Amyloidoza wątroby

Amyloidoza jest zwykle ogólnoustrojową, ogólną patologią charakteryzującą się nagromadzeniem amyloidu (specyficznej glikoproteiny) w tkankach i późniejszym zaburzeniem prawidłowego funkcjonowania narządów. Amyloidoza wątroby występuje znacznie rzadziej niż nerki i śledziona [1], ale prawie zawsze towarzyszy ogólnoustrojowemu uszkodzeniu organizmu. [2]Żadna z istniejących technik obrazowania nie jest w stanie konkretnie wykazać obecności amyloidu. Nawet w przypadku podejrzenia klinicznego i radiologicznego rozpoznanie amyloidozy opiera się na biopsji tkanki w celu potwierdzenia obecności złogów amyloidu. [3]Leczenie jest złożone, kompleksowe i obejmuje leczenie immunosupresyjne i objawowe. W ciężkich przypadkach może być konieczne przeszczepienie wątroby.

Epidemiologia

Sukces leczenia zależy bezpośrednio od terminowego rozpoznania choroby, która powoduje powstawanie kompleksu białkowo-polisacharydowego (amyloidu) w różnych narządach i wątrobie. Jak pokazuje praktyka, amyloidozę trudno założyć lub podejrzewać, chociaż można ją zidentyfikować i potwierdzić. Faktem jest, że w ponad 80% nierozpoznanych przypadków choroba jest klinicznie maskowana patologią wątroby. Najskuteczniejszą metodą diagnostyczną jest biopsja.

Amyloidoza wątroby jest rzadszym problemem w porównaniu do amyloidozy nerek. Jednocześnie wszystkim przypadkom zmian w wątrobie towarzyszą zmiany w innych narządach. Najczęściej patologia dotyka głównie strukturalnych części triady wątrobowej, co określa minimalną i niespecyficzność symptomatologii. Obraz kliniczny i morfologiczny niedoboru komórek wątrobowych i nadciśnienia wrotnego objawia się patologią rozlaną i wewnątrzzrazikową.

Biopsja wątroby jest uzasadniona w przypadku stwierdzenia powiększenia wątroby bez wcześniejszych objawów wątrobowych i braku zespołu nerczycowego.

Rozsiane zajęcie wątroby obserwuje się w około 25% przypadków, a u 75% pacjentów zajęte są tylko drogi wrotne.

Pierwotna amyloidoza atakuje wątrobę w 90% przypadków, podczas gdy wtórna amyloidoza atakuje wątrobę tylko w 47% przypadków.

Izolowane zajęcie wątroby jest niezwykle rzadkie. Nerki (około 93% przypadków), śledziona (72%), serce (57%), trzustka (36%), nadnercza (29%), jelita i płuca (po 21%) są zwykle zajęte synchronicznie.

Kobiety zapadają na tę chorobę niemal dwukrotnie częściej niż mężczyźni. Średnia długość życia pacjentów z amyloidozą wynosi 52–64 lata.

Przyczyny amyloidoza wątrobowa

Amyloidoza przebiega w wyniku tworzenia i gromadzenia się w tkance wątroby złożonego kompleksu polisacharydowo-białkowego – amyloidu. Problem występowania zmiany pierwotnej nie jest dotychczas dostatecznie zbadany. Jeśli chodzi o patologię wtórną, jej pojawienie się jest zwykle związane z takimi chorobami:

• przewlekłe procesy zakaźne (gruźlica, kiła, promienica);
• ropne procesy zapalne (bakteryjne zapalenie wsierdzia, zapalenie kości i szpiku, choroba oskrzeli itp.);
• Choroby złośliwe (białaczka, rak trzewny, limfogranulomatoza).

Reaktywną postać amyloidozy stwierdza się u pacjentów ze współistniejącą miażdżycą, chorobami reumatologicznymi (choroba Bechterewa, reumatoidalne zapalenie stawów), łuszczycą, przewlekłymi procesami zapalnymi i wieloukładowymi (w tym sarkoidozą). Główne czynniki ryzyka: predyspozycja dziedziczna, zaburzenia odporności komórkowej, hiperglobulinemia.

