Amyloidoza wątroby

Amyloidoza jest zwykle układową, ogólną patologią charakteryzującą się akumulacją amyloidu (specyficznego glikoproteiny) w tkankach, a następnie zakłóceniu normalnej funkcji narządu. Amyloidoza wątroby jest znacznie mniej powszechna niż nerka i śledziona [1], ale prawie zawsze towarzyszy układowym uszkodzeniu ciała. Żadna z istniejących technik obrazowania nie może wyraźnie pokazać obecności amyloidu. Nawet jeśli podejrzewa się klinicznie i radiologicznie, diagnoza amyloidozy zależy od biopsji tkanki w celu potwierdzenia obecności złóż amyloidu. [3] leczenie jest złożone, kompleksowe i obejmuje pomiary immunosupresyjne i objawowe. W ciężkich przypadkach może być wymagane przeszczep wątroby.

Epidemiologia

Sukces leczenia bezpośrednio zależy od terminowej diagnozy choroby, co powoduje tworzenie kompleksu białkowego-polisacharydu (amyloidu) w różnych narządach i wątrobie. Jak pokazuje praktyka, amyloidoza jest trudna do przyjęcia lub podejrzania, chociaż można ją zidentyfikować i potwierdzić. Faktem jest, że w ponad 80% nierozpoznanych przypadków choroba jest klinicznie maskowana przez patologię wątroby. Najbardziej skuteczną metodą diagnostyczną jest biopsja.

Amyloidoza wątroby jest rzadszym problemem w porównaniu z amyloidozą nerkową. Jednocześnie wszystkich przypadkach zmian wątrobowych towarzyszą zmiany innych narządów. Najczęściej patologia wpływa głównie na części strukturalne triady wątroby, co determinuje minimalną i niespecyficzność symptomatologii. Obraz kliniczny i morfologiczny niedoboru wątrobowokomórkowego i nadciśnienia wrotnego objawia się w rozproszonym i wewnętrznym rodzaju patologii.

Biopsja wątroby jest uzasadniona, gdy wątroba jest obecna bez wcześniejszych objawów wątroby i przy braku zespołu nerczyniczego.

Rozproszone zajęcie wątroby występuje w około 25% przypadków, a u 75% pacjentów dotyczy to tylko przewodów portalowych.

Pierwotna amyloidoza wpływa na wątrobę w 90% przypadków, podczas gdy amyloidoza wtórna wpływa na wątrobę w zaledwie 47% przypadków.

Izolowane zaangażowanie wątroby jest niezwykle rzadkie. Nerki (około 93%przypadków), śledziona (72%), serce (57%), trzustka (36%), nadnercza (29%), jelita i płuc (21%każda) są zwykle dotknięte synchronicznie.

Kobiety mają chorobę prawie dwa razy częściej niż mężczyźni. Średnia długość życia pacjentów z amyloidozą wynosi 52–64 lata.

Przyczyny amyloidoza wątrobowa

Amyloidoza przebiega wraz z tworzeniem się i akumulacją złożonego kompleksu polisacharyd-białko - amyloidu - w tkance wątroby. Problem wystąpienia pierwotnej zmiany do tej pory jest niewystarczająco zbadany. Jeśli chodzi o patologię wtórną, jego wygląd jest zwykle związany z takimi chorobami:

• Przewlekłe procesy zakaźne (gruźlica, kiła, aktynomykoza);
• Procesy zapalne (drobnoustrojowe zapalenie wsierdzia, zapalenie kości i szpiku, choroba oskrzelowa itp.);
• Choroby złośliwe (białaczka, rak trzewna, limfogranulomatoza).

Reaktywną postać amyloidozy występuje u pacjentów z jednoczesnym miażdżycą, chorobami reumatologicznymi (choroba Bechterewa, reumatoidalne zapalenie stawów), łuszczyca, przewlekłe procesy zapalne i wielosystemowe (w tym sarkoidoza). Główne czynniki ryzyka: dziedziczne predyspozycje, zaburzenia odporności komórkowej, hiperglobulinemia.

