Zydowudyna

Zydowudyna jest lekiem przeciwwirusowym o bezpośrednim działaniu. Jest on zawarty w grupie nukleotydów, a także nukleozydowych inhibitorów revertazy.

Wskazania Zidovudina

Pokazano go w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwretrowirusowymi stosowanymi w terapii HIV u dorosłych i dzieci.

Jest również stosowany w teście ciążowym dodatnim pod kątem HIV (z okresem 14+ tygodni) - w celu zapobiegania przenoszeniu patologii do płodu i zapewnienia pierwotnej profilaktyki choroby u noworodka.

[1]

Formularz zwolnienia

Produkowane w postaci kapsułek o objętości 100 lub 250 mg. W blistrze - 10 kapsułek. W opakowaniu - 10 płytek (objętość kapsułek 100 mg) lub 4 płytki (objętość kapsułek 250 mg).

[2], [3], [4], [5]

Farmakodynamika

Zydowudyna jest selektywnym inhibitorem replikacji DNA wirusa.

Po przejściu (zakażone zarówno nienaruszone) do komórki przy pomocy elementów, takich jak kinaza tymidynowa i kinazy tymidylanowej, a także niespecyficznego kinazy foforilirovaniya zachodzi proces, w którym tworzą się z mono-, di- i trifosforanu związków z.

Substancja trifosforanu zydowudyny jest substratem wirusowej revertazy. Wpływa pośrednio na tworzenie wirusa DNA w matrycy nośnika DNA zydowudyny. Substancja wykazuje podobieństwo do trifosforanu tymidyny w strukturze, jest konkurentem do syntezy z enzymem. Składnik wbudowany jest w prowirusowy łańcuch DNA prowirusa, blokując w ten sposób jego dalszy wzrost. Zwiększa również liczbę komórek T4 i wzmacnia odpowiedź immunologiczną organizmu na procesy zakaźne.

Opóźnione właściwości zydowudyny względem revertazy HIV są około 100-300 razy większe niż ich właściwości hamujące w odniesieniu do ludzkiej polimerazy DNA.

Badanie in vitro wykazały, że użycie kombinacji trzech chlorowodorowy analogów nukleozydów 2 pM lub analogów nukleozydów z inhibitorem proteazy HIV skutecznie hamuje indukowane właściwości cytopatyczne niż w monoterapii lub w połączeniu z 2 leków.

[6], [7], [8],

Farmakokinetyka

Składnik aktywny jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego, wskaźnik biodostępności wynosi 60-70%. Szczyt wskaźników plazmy po zastosowaniu kapsułki w ilości 5 mg / kg co 4 godziny wynosi 1,9 μg / l. Aby osiągnąć maksymalne stężenie w surowicy, lek zajmuje 0,5-1,5 godziny.

Substancja przechodzi przez BBB, a jej średnie wartości wewnątrz CSF wynoszą około 24% stężenia w osoczu. Przechodzi również przez łożysko i jest obserwowany wewnątrz krwi płodu i płynu owodniowego. Synteza z białkiem wynosi 30-38%.

Wewnątrz wątroby proces koniugacji odbywa się przy udziale kwasu glukuronowego. Głównym produktem rozpadu jest 5-glukuronylidotymidyna, która jest wydalana przez nerki i nie ma właściwości przeciwwirusowych. Wydalanie zydowudyny wykonywane jest przez nerki - 30% substancji usuwa się w postaci niezmienionej, a około 50-80% - w postaci glukuronidów.

Okres półtrwania substancji czynnej z surowicy zdrowej osoby czynności nerek wynosi około 1 godziny (dla dorosłych), i pod warunkiem, zaburzenia w nerce (wykładnika CC mniej niż 30 ml / min) - wynosi 1,4-2,9 godziny. U dzieci w wieku 2 tygodni / 13 lat okres ten wynosi około 1-1,8 godzin, a u młodzieży w wieku 13-14 lat około 3 godzin. U noworodków, których matki zażywały narkotyki, liczba ta wynosi około 13 godzin.

Lek nie kumuluje się w organizmie. U osób cierpiących na niewydolność lub marskość wątroby kumulację można obserwować ze względu na zmniejszenie intensywności procesu syntezy za pomocą kwasu glukuronowego. U pacjentów z niewydolnością nerek produkty rozpadu mogą się akumulować (koniugaty razem z kwasem glukuronowym), co zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia efektu toksycznego.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Dawkowanie i administracja

Kurs terapeutyczny powinien być nadzorowany przez lekarza z doświadczeniem w dziedzinie leczenia HIV.

