielona jest na dwie dawki. Leczenie ambulatoryjne zalecane jest od dawki 50 mg 2 razy na dobę, następnie zwiększa się co 4-7 dni.

Najczęstsze działania niepożądane nefazodonu to: senność, suchość w ustach, nudności, zawroty głowy, zaparcia, osłabienie, dezorientacja, naruszenie zakwaterowania.

Nefadadon hamuje aktywność cytochromu P450 3A i może oddziaływać z lekami, które są substratem tego enzymu. Ponadto oddziałuje on na te leki, które wiążą się z białkami osocza. Dlatego producenci nie zalecają łączenia nefazodonu z terfenadyną (seldane), astemizolem (gismanalom), cisaprydem (napędem). Przy jednoczesnym przyjmowaniu digoksyny u młodych mężczyzn, nefazadon zwiększa maksymalne i minimalne stężenia odpowiednio o 29 i 27%, podczas gdy obszar pod krzywą stężenie-czas (AUC) wzrasta o 15%. Ostrożność należy łączyć z nefazadonom triazolem (haltionem) i alprazolamem (ksanaksem), ponieważ hamuje on metabolizm benzodiazepin. W przypadku nefazadonom nie można łączyć inhibitorów MAO. Przy przechodzeniu z inhibitorów MAO na nefazadon (lub odwrotnie) wymagany jest wystarczająco długi okres przemywania. Nefazodon jest dostępny w tabletkach 100 mg, 150 mg, 200 mg i 250 mg.

Mirtazapina (remeron) jest tetracyklicznym lekiem przeciwdepresyjnym o strukturze piperazynoazepiny. Efekt terapeutyczny mirtazapiny tłumaczy się zwiększeniem transmisji noradrenergicznej i serotonergicznej w ośrodkowym układzie nerwowym. W eksperymencie wykazano, że mirtazapina blokuje receptory alfa 1-adrenergiczne, co prowadzi do zwiększenia uwalniania noradrenaliny i serotoniny z zakończeń nerwowych. Ponadto mirtazapina jest antagonistą receptorów 5-HT2 i 5-HT3, ale nie wpływa na receptory 5-HT1A i 5-HT1B. Blokada receptorów histaminowych Hj jest prawdopodobnie przyczyną wyraźnego działania uspokajającego, które występuje przy podawaniu mniejszych dawek. Niedociśnienie ortostatyczne występuje stosunkowo rzadko i może wynikać z umiarkowanego efektu adrenoblokacji leku na obrzeżach.

Maksymalne stężenie mirtazapiny w osoczu osiąga się 2-4 godziny po podaniu. Okres pół-eliminacji wynosi 20-40 godzin. Metabolizm mirtazapiny następuje przez demetylację i hydroksylację, a następnie sprzężenie z glukuronidem. Hydroksylacji przeprowadza izoenzymy 1A2 i 2D6 układ cytochromu P450, natomiast dla izoenzymu katalizuje tworzenie N-desmetilovy i N-tlenkowych metabolitów. W zakresie dawek od 15 do 80 mg / dzień istnieje liniowa zależność między dawką a stężeniem leku w osoczu. Średni okres pół-eliminacji mirtazepiny jest dłuższy u kobiet (37 godzin) niż u mężczyzn (26 godzin), chociaż kliniczne znaczenie tej różnicy nie jest określone.

Skuteczność mirtazapiny w dużej depresji wykazano w czterech kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych. Średnia skuteczna dawka w tych badaniach wynosiła od 21 do 32 mg / dobę. Najczęstsze działania niepożądane mirtazapiny to: senność, zwiększenie apetytu, zwiększenie masy ciała, zawroty głowy. U 15% pacjentów przyjmujących mirtazepinę, podwyższenie poziomu cholesterolu po jedzeniu wynosi ponad 20% (w porównaniu z normą). W badaniach rejestracyjnych u 2 z 2 796 pacjentów wystąpiła agranulocytoza, a u trzeciego pacjenta wystąpiła neutropenia. Martazapiny nie można łączyć z inhibitorami MAO, a po zmianie z na inhibitory MAO (lub odwrotnie), wymagany jest wystarczająco długi okres przemywania. Chociaż nie ma danych dotyczących klinicznie istotnych interakcji mirtazapiny z układem cytochromu P450, ta kwestia nie została odpowiednio zbadana.

Mirtazapina jest dostępna w tabletkach po 15 mg i 30 mg. Początkowa dawka wynosi zwykle 15 mg / dobę, następnie zwiększa się co 7-14 dni. Jeśli w dawce 7,5-15 mg / dobę występuje senność, często mija po zwiększeniu dawki do 30-45 mg / dobę. U osób w podeszłym wieku, a także w chorobach wątroby i nerek dawkę mirtazapiny należy zmniejszyć.

Farmakokinetyka i interakcje leków

Leki przeciwdepresyjne nowej generacji różnią się znacznie pod względem długości okresu pół-eliminacji (zmieniają się od kilku godzin do kilku dni) i stopnia związania z białkami osocza.

Coraz większą uwagę zwraca się na możliwość interakcji lekowych między lekami przeciwdepresyjnymi nowej generacji i innymi lekami. Jednak nadal nie ma wystarczających informacji na temat znaczenia klinicznego i częstotliwości interakcji tych funduszy. Przy stosowaniu leków przeciwdepresyjnych szczególnie często występują dwa typy interakcji lekowych: przemieszczenie innych leków ze związków z białkami osocza i hamowanie cytochromu P450. Indukcja enzymów cytochromu P450 pod wpływem leków przeciwdepresyjnych jest obserwowana rzadziej. W osoczu leki są niespecyficznie związane głównie z albuminą lub kwaśnymi alfa-1-glikoproteinami. Gdy substancja zostanie wyparta z wiązania z białkami, stężenie aktywnego leku zwiększa się, co może prowadzić do zwiększenia efektu przy tej samej dawce. Jeszcze więcej danych o interakcjach leków z powodu hamowania enzymów cytochromu P450.

Obecność interakcji z lekami należy rozważyć, gdy leczenie lub działania niepożądane występują przy niższej dawce niż zwykle. Niektóre interakcje z lekami nie pojawiają się klinicznie i pozostają niezauważone, dopóki nie doprowadzą do poważnych powikłań. Ostatecznie, interakcje farmakokinetyczne prowadzą do wyników farmakodynamicznych.

Znaczenie kliniczne hamowania cytochromu P450 zależy od wielu czynników. Czynnikami ryzyka dla interakcji lekowych są przyjmowanie dużej liczby różnych leków, naruszenie funkcji nerek i wątroby oraz wiek. Czynnikami ryzyka są również spożycie aktywnych inhibitorów cytochromu P450, takich jak chinidyna i ketokonazol. Świadomość możliwych interakcji lekowych i ich uważne monitorowanie to najlepsza taktyka zwiększania skuteczności leczenia i zmniejszania prawdopodobieństwa wystąpienia działań niepożądanych.