Patogeneza

Istnieje wiele założeń dotyczących pochodzenia amyloidozy wątrobowej. Większość specjalistów trzyma się wersji dysproteinozy, immunologicznego i mutacyjnego charakteru choroby, a także lokalnej genezy komórkowej. Wersja genezy komórkowej obejmuje zmiany w reakcjach zachodzących na poziomie komórkowym (tworzenie włóknistych prekursorów amyloidu przez kompleks makrofagów), chociaż amyloid powstaje i gromadzi się poza strukturami komórkowymi.

Wersja dysproteinozy opiera się na fakcie, że amyloid jest produktem nieprawidłowego metabolizmu białek. Podstawowym ogniwem patogenetycznym problemu jest dysproteinemia i hiperfibrynogenemia, które prowadzą do gromadzenia się w osoczu grubo zdyspergowanych frakcji białek i paraprotein.

Według wersji immunologicznej powstawanie amyloidu jest spowodowane reakcją antygen-przeciwciało, podczas której produkty rozpadu tkanek lub obce białka pełnią rolę antygenów. Akumulacja amyloidu występuje głównie w obszarze powstawania przeciwciał i nadmiernej obecności antygenów.

Najbardziej prawdopodobną wersję naukowcy uważają za teorię mutacji, która uwzględnia różnorodne czynniki mutagenne, które mogą prowadzić do nieprawidłowości w syntezie białek.

Amyloid jest złożoną hipoproteiną składającą się z białek globularnych i włóknistych połączonych z polisacharydami. Nagromadzenia amyloidu wpływają na błonę wewnętrzną i przydankę sieci naczyniowej, zrąb narządów miąższowych, strukturę gruczołów itp. Nagromadzenia amyloidu nie powodują uszkodzeń funkcjonalnych. Małe nagromadzenia nie powodują zaburzeń czynnościowych, lecz przy intensywnej obecności amyloidu w wątrobie zwiększa się jej objętość, zmienia się wygląd narządu, rozwija się brak funkcji.

Amyloidoza wątroby charakteryzuje się odkładaniem włókienek amyloidowych w przestrzeni Dyssego, które zwykle zaczyna się w okolicy okołowrotnej, chociaż czasami ma charakter środkowo-zrazikowy i może również odkładać się w naczyniach wątrobowych. [4], [5]W ciężkich przypadkach odkładanie się amyloidu prowadzi do zaniku ciśnienia w hepatocytach, co uniemożliwia przepływ żółci, powodując cholestazę lub może blokować zatoki, powodując nadciśnienie wrotne. [6], [7], [8]

Objawy amyloidoza wątrobowa

Obraz kliniczny amyloidozy wątroby jest zróżnicowany, zależy od intensywności akumulacji amyloidu, jego cech biochemicznych, czasu trwania procesu patologicznego, stopnia uszkodzenia narządów i naruszenia ich stanu funkcjonalnego.

W utajonym stadium amyloidozy, kiedy nagromadzenie amyloidu w wątrobie można wykryć jedynie w badaniu mikroskopowym, nie ma pierwszych objawów choroby. Wraz z dalszym rozwojem i rosnącym deficytem funkcjonalnym narządu, symptomatologia postępuje.

Wątroba stopniowo gęstnieje, powiększa się. Metodą badania palpacyjnego można wyczuć zmienione, ale gładkie i bezbolesne granice narządu. Rzadko patologii towarzyszy ból w okolicy podżebrowej po prawej stronie, niestrawność, powiększenie śledziony, zażółcenie skóry, błon śluzowych i twardówki, zespół krwotoczny.

Najbardziej charakterystyczne objawy amyloidozy wątrobowej: [9], [10]

• Akumulacja amyloidu w wątrobie powoduje powiększenie wątroby u 33–92% pacjentów;
• łagodna żółtaczka
• nadciśnienie wrotne;
• cholestaza umiarkowana do ciężkiej.