Patogeneza

Istnieje wiele założeń dotyczących pochodzenia amyloidozy wątroby. Większość specjalistów przestrzega wersji dysproteinozy, immunologicznej i mutacyjnej natury choroby, a także lokalnej genezy komórkowej. Wersja genezy komórkowej obejmuje zmiany w reakcjach działających na poziomie komórkowym (tworzenie fibrylarnych prekursorów amyloidu przez kompleks makrofagów), chociaż amyloid powstaje i gromadzi się poza strukturami komórkowymi.

Wersja dysproteinozy opiera się na tym, że amyloid jest produktem niewłaściwego metabolizmu białkowego. Podstawowe patogenetyczne powiązanie problemu polega na dysproteinemii i hiperfibrynogenemii, które prowadzą do akumulacji gruboziarnistych rozproszonych frakcji białka i paraproteiny w osoczu.

Zgodnie z wersją immunologiczną tworzenie amyloidu jest spowodowane reakcją antygenu-przeciwciała, gdzie produkty rozpadu tkanek lub obce białka działają jak antygeny. Akumulacja amyloidu występuje głównie w obszarze tworzenia przeciwciał i nadmiernej obecności antygenów.

Najbardziej prawdopodobni naukowcy wersji rozważają teorię mutacji, która uwzględnia różnorodne czynniki mutagenne, które mogą prowadzić do nieprawidłowości w syntezie białek.

Amyloid jest złożoną hipoproteiną, która składa się z białek kulistych i fibrylarnych w połączeniu z polisacharydami. Akumulacje amyloidu wpływają na intymę, a przygoda sieci naczyniowej, zręb narządów miąższowych, strukturę gruczołów itp. Gumulacje amyloidu nie powodują uszkodzenia funkcjonalnego. Małe nagromadzenia nie powodują zaburzeń funkcjonalnych, ale wraz z intensywną obecnością amyloidów wątroby wzrostu objętości zmienia pojawienie się narządu, powoduje brak funkcji.

Amyloidoza wątroby charakteryzuje się odkładaniem włókien amyloidowych w przestrzeni dysse, która zwykle zaczyna się w obszarze peryportowym, chociaż czasami jest cenobularna i może również osłabić w naczyniu wątrobowym. [4], [5] W ciężkich przypadkach odkładanie amyloidu prowadzi do zaniku ciśnienia hepatocytów, co zapobiega przejściem żółci, co powoduje cholestazę lub może blokować sinusoidy, powodując nadciśnienie wrotne. [6], [7], [8]

Objawy amyloidoza wątrobowa

Obraz kliniczny w amyloidozie wątroby jest zróżnicowany, zależy od intensywności akumulacji amyloidu, od jego cech biochemicznych, czasu trwania procesu patologicznego, stopnia uszkodzenia narządów i naruszenia ich stanu funkcjonalnego.

W ukrytym stadium amyloidozy, kiedy akumulacje amyloidu w wątrobie można wykryć tylko przez badanie mikroskopowe, nie są pierwsze objawy choroby. Wraz z dalszym rozwojem i rosnącym deficytem funkcjonalnym narządu postępuje się objawy.

Wątroba stopniowo gęstnieje, powiększa się. Metodę dotykową można dotyczyć zmienionej, ale gładkie i bezbolesne granice narządu. Rzadko patologii towarzyszy ból w obszarze subskostalnym po prawej stronie, duszność, powiększenie śledziony, żółknięcie skóry, błony śluzowe i twardówki, zespół krwotoczny.

Najbardziej charakterystyczne objawy amyloidozy wątroby: [9], [10]

• Akumulacja amyloidu w wątrobie powoduje wątrobę u 33–92% pacjentów;
• Łagodna żółtaczka
• Nadciśnienie portalu;
• Umiarkowana do ciężkiej cholestaza.