Dzieci o masie ciała powyżej 30 kg, a także osoby dorosłe, muszą przyjmować 500-600 mg na dzień (na 2 napoje) dziennie. Lek należy łączyć z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Aby zapewnić stosowanie pojedynczej dawki leków, należy połknąć kapsułkę w całości, nie żuć ani jej otwierać. Jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć całej kapsułki, można ją otworzyć, a następnie wymieszać zawartość z jedzeniem lub płynem (zjedz / wypij tę porcję natychmiast po otwarciu kapsułki).

W przypadku dzieci o masie ciała 21-30 kg dawka wynosi 200 mg dwa razy na dobę (również w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi).

W przypadku dzieci o wadze 14-21 kg dawka wynosi 100 mg rano, a następnie 200 mg przed snem.

W przypadku dzieci o wadze 8-14 kg, 100 mg leku jest przepisywane dwa razy dziennie.

Dzieci o masie ciała poniżej 8 kg, które nie są w stanie połknąć całej kapsułki, otrzymują lek w postaci roztworu doustnego.

Zapobiegając przenoszeniu wirusa z matki na płód - dla kobiet w ciąży (z okresem ponad 14 tygodni) dzienna dawka wynosi 500 mg (100 mg 5 razy dziennie) leku doustnie (leczenie w tym trybie trwa do porodu). Przy urodzeniu zydowudyny w postaci roztworu do infuzji wprowadza się w ilości 2 mg / kg, w ciągu 1 godziny, a następnie w ilości 1 mg / kg / h w każdym czasie przed cięciem pępowiny.

W przypadku noworodków lek podaje się w postaci roztworu doustnego w ilości 2 mg / kg co 6 godzin (rozpoczynając 12 godzin po urodzeniu i kontynuując, aż dziecko osiągnie wiek 6 tygodni). Jeśli doustne zażywanie narkotyków nie jest możliwe, dziecku wstrzykuje się roztwór do infuzji w / w drodze przez 1,5 godziny / co 6 godzin po pół godzinie.

Jeśli zaplanowano cięcie cesarskie, infuzja powinna rozpocząć się 4 godziny przed operacją. Jeśli rozpoczęły się fałszywe porody, należy przerwać infuzję leku.

[23], [24], [25], [26]

Stosuj Zidovudina podczas ciąży

Ustalono, że lek jest w stanie przeniknąć do ludzkiego łożyska. Ponieważ istnieją tylko ograniczone informacje na temat stosowania zydowudyny u kobiet w ciąży, możliwe jest przyjmowanie leku przez okres do 14 tygodni tylko w przypadkach, w których potencjalne korzyści dla kobiet przekraczają prawdopodobieństwo wystąpienia negatywnych objawów u płodu.

Istnieją dowody na umiarkowany przejściowy wzrost poziomu mleczanów w surowicy. Przyczyną tego może być dysfunkcja mitochondrialna, która występuje u niemowląt i noworodków narażonych na nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy podczas rozwoju wewnątrzmacicznego lub podczas porodu. Ale nie ma danych na temat klinicznego znaczenia tego faktu.

Istnieją również pojedyncze dane dotyczące opóźnienia w rozwoju i różnych patologii neurologicznych. Jednak związek między tymi zaburzeniami a wpływem nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy podczas rozwoju wewnątrzmacicznego lub podczas porodu nie został ustalony. Informacje te nie mają wpływu na aktualne zalecenia dotyczące stosowania leków antyretrowirusowych u kobiet w ciąży (w celu zapobiegania wertykalnemu przenoszeniu zakażenia HIV).

Przeciwwskazania

Wśród przeciwwskazań leków:

• obecność nadwrażliwości na zydowudynę lub inne elementy leku;
• zbyt mała liczba krwinek białych obojętnochłonnych (poniżej 0,75 × 10 9 / L) lub nienormalnie niskie stężenie hemoglobiny we krwi (poniżej 7,5 g / dl lub 4,65 mmol / l);
• obecność noworodka z hiperbilirubinemią, wymagająca dodatkowych metod leczenia, innych niż metoda fototerapii lub ze wzrostem wskaźnika aktywności aminotransferaz jest 5+ razy większa niż normalnie.