Ponieważ amyloidoza bardzo rzadko dotyczy tylko jednego narządu, zwykle występuje dodatkowa symptomatologia:

• Kiedy po uszkodzeniu nerek rozwija się zespół nerczycowy i nadciśnienie tętnicze z dalszą niewydolnością nerek, obrzękiem, czasami zakrzepicą żył nerkowych, leukocyturią, krwiomoczem, hipoproteinemią, azotemią i tak dalej;
• w przypadku zajęcia serca rozwija się stan podobny do kardiomiopatii restrykcyjnej (zaburzenia rytmu, kardiomegalia, narastający deficyt serca, osłabienie i duszność, obrzęki, rzadziej - gromadzenie się płynu w jamie brzusznej i opłucnej, zapalenie osierdzia);
• W przypadku zajęcia przewodu pokarmowego może wystąpić makroglozja, osłabienie i perystaltyka przełyku, nudności i zgaga, zaparcia lub biegunka itp.;
• w przypadku zajęcia trzustki występują objawy przewlekłego zapalenia trzustki;
• Jeśli zaangażowany jest mechanizm mięśniowo-szkieletowy, rozwija się symetryczne zapalenie wielostawowe, zespół cieśni nadgarstka, miopatie, a jeśli zajęty jest układ nerwowy, stwierdza się polineuropatie, paraliż, ortostatyczne niskie ciśnienie krwi, zwiększoną potliwość, demencję.

Jeśli reakcja patologiczna rozprzestrzeni się na skórę, na twarzy, szyi i fałdach skórnych pojawiają się liczne blaszki woskowe. Możliwy jest obraz neurodermitu, czerwonej gorączki płaskonabłonkowej, twardziny skóry.

Połączenie wielu zmian amyloidowych i różnorodności symptomatologii znacznie utrudnia identyfikację amyloidozy wątrobowej i wymaga kompleksowej i pełnej diagnostyki.

Formularze

Według klasyfikacji WHO wyróżnia się pięć typów amyloidozy:

• AL (pierwotny);
• AA (wtórny);
• ATTR (układowy dziedziczny i starczy);
• Aβ2M (u pacjentów poddawanych hemodializie);
• AIAPP (u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną);
• AB (na chorobę Alzheimera);
• AANF (starcza amyloidoza przedsionkowa).

Występuje miejscowa amyloidoza wątroby, ale częściej jest to zmiana ogólnoustrojowa, w której proces patologiczny obejmuje także nerki, serce, śledzionę, układ nerwowy, a także inne narządy i tkanki.

Komplikacje i konsekwencje

Amyloidoza ogólnoustrojowa stopniowo prowadzi do rozwoju ostrych procesów patologicznych, które z kolei mogą prowadzić do śmierci. Do najczęstszych i zagrażających życiu powikłań należą:

• częste patologie zakaźne (bakteryjne, wirusowe), w tym zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, kłębuszkowe zapalenie nerek;
• przewlekła niewydolność wątroby i nerek;
• przewlekła niewydolność serca (może poprzedzać zawał mięśnia sercowego);
• udary krwotoczne.

Zakrzepica żylna powstaje w wyniku gromadzenia się i odkładania białek na ścianach żył. Światło dotkniętych naczyń zwęża się, rozwija się niewydolność narządów. Z biegiem czasu, na tle długotrwałej hiperproteinemii, naczynie może całkowicie się zamknąć. Każda z komplikacji może prowadzić do niekorzystnego wyniku - śmierci.

Diagnostyka amyloidoza wątrobowa

W przypadku podejrzenia amyloidozy wątroby czynności diagnostyczne przeprowadza się po obowiązkowych konsultacjach, zarówno gastroenterologa i terapeuty, jak i reumatologa, kardiologa, dermatologa, neurologa, urologa. Ważne jest, aby kompleksowo ocenić dane dotyczące wywiadu i objawów klinicznych, przeprowadzić kompleksową diagnostykę laboratoryjną i instrumentalną.

Badania koniecznie obejmują badanie moczu i krwi. W amyloidozie wątrobowej często stwierdza się połączenie leukocyturii z białkomoczem i cylindrurią oraz hipoproteinemią - z hiperlipidemią, niedokrwistością, hiponatremią i hipokalcemią, zmniejszoną liczbą płytek krwi. Paraproteiny wykrywa się w elektroforezie moczu i surowicy.

Diagnostyka instrumentalna obejmuje:

• EKG, echo;
• USG jamy brzusznej;
• Rentgen żołądka, przełyku;
• irygografia, prześwietlenia barowe;
• endoskopia.