Ponieważ amyloidoza bardzo rzadko wpływa tylko na jeden narząd, zwykle występuje dodatkowa objawy:

• Gdy uszkodzenie nerek rozwija się zespół nerczyniczy i nadciśnienie tętnicze z dalszą niewydolnością nerek, obrzękiem, czasami zakrzepicy żył nerkowych, leukocyturia, krwiomoczu, hipoproteinemii, azotemii i tak dalej;
• Gdy dotknie serce, rozwija się stan podobny do restrykcyjnej kardiomiopatii (zaburzenia rytmu, kardiomegalia, zwiększenie deficytu serca, osłabienie i duszność, obrzęk, rzadziej akumulacja płynu w jamie brzusznej i opłucnej, zapaleniu osierdzia);
• Jeżeli dotknięto przewód pokarmowy, może wystąpić makroglossia, osłabienie i perystaltyka przełyku, nudności i zgaga, zaparcia lub biegunka itp.;
• Gdy dotyczy to trzustki, występują objawy przewlekłego zapalenia trzustki;
• Jeśli zaangażowany jest mechanizm mięśniowo-szkieletowy, rozwija się symetryczne wielokrotne zapalenie stawów, zespół tunelu nadgarstka, pojawia się miopatie, a jeśli dotknie to układ nerwowy, polaropatie, porażenie, ortostatyczne niskie ciśnienie krwi, zwiększone pocenie się, otępienie.

Jeśli reakcja patologiczna rozprzestrzenia się na skórę, na twarzy, szyi, fałdach skóry pojawiają się liczne woskowe płytki. Możliwe jest obraz zapalenia neurodermatycznego, czerwonej płaskonabłonki, twardówki.

Kombinacja wielu zmian amyloidowych i różnorodność objawów znacznie utrudnia identyfikacja amyloidozy wątrobowej i wymaga kompleksowej i pełnej diagnozy.

Formularze

Według klasyfikacji WHO wyróżnia się pięć rodzajów amyloidozy:

• AL (podstawowy);
• AA (wtórne);
• Attr (dziedziczny i staralny systemowy);
• Aβ2M (u pacjentów na hemodializy);
• AIAPP (u pacjentów z cukrzycą niezależną od insuliny);
• AB (dla choroby Alzheimera);
• AANF (starczyzna amyloidoza przedsionka).

Istnieje miejscowa amyloidoza wątroby, ale częściej jest to zmiana ogólnoustrojowa, w której proces patologiczny obejmuje również nerek, serce, śledzionę, układ nerwowy, a także inne narządy i tkanki.

Komplikacje i konsekwencje

Amyloidoza ogólnoustrojowa stopniowo prowadzi do rozwoju ostrych procesów patologicznych, które z kolei mogą prowadzić do śmierci. Wśród najczęstszych i zagrażających życiu komplikacji są następujące:

• Częste patologie zakaźne (bakteryjne, wirusowe), w tym zapalenie płuc, zapalenie nerek, kłębuszkowe zapalenie nerek;
• Przewlekła niewydolność wątroby i nerek;
• Przewlekła niewydolność serca (może poprzedzać zawał mięśnia sercowego);
• Uderzenia krwotoczne.

Zakrzepica żylna występuje w wyniku akumulacji i odkładania białek na ścianach żylnych. Światło dotkniętych naczyń zwężają się, rozwija się niewydolność narządów. Z czasem, na tle długoterminowej hiperproteinemii, naczynie może całkowicie się zamknąć. Każdy z komplikacji może prowadzić do niekorzystnego wyniku - śmierci.

Diagnostyka amyloidoza wątrobowa

Jeśli podejrzewa się amyloidoza wątroby, pomiary diagnostyczne są przeprowadzane po obowiązkowych konsultacjach, zarówno gastroenterolog, jak i terapeuta oraz reumatolog, kardiolog, dermatolog, neurolog, urolog. Ważne jest kompleksową ocenę danych anamnezy i objawów klinicznych, w celu przeprowadzenia kompleksowej diagnostyki laboratoryjnej i instrumentalnej.

Testy koniecznie obejmują badanie moczu i krwi. W amyloidozie wątroby często występuje kombinacja leukocyturii z białkomocznicą i cylindrurią, a hipoproteinemia - z hiperlipidemią, niedokrwistością, hiponatremią i hipokalcemią, zmniejszoną liczbą płytek krwi. Paraproteiny są wykrywane w elektroforezie moczu i surowicy.

Diagnostyka instrumentalna obejmuje:

• EKG, echo;
• Ultradźwięki brzucha;
• Promieniowanie rentgenowskie żołądka, przełyk;
• Irrigografia, promienie rentgenowskie baru;
• Endoskopia.