[15], [16], [17], [18], [19]

Skutki uboczne Zidovudina

Ze względu na stosowanie leków możliwe jest opracowanie takich niepożądanych reakcji:

• narządy układu sercowo-naczyniowego: ból w mostku, silne bicie serca i rozwój kardiomiopatii;
• narządy układu limfatycznego i układu krwiotwórczego: rozwój małopłytkowości, leuko-, neutropa- lub pancytopenii (z hipoplazją szpiku kostnego);
• organy Zgromadzenia Narodowego: zawroty głowy z bólami głowy, uczucie senności lub odwrotnie, bezsenność, upośledzenie aktywności umysłowej, rozwój napadów, parestezje lub drżenie. Ponadto pojawiają się halucynacje, splątanie, pobudzenie psychoruchowe i problemy z dykcją, rozwój encefalopatii lub ataksji, a także śpiączka;
• zaburzenia psychiczne: rozwój depresji lub lęku;
• narządy mostka z śródpiersią i układem oddechowym: pojawienie się kaszlu lub duszności;
• Narządy żołądkowo-jelitowe: bóle brzucha, nudności, biegunka, wymioty i wzdęcia. Ponadto, niestrawność, pigmentacja błony śluzowej jamy ustnej, problemy z połykaniem, zaburzenie kubków smakowych i zapalenie żołądka lub zapalenie trzustki;
• narządów układu pokarmowego: przejściowy wzrost aktywności enzymów wątrobowych, rozwojem żółtaczki hiperbilirubinemii, zapalenie wątroby, a ponadto zaburzenia czynności wątroby (na przykład ciężką postać stłuszczenia wątroby z);
• narządy układu oddawania moczu: wzrost stężenia kreatyniny we krwi, a także mocznika, a ponadto częste oddawanie moczu;
• narządy ODA i tkanki łącznej: rozwój miopatii lub bóle mięśni;
• procesy metaboliczne: rozwój anoreksji, kwasicy mleczanowej lub hiperlaktatemii, a także akumulacja / redystrybucja na ciele zapasów tłuszczu;
• gruczoły sutkowe i narządy układu rozrodczego: rozwój ginekomastii;
• narządów układu odpornościowego, skóry i tkanki podskórnej: przejawy nietolerancji - świąd, wysypka, obrzęk naczynioruchowy, łysienie, nadwrażliwość i zaczerwienienie, pokrzywka, a ponadto, nadmiernej potliwości i pigmentacji paznokci i skóry;
• Inne: zwiększone zmęczenie, uczucie złego samopoczucia, rozwój gorączki, dreszcze, astenia, a także zespół grypopodobny i pojawienie się powszechnego bólu.

[20], [21], [22]

Przedawkować

Nie ma konkretnych objawów przedawkowania narkotyków - zwykle objawia się jako objawy niepożądanego działania (występują bóle głowy, silne zmęczenie, wymioty, a czasem zmiany hematologiczne). Istnieją informacje na temat stosowania leków w nieznanej ilości, w których substancja czynna we krwi przekroczyła wymagane stężenia terapeutyczne o 16+ razy, ale nie spowodowało to żadnych powikłań biochemicznych, leczniczych lub hematologicznych.

Gdy przedawkowanie leku wymaga dokładnego zbadania pacjenta, aby zidentyfikować możliwe objawy zatrucia, a następnie przypisać niezbędne leczenie wspomagające.

Procedury dializy otrzewnowej, a także hemodializy mają niewielki wpływ na wydalanie zydowudyny, ale jednocześnie zwiększają wydalanie jej produktu degradacji glukuronidu.

[27], [28], [29],

Interakcje z innymi lekami

Wydalanie zydowudyny następuje głównie w procesie koniugacji w wątrobie, przekształcając go w nieaktywny produkt degradacji glukuronidu. Składniki aktywne, wyeliminowane za pomocą procesów metabolicznych w wątrobie, mogą hamować metabolizm zydowudyny.

Brak danych na temat wpływu AZT na właściwości farmakokinetyczne atowakwonu, ale należy mieć na uwadze, że może on zmniejszyć zidovidina tempo metabolizmu w stosunku do jego produktu rozkładu glukuronidu (AUC składnik zwiększoną o 33%, podczas gdy maksymalne stężenie kwasu glukuronowego w osoczu obniżył się o 19%). Pod warunkiem, atowakwon dawka dzienna 500 mg lub 600 umieszczoną w ciągu 3 tygodni, w leczeniu ostrych formach zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii, pojedynczo wzrosła częstość występowania działań niepożądanych. Wynika to z podwyższonej zydowudyny w osoczu krwi. W długoterminowych kursów leczenia z atowakwonu należy uważnie monitorować stan pacjenta.