Objawy radiologiczne amyloidozy wątrobowej obejmują nieswoiste powiększenie wątroby, zwiększoną echogeniczność w badaniu ultrasonograficznym lub gęstość w tomografii komputerowej (CT) oraz zwiększoną intensywność sygnału T1 w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI). [11], [12]Scyntygrafia ze wskaźnikami związanymi z Tc-99m wykazuje heterogeniczny wychwyt, ale jest nieswoisty. [13], [14]Wykazano, że GC zwiększa sztywność wątroby mierzoną metodąelastografia; [15], [16], [17]ale istnieje niewiele opisów przypadków. Elastografia rezonansu magnetycznego (MRE) jest obecnie najdokładniejszą nieinwazyjną metodą wykrywania i oceny stopnia zwłóknienia wątroby, [18], [19]MRE jest przydatny do wykrywania progresji, odpowiedzi na leczenie i przewidywania dekompensacji wątroby u pacjentów ze zwłóknieniem wątroby. [20]

Amyloidoza wątroby na USG jest trudna do ustalenia: stwierdza się powiększenie narządu, z najbardziej specyficzną hepatomegalią przekraczającą 15 cm. Pod kontrolą USG wykonuje się biopsję, która staje się decydującym wskaźnikiem diagnozy. Za pomocą specjalnej igły pobiera się niewielką ilość tkanki wątroby, następnie barwi ją specjalnym barwnikiem i bada pod mikroskopem, co pozwala bezpośrednio zobaczyć złogi amyloidu.

Ostateczną diagnozę stawia się dopiero po wykryciu włókienek amyloidowych w tkance wątroby i innych narządów. Genetycznie zdeterminowany typ amyloidozy określa się na podstawie dokładnego badania genetyczno-medycznego rodowodu.

Diagnostyka różnicowa

Amyloidozę należy podejrzewać u wszystkich pacjentów z współistniejącym białkomoczem nerkowym, kardiomiopatią restrykcyjną, neuropatią autonomiczną lub obwodową oraz hepatomielią, nawet w przypadku braku paraproteiny monoklonalnej. Sprawdzenie rodzaju amyloidozy jest bardzo ważne, ponieważ leczenie zmian o różnej etiologii jest bardzo zróżnicowane.

Diagnostyka histologiczna obejmuje barwienie czerwienią Kongo, a następnie badanie mikroskopowe w świetle polaryzacyjnym. Zaleca się wykonanie biopsji kilku próbek tkanek jednocześnie. Jeśli wynik barwienia będzie pozytywny, przeprowadza się analizę immunohistochemiczną przy użyciu przeciwciał monoklonalnych przeciwko białkom prekursorowym w celu zidentyfikowania rodzaju amyloidu.

Analizę DNA przeprowadza się w celu odróżnienia pierwotnej amyloidozy od różnych odmian amyloidozy uwarunkowanej genetycznie. Włókna amyloidowe można wyizolować z próbek biopsyjnych i podzielić na poszczególne aminokwasy.

Dodatkowe badania w celu określenia dyskrazji komórek plazmatycznych:

• elektroforeza białek surowicy krwi i moczu;
• test immunologiczny na obecność wolnych łańcuchów lekkich;
• Immunofiksacja (immunoblot) białek surowicy;
• aspiracja szpiku kostnego i trepanobiopsja.

Rozpoznanie amyloidozy wątroby jest procesem długotrwałym i pracochłonnym, wymagającym większej uwagi specjalistów i wysokiej jakości wyposażenia klinik i laboratoriów.

Leczenie amyloidoza wątrobowa

Działania lecznicze mają na celu zmniejszenie stężenia istniejących wcześniej białek amyloidowych we krwi (eliminowanie przyczyny amyloidozy) i wsparcie prawidłowej pracy wątroby.

Wtórna amyloidoza wymaga zablokowania procesu zapalnego (w przewlekłych patologiach zakaźnych i autoimmunologicznych). W chorobach autoimmunologicznych zaleca się stosowanie cytostatyków. Aby wyeliminować przewlekłe procesy zakaźne, obszar zapalenia jest często usuwany chirurgicznie. Często takie podejście może zatrzymać dalszy postęp amyloidozy i poprawić czynność wątroby.

Pierwotna amyloidoza wymaga stosowania leków chemoprewencyjnych, a czasami przeszczepu szpiku kostnego.