Wyniki radiologiczne amyloidozy wątrobowej obejmują niespecyficzną wątrobę, zwiększoną echogenność ultradźwięków lub gęstość tomografii komputerowej (CT) oraz zwiększoną intensywność sygnału T1 w obrazowaniu rezonansu magnetycznego (MRI). [12] Scyntygrafia ze wskaźnikami związanymi z TC-99M pokazuje heterogeniczne wychwyt, ale jest to niespecyficzne. [13], [14] GC zwiększa sztywność wątroby mierzoną przez elastografia; [15], [16], [17] Ale jest niewiele raportów przypadków. Elastografia rezonansu magnetycznego (MRE) jest obecnie najdokładniejszą nieinwazyjną metodą wykrywania i stadowania zwłóknienia wątroby, [18], [19] MRE jest przydatny do wykrywania postępu, odpowiedzi na leczenie i przewidywanie dekompensacji wątroby u pacjentów ze zwłóknieniem wątroby. [20]

Amyloidoza wątroby na ultradźwiękach jest trudna do ustalenia: określono powiększenie narządu, przy czym najbardziej specyficzna wątroba przekracza 15 cm. Pod kontrolą ultradźwięków wykonuje się biopsję, która staje się decydującym wskaźnikiem diagnozy. Za pomocą specjalnej igły pobiera się niewielka ilość tkanki wątroby, a następnie jest wybarwiona specjalnym barwnikiem i badany pod mikroskopem, co pozwala bezpośrednio zobaczyć złogi amyloidowe.

Ostateczna diagnoza jest postawiona dopiero po wykryciu włókien amyloidowych w tkance wątroby i innych narządach. Genetycznie określony rodzaj amyloidozy jest określany przez staranne badanie genetyczne rodowodu.

Diagnostyka różnicowa

Amyloidozę należy podejrzewać u wszystkich pacjentów z kombinacją białkomoczu nerek, restrykcyjnej kardiomiopatii, neuropatii autonomicznej lub obwodowej i hepatomyelii, nawet przy braku monoklonalnej paraproteiny. Weryfikacja rodzaju amyloidozy jest bardzo ważna, ponieważ leczenie zmian różnych etiologii jest bardzo różne.

Diagnoza histologiczna obejmuje barwienie czerwoną Kongo, a następnie badanie mikroskopowe w światła polaryzacyjnym. Wskazane jest biopsja kilka próbek tkanek jednocześnie. Jeśli wynik barwienia staje się dodatni, przeprowadza się analizę immunohistochemiczną przy użyciu przeciwciał monoklonalnych do białek prekursorowych w celu zidentyfikowania rodzaju amyloidu.

Analizę DNA przeprowadza się w celu rozróżnienia pierwotnej amyloidozy i różnych zmian genetycznie określonej amyloidozy. Włókna amyloidowe można izolować z próbek biopsji i sekwestrowane w poszczególne aminokwasy.

Dodatkowe badania w celu określenia dyscrazji komórek plazmatycznych:

• Elektroforeza białek surowicy krwi i moczu;
• Test immunologiczny dla bezpłatnych łańcuchów lekkich;
• Immunofiksacja (immunoblotting) białek surowicy;
• Aspiracja szpiku kostnego i trepanobiopsja.

Diagnoza amyloidozy wątroby jest długim i pracochłonnym procesem, który wymaga większej uwagi specjalistów i wysokiej jakości sprzętu klinik i laboratoriów.

Leczenie amyloidoza wątrobowa

Miary leczenia mają na celu zmniejszenie stężenia wcześniej istniejących białek amyloidowych we krwi (eliminowanie przyczyny amyloidozy) i wspieranie odpowiedniej funkcji wątroby.

Amyloidoza wtórna wymaga blokowania procesu zapalnego (w przewlekłych patologiach zakaźnych i autoimmunologicznych). W chorobach autoimmunologicznych zaleca się stosowanie cytostatyki. Aby wyeliminować przewlekłe procesy zakaźne, obszar stanu zapalnego jest często chirurgicznie usuwany. Często takie podejście może powstrzymać dalszy postęp amyloidozy i poprawić czynność wątroby.

