Klasyfikacja chorób mitochondrialnych

Pojedyncza klasyfikacja chorób mitochondrialnych nie istnieje z powodu niepewności wpływu mutacji genomu jądrowego na ich etiologię i patogenezę. Istniejące klasyfikacje oparte są na dwóch zasadach: udziału zmutowanego białka w oksydatywnych reakcjach fosforylacji i tego, czy zmutowane białko jest kodowane przez mitochondrialne lub jądrowe DNA.

W oparciu o dualizm kodowania białek mitochondrialnych w procesach oddychania tkankowego i fosforylacji oksydacyjnej (jądrowej i czysto mitochondrialnej), zasada etiologiczna rozróżnia 3 grupy chorób dziedzicznych.

• Choroby mitochondrialne wywołane mutacjami genowymi jądrowego DNA:
  • wady w podłożach transportowych;
  • wady w recyklingu substratów;
  • defekty enzymów z cyklu Krebsa;
  • zaburzenie oksydacyjnej fosforylacji;
  • zaburzenia w łańcuchu oddechowym; o wadach w imporcie białek.
• Choroby mitochondrialne oparte na mutacjach mitochondrialnego DNA:
  • sporadyczne mutacje;
  • mutacje punktowe genów strukturalnych;
  • punktowe mutacje syntetycznych genów.
• Choroby mitochondrialne związane z naruszeniem międzygenomowych efektów sygnałowych:
  • wielokrotne delecje mitochondrialnego DNA, ale odziedziczone przez autosomalny typ dominujący;
  • delecja (spadek liczby) mitochondrialnego DNA, dziedziczona przez autosomalny typ recesywny.

Występują również nabyte choroby mitochondrialne związane z ekspozycją na toksyny, leki i starzenie.

Teraz dość dobrze poznane patogenezy choroby mitochondrialne. W systemie mogą być reprezentowane przez etapy: transport podłoży i ich utlenianie, cyklu Krebsa, działania łańcucha oddechowego, parowania oddychania tkanek i fosforylacji oksydacyjnej. Podłoża transportowe za pomocą specjalnych białek transportujących - translokazy przenoszących kwasy dikarboksylowe, ATP, ADP, wapnia, glutaminian itp główne substraty mitochondriów. - pirogronianu i kwasów tłuszczowych, co zapewnia transport transferazy palmitoilu karnityny i karnityny.

Utlenianie podłoża następuje z udziałem enzymów kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej składający się z trzech enzymów: dehydrogenazy pirogronianowej, acetylo-liponian i lipoamide dehydrogenazy z utworzeniem acetylo-CoA, który jest zawarty w cyklu Krebsa. Wykorzystanie kwasów tłuszczowych występuje w etapach podczas beta-utleniania. W toku tych reakcji generowane elektrony przenosi się do układu sieci mitochondriach. Całkowitego rozkładu pirogronianu w cyklu Krebsa, prowadzi się w wyniku tworzenia się NAD, FAD i cząsteczki, przekazuje swoje elektronów łańcucha oddechowego. Te ostatnie tworzą 5 wieloenzymatycznych kompleksów, z których cztery przenoszą transportu elektronów, a piąty katalizuje syntezę ATP. Zespół łańcucha oddechowego jest pod kontrolą podwójnego genomów jądrowych oraz mitochondrialnych.

Z perspektywy patogenezy istnieją 3 główne grupy chorób mitochondrialnych.

• Choroby procesów oksydatywnej fosforylacji.
• Choroby beta-utleniania kwasów tłuszczowych.
• Wady metabolizmu pirogronianu i cyklu Krebsa.

Z punktu widzenia wiodącego defektu biochemicznego choroby mitochondrialne dzielą się na następujące grupy.

• Transport wad nośnych.
  • Niedobór translokacji monokarboksylowej.
  • Transport naruszenie karnityny acylokarnityny (pierwotne mięśni karnityny ogólnoustrojowe karnityny mieszane formy niedoboru karnityny, karnityny, wtórnej niewydolności karnitpalmitoiltransferazy 1 i 2, w połączeniu niedobór palmitoilotransferazy karnityny i karnityny).
• Wady w wykorzystaniu substratów.
  • Wady utleniania pirogronianu:
    • niewystarczalność dekarboksylazy pirogronianowej;
    • niedobór dihydrolipiloilotranzylazy;
    • niewystarczalność dihydrolipoyldehydrogenase;
    • niewystarczalność dehydrogenazy pirogronianowej;
    • niewystarczalność karboksylazy pirogronianowej;
    • niedobór karnityny-acetylotransferazy.
• Wady metabolizmu wolnych kwasów tłuszczowych: defekty beta-utleniania kwasów tłuszczowych.
• Wady w łańcuchu oddechowym.
  • Wady kompleksu NADH: KoQ-reduktaza (z normalną niewydolnością karnityny i karnityny).
  • Defekty cytochromu KoQ b, kompleksu cl-reduktazy (niewydolność KoQ-10, niewydolność białek Fe-S, niedobór cytochromu b, połączony niedobór cytochromów b i cl).
  • Niewydolność cytochromu a, a3.
  • Niewydolność cytochromu a, a3 i b.
• Wady w gromadzeniu i przesyłaniu energii.
  • Zaburzenia oksydacyjnej fosforylacji z hipermetabolizmem (choroba Lufta).
  • Zaburzenia oksydacyjnej fosforylacji bez hipermetabolizmu.
  • Brak mitochondrialnej ATPazy.
  • Niewystarczająca translokacja nukleotydów adeninowych.

Obecnie klasyfikacja oparta jest na zasadzie etiologicznej, z alokacją w każdej grupie kilku podgrup chorób. Jest to najbardziej rozsądne.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]