Aktualne wytyczne zalecają skojarzenie cyklofosfamidu, bortezomibu, deksametazonu (CyBorD) i daratumumabu jako terapię pierwszego rzutu u pacjentów z nowo zdiagnozowanym AL.

Bortezomib jest inhibitorem proteasomu. Proteasomy biorą udział w zmniejszaniu proteotoksyczności i regulacji białek kontrolujących postęp komórkowy i apoptozę. Komórki plazmatyczne wytwarzające amyloid są szczególnie wrażliwe na hamowanie proteasomów, ponieważ polegają na proteasomach, aby zmniejszyć toksyczne działanie łańcuchów lekkich i zapobiec apoptozie.

Daratumumumab jest przeciwciałem monoklonalnym (mAb), które wiąże się z CD38, transbłonową glikoproteiną ulegającą ekspresji na powierzchni komórek plazmatycznych, indukującą apoptozę. Jest to jedyny lek specjalnie zatwierdzony do leczenia amyloidozy AL, gdy jest stosowany z CyBorD. Skuteczność CyBorD-daratumumumabu jest bardzo wysoka – u 78% pacjentów uzyskano znaczącą odpowiedź hematologiczną (definiowaną jako odpowiedź całkowita lub bardzo dobra odpowiedź częściowa). Mediana przeżycia w małej grupie pacjentów otrzymujących CyBorD ( n = 15) wyniosła 655 dni w porównaniu do 178 dni w przypadku pacjentów otrzymujących inne leczenie oparte na melfalanie i deksametazonie ( n = 10). 4

Terapie te mają jednak liczne skutki uboczne, w tym kardiotoksyczność, co prowadzi do konieczności zmniejszenia dawki lub zawieszenia leczenia i stosowania innych, mniej skutecznych, ale bardziej tolerowanych strategii terapeutycznych.

Izatuksymab, przeciwciało monoklonalne przeciwko CD38 podobne do daratumumabu, jest badany pod kątem leczenia dyskrazji komórek plazmatycznych leżącej u podstaw AL.

Obecnie badane są trzy przeciwciała monoklonalne, birtamimab, CAEL-101 i AT-03 pod kątem usuwania włókienek amyloidowych z chorych narządów. Wyniki tych badań będą w stanie dostarczyć bezpośrednich dowodów na poparcie hipotezy, że usuwanie włókienek odkładających się łańcuchów lekkich z narządów powoduje poprawę ich funkcjonowania. [21]

Aby wspomóc pracę wątroby, przepisuje się leki na bazie kwasu urso-deoksycholowego (np. Ursosan). Kwas urso-dezoksycholowy pomaga stabilizować błony komórkowe, zmniejsza niekorzystny wpływ toksycznych kwasów tłuszczowych na zastój żółci wywołany złogami amyloidu i pomaga przywrócić prawidłowy odpływ żółci.

Ponadto leczenie objawowe i wspomaganie funkcjonowania innych ważnych struktur, takich jak układ nerwowy, serce, nerki itp. Terapia wspomagająca pacjentów z amyloidozą wątrobową obejmuje różne aspekty kliniczne, m.in. leczenie niewydolności serca, zaburzeń rytmu, zaburzeń przewodzenia, choroby zakrzepowo-zatorowej i współistniejące zwężenie aorty.

Inne metody leczenia zależą od rodzaju amyloidozy i dotkniętych części ciała. Zabiegi mogą obejmować: [22]

• leki łagodzące objawy, takie jak leki przeciwbólowe, leki na nudności lub leki zmniejszające obrzęk (leki moczopędne);
• leki redukujące amyloid;
• dializy nerek;
• przeszczep wątroby.