Pierwotna amyloidoza wymaga stosowania leków chemoprewencyjnych, a czasem przeszczepu szpiku kostnego.

Obecne wytyczne zalecają połączenie cyklofosfamidu, bortezomibu, deksametazonu (Cybord) i daratumumabu jako terapii pierwszego rzutu u pacjentów nowo zdiagnozowanych Al.

Bortezomib jest inhibitorem proteasomu. Proteasomy biorą udział w zmniejszaniu proteotoksyczności i regulacji białek, które kontrolują postęp komórkowy i apoptozę. Komórki plazmatyczne, które generują amyloid, są szczególnie wrażliwe na hamowanie proteasomów, ponieważ polegają na proteasomie, aby zmniejszyć toksyczne działanie łańcuchów światła i zapobiegać apoptozie.

Daratumumumab jest przeciwciałem monoklonalnym (mAb), które wiąże się z CD38, glikoproteiną transbłonową wyrażoną na powierzchni komórek plazmatycznych, indukującą apoptozę. Jest to jedyny lek specjalnie zatwierdzony do leczenia amyloidozy Al, gdy jest stosowany z Cybord. Skuteczność cybord-daratumumabu jest bardzo wysoka, przy czym 78% pacjentów osiągnęło znaczącą odpowiedź hematologiczną (zdefiniowaną jako pełna odpowiedź lub bardzo dobra część częściowa). Mediana przeżycia w niewielkiej grupie pacjentów otrzymujących Cybord (n = 15) wyniosła 655 dni w porównaniu z 178 dniami u pacjentów otrzymujących inne leczenie oparte na melfalanie-deksametazon (N = 10). 4

Jednak terapie te mają liczne skutki uboczne, w tym kardiotoksyczność, prowadząc do potrzeby zmniejszenia dawki lub zawieszenia leczenia oraz zastosowania innych mniej skutecznych, ale bardziej tolerowanych strategii terapeutycznych.

Isatuximab, przeciwciało monoklonalne przeciwko CD38 podobne do daratumumabu, jest badane w leczeniu Dyscrazji komórek osocza leżących u podstaw Al.

Obecnie badane są trzy przeciwciała monoklonalne BIRTAMIMAB, CAEL-101 i AT-03 w celu usunięcia włókien amyloidowych z chorych narządów. Wyniki tych badań będą w stanie przedstawić bezpośrednie dowody na hipotezę, że poprzez usunięcie fibryli osadzania łańcucha lekkiego z narządów istnieje poprawa funkcji narządów. [21]

W celu wsparcia czynności wątroby przepisywane są leki oparte na kwasie ursooksycholowym (przykład - ursosan). Kwas ursooksycholowy pomaga stabilizować błony komórkowe, zmniejsza działanie niepożądane toksycznych kwasów tłuszczowych w okrętach żółciowych wywołanych przez złogi amyloidu i pomaga przywrócić normalne odpływanie żółciowe.

Ponadto terapia objawowa i wsparcie dla funkcjonowania innych istotnych struktur, takich jak układ nerwowy, serce, nerki itp. Terapia wspomagająca u pacjentów z amyloidozą wątrobową obejmuje różne aspekty kliniczne, w tym leczenie niewydolności serca, arytmii, zaburzenia przewodnictwa, zakrzep zbiornikowy i jednoczesne obecność stenozy aorty.

Inne zabiegi zależą od rodzaju amyloidozy i jakiego części ciała są dotknięte. Zabiegi mogą obejmować: [22]

• Leki, które łagodzą objawy, takie jak środki przeciwbólowe, leki nudności lub leki zmniejszające obrzęk (leki moczopędne);
• Leki w celu zmniejszenia amyloidu;
• Dializa nerkowa;
• Przeszczep wątroby.