Klarytromycyna jest w stanie zmniejszyć wchłanianie zydowudyny, co wymaga 2-godzinnej przerwy między przyjmowaniem tych leków.

W połączeniu z lamiwudyną obserwuje się umiarkowany wzrost szczytowego poziomu zydowudyny (o 28%), ale nie obserwuje się zauważalnych zmian w AUC. Zydowudyna nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne lamiwudyny.

Istnieją dowody na obniżony poziom we krwi poszczególnych pacjentów z fenytoiną (w połączeniu z zydowudyną), chociaż istnieją również informacje, że jeden pacjent był przeciwnie regulowany w górę. Dlatego w przypadku równoczesnego podawania tych leków należy ściśle monitorować wskaźniki fenytoiny.

W połączeniu z metadonem, kwasem walproinowym lub flukonazolem, AUC zydowudyny zwiększa się wraz z odpowiednim zmniejszeniem szybkości jego klirensu. Ponieważ informacja jest ograniczona, znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane. Pacjent musi być dokładnie monitorowany, aby szybko wykryć objawy toksycznego działania zydowudyny.

Gdy zydowudyna była stosowana jako część skojarzonego leczenia HIV, wystąpiło zaostrzenie objawów niedokrwistości, które jest związane ze stosowaniem rybawiryny (ale dokładny mechanizm tego faktu jest wciąż niejasny). Dlatego nie zaleca się łączenia tych leków. Lekarz będzie musiał przepisać inny analog do skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego zamiast zydowudyny (jeśli to już się zaczęło). W szczególności środek ten jest ważny dla osób, u których w wywiadzie występowała anemia, wywołana przez zydowudynę.

Ograniczone dane wskazują, że probenecyd jest w stanie przedłużyć okres półtrwania, a także wskaźnik AUC zydowudyny, a także osłabić glukuronizację. Wydalanie glukuronidu przez nerki (także prawdopodobnie zydowudyny) jest zmniejszone przez probenecyd.

Zgodnie z ograniczonymi informacjami, połączenie z ryfampicyną zmniejsza AUC zydowudyny o około 48% ± 34%, ale znaczenie kliniczne tego faktu nie zostało ustalone.

W połączeniu ze stawudyną możliwe jest ucisk fosforylacji tej substancji wewnątrz komórek. Z tego powodu nie zaleca się stosowania tych leków w połączeniu.

Inne interakcje: wiele składników czynnych (takich jak morfina, kodeina, metadon i ketoprofen, naproksen i kwas acetylosalicylowy, indometacyna, a poza tym, dapson lorazepam, oksazepam, klofibrat i cymetydyna z izoprinozin (i innych leków)) są zdolne do wpływania na proces metabolizm zydowudyna zastosowaniu kompetycyjnego hamowania procesu sprzęgania z kwasem glukuronowym zarówno bezpośrednie hamowanie metabolizmu mikrosomalnych w wątrobie. W związku z tym, należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ łącznego stosowania danych leki, szczególnie w leczeniu ciągłym.

Połączone zastosowanie (przede wszystkim w nagłych przypadkach) z mielosupresyjnej lub nefrotoksycznym leków (na przykład, dapson, Biseptolum i pentamidyna układowe, a poza tym flucytozyna, interferon i amfoterycyny winkrystyną i gancyklowir doksorubicyny z winblastyna) może spowodować wzmocnienie właściwości negatywnych zydowudyna. Jeśli używasz leki te muszą jednocześnie wymagają starannego monitorowania czynności nerek i parametrów hematologicznych. Jeśli to konieczne, zmniejsz dawkowanie obu leków lub jednego z nich.

Ponieważ pacjenci przyjmujący zydowudynę mogą rozwinąć infekcje oportunistyczne, czasami są przepisywane leki przeciwbakteryjne w celu profilaktyki. Ta lista obejmuje pirymetaminę, ko-trimoksazol i acyklowir z pentamidyną (w postaci aerozolu). Ograniczone informacje uzyskane w trakcie badań klinicznych wskazują, że gdy te leki są łączone, nie ma wzrostu częstości występowania działań niepożądanych na zydowudynę.

[30], [31], [32]

Warunki przechowywania

Lek należy przechowywać w odpowiednich warunkach dla leków niedostępnych dla dzieci. Temperatura nie może przekroczyć 25 ^o S.

[33], [34], [35], [36], [37]

Okres przydatności do spożycia

Zydowudynę można stosować w ciągu 2 lat od daty uwolnienia leku.

[38]