Wątroba wytwarza 95% TTR (transtyretyny, białka biorącego udział w transporcie tyroksyny (T4) i białka wiążącego retinol. Transtyretyna jest syntetyzowana głównie w wątrobie i jest bogata w nici beta, które mają tendencję do agregacji w nierozpuszczalne włókienka amyloidowe), mierzone w surowicy . Dlatego też w przeszłości (od 1990 r.) sugerowano przeszczepienie wątroby jako terapię pierwszego rzutu mającą na celu wyeliminowanie głównego źródła amyloidogennego TTR u pacjentów z postacią rodzinną (ATTRv), podczas gdy nie jest to wskazane w przypadku postaci ATTR-wt. Przeszczepienie wątroby u młodych pacjentów we wczesnych stadiach choroby wiąże się z wysokim odsetkiem 20-letnich przeżyć. Przeszczep wątroby wydaje się być bardziej skuteczny w przypadku niektórych mutacji i mniej skuteczny w przypadku innych, takich jak V122I (związany z kardiomiopatią). U młodych pacjentów z ATTRv i kardiomiopatią możliwa jest także skojarzona transplantacja wątroby i serca, a dane literaturowe dotyczące małej grupy pacjentów sugerują, że takie skojarzenie wiąże się z lepszym rokowaniem niż sam przeszczep serca.

Pacjentom z amyloidozą wątrobową przeciwwskazane jest przyjmowanie glikozydów nasercowych i antagonistów wapnia, takich jak diltiazem lub werapamil, które mogą kumulować się w amyloidie. Inhibitory ACE i beta-adrenoblokery stosuje się ostrożnie.

W niedociśnieniu ortostatycznym przepisuje się mineralokortykoidy lub glikokortykosteroidy, biorąc pod uwagę, że mogą one powodować dekompensację niewydolności serca. Midodryna alfa-adrenomimetyczna (Gutron) jest również stosowana ostrożnie.

W przypadku neuropatii odpowiednie są leki przeciwdrgawkowe i przeciwdepresyjne.

W niektórych przypadkach amyloidozy wątroby lekarze muszą rozważyć przeszczepienie narządu.

Zapobieganie

Ze względu na brak informacji na temat patogenezy amyloidozy wątroby specjaliści nie są w stanie opracować specyficznej profilaktyki tej choroby. Dlatego główne wysiłki ograniczają się do szybkiego wykrywania i leczenia wszelkich przewlekłych patologii, które mogą wywołać rozwój zaburzenia. Jeżeli w rodzinie zdarzają się przypadki amyloidozy o dowolnej lokalizacji, zaleca się systematyczne odwiedzanie lekarzy w celu badań ambulatoryjnych.

Ogólnie rzecz biorąc, środki zapobiegawcze ograniczają się do terminowej eliminacji chorób zakaźnych, zwłaszcza tych, które mają tendencję do przekształcania się w proces przewlekły. Chodzi o zapobieganie rozwojowi gruźlicy, infekcji płuc itp. Ważne jest, aby w porę wykryć i odpowiednie leczenie infekcji paciorkowcami, które mogą stać się przyczyną przewlekłych postaci autoimmunologicznych procesów zapalnych. Mówimy o szkarlatynie, paciorkowcowym zapaleniu migdałków itp.

Jeżeli u pacjenta występuje już choroba autoimmunologiczna, należy systematycznie konsultować się z lekarzem, obserwować przebieg patologii, stosować niezbędne leki zgodnie z zaleceniami lekarza, dostosowywać dawkowanie według wskazań.

Prognoza

Rokowanie u pacjentów z amyloidozą wątrobową jest niekorzystne. Choroba rozwija się powoli, ale stale, co ostatecznie powoduje dysfunkcję dotkniętych narządów i śmierć – w szczególności z powodu niewydolności narządów.

Pacjenci z patologią ogólnoustrojową umierają głównie w wyniku rozwoju przewlekłej niewydolności nerek, chociaż w niektórych przypadkach hemodializa lub ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa poprawia rokowanie u takich pacjentów. Przeżycie pacjentów poddawanych hemodializie, niezależnie od jej rodzaju, można porównać z przeżywalnością osób z innymi patologiami ogólnoustrojowymi i cukrzycą.

Główną przyczyną śmierci podczas hemodializy jest rozwój powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Przeszczep wątroby od dawna uważany jest za jedną z głównych metod leczenia tej choroby, a najbardziej optymistyczne wskaźniki przeżycia obserwuje się u pacjentów, których wiek nie przekracza 50 lat (pod warunkiem, że proces patologiczny jest krótkotrwały i wskaźnik masy ciała normalna). Nieco gorsze rokowanie mają pacjenci ze skrobiawicą wątroby połączoną z neuropatią obwodową.