Wątroba wytwarza 95% TTR (transthytretyna, białko zaangażowane w transport tyroksyny (T4) i białko wiążące retinol. Nadtiretyna jest syntetyzowana w wątrobie i jest bogata w pasma beta, które mają tendencję do agregowania w nierozpuszczalne włókna amylooidowe) mierzone w serii. Dlatego przeszczep wątroby było historycznie (od 1990 r.) Jako terapię pierwszego rzutu w celu wyeliminowania głównego źródła amyloidogennego TTR u pacjentów z postacią rodzinną (ATTV), podczas gdy nie jest to wskazane w formie ATT-WT. Przeszczep wątroby młodych pacjentów we wczesnych stadiach choroby wiąże się z wysokim 20-letnim wskaźnikiem przeżycia. Przeszczep wątroby wydaje się być bardziej skuteczny w niektórych mutacjach i mniej skuteczny w innych, takich jak V122I (związany z kardiomiopatią). Połączone przeszczep wątroby i serca jest również możliwe u młodych pacjentów z kardiomiopatią, a dane literackie dotyczące niewielkiej grupy pacjentów sugerują, że ta kombinacja ma lepsze rokowanie niż samo przeszczep serca.

Pacjenci z amyloidozą wątroby są przeciwwskazani przyjmując glikozydy sercowe i antagonistów wapnia, takich jak diltiazem lub werapamil, które mogą gromadzić się w amyloidu. Inhibitory ACE i beta-adrenoblockery są stosowane ostrożnie.

W niedociśnieniu ortostatycznym przepisywane są mineralokortykoidy lub glukokortykosteroidy, biorąc pod uwagę, że mogą powodować dekompensację niewydolności serca. Alfa-adrenomimetyczna midodryna (gutron) jest również stosowana ostrożnie.

Odprawy przeciwzapoćnowe i leki przeciwdepresyjne są odpowiednie w neuropatiach.

W niektórych przypadkach amyloidoza wątroby lekarze muszą rozważyć przeszczep narządu.

Zapobieganie

Z powodu braku informacji na temat patogenezy amyloidozy wątroby, specjaliści nie mogą rozwinąć specyficznego zapobiegania chorobie. Dlatego główne wysiłki są zmniejszone do terminowego wykrywania i leczenia wszelkich przewlekłych patologii, które mogą wywołać rozwój zaburzenia. Jeśli występują przypadki amyloidozy jakiejkolwiek lokalizacji w rodzinie, zaleca się systematyczne odwiedzenie lekarzy w celu badań ambulatorskich.

Zasadniczo środki zapobiegawcze są redukowane do terminowej eliminacji chorób zakaźnych, szczególnie tych, które mają tendencję do przekształcania się w proces przewlekły. Chodzi o zapobieganie rozwojowi gruźlicy, infekcji płuc itp. Ważne jest terminowe wykrywanie i odpowiednie leczenie infekcji paciorkowców, które mogą stać się przyczyną przewlekłych form autoimmunologicznych procesów zapalnych. Mówimy o Scarlatinie, paciorkowcu itp.

Jeśli pacjent ma już chorobę autoimmunologiczną, powinien systematycznie skonsultować się z lekarzem, obserwować aktywność patologii, zastosować niezbędne leki zgodnie z zaleceniami lekarza, dostosuj dawki zgodnie ze wskazaniami.

Prognoza

Prognozy dla pacjentów z amyloidozą wątroby są niekorzystne. Choroba wzrasta powoli, ale w sposób ciągły, co ostatecznie powoduje dysfunkcję dotkniętych narządów i śmiertelnego wyniku - w szczególności z powodu niewydolności narządu.

Pacjenci z patologią ogólnoustrojową umierają głównie w wyniku rozwoju przewlekłej niewydolności nerek, chociaż w niektórych przypadkach hemodializy lub ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnej poprawia rokowanie takich pacjentów. Wskaźnik przeżycia pacjentów na hemodializy, niezależnie od jej rodzaju, można porównać z udziałem osób z innymi patologiami ogólnoustrojowymi i cukrzycą.

Główną przyczyną śmierci podczas hemodializy jest rozwój powikłań układu sercowo-naczyniowego.

Przeszczep wątroby od dawna uważany jest za jedną z głównych metod leczenia choroby, a najbardziej optymistyczne wskaźniki przeżycia obserwuje się u pacjentów, których wiek nie przekracza 50 lat (pod warunkiem, że proces patologiczny jest krótkotrwały, a wskaźnik masy ciała jest normalny). Pacjenci z amyloidozą wątroby w połączeniu z neuropatią obwodową mają nieco gorsze rokowanie.