Patogeneza HIV / AIDS

Każdy rodzaj wirusa wpływa na pewien typ komórek. Zdolność wirusa do penetracji komórki jest określona przez obecność receptora w komórce docelowej dla danego wirusa, jak również możliwość integracji genomu wirusa z genomem komórki. Wiadomo, że komórka może mieć receptory dla różnych typów wirusów, a receptory dla określonego wirusa mogą znajdować się na komórkach różnych typów.

Receptorem dla HIV jest różnicujący antygen CD4, jak również niespecyficzny, niezależnie od obecności składników CD4. CD4 to glikoproteina o masie cząsteczkowej 55000, podobna do pewnych regionów immunoglobulin. Podobna struktura ma białko wirusa gp 120, które determinuje zdolność wnikania HIV do komórki. Stopień uszkodzenia komórek zawierających receptory CD4 zależy od gęstości tych receptorów w błonie komórkowej. Największą gęstość znajduje się na subpopulacji limfocytów T-pomocnika, która determinuje patogenezę choroby. Oprócz głównego receptora dla HIV-1 - CD4 - istnieje wiele współreceptorowych, w szczególności receptorów chemokin, niezbędnych do przenikania HIV do komórki. Około 40 takich białek wyizolowano u ludzi, podzielono je na chemokiny alfa i beta. W laboratorium Gallo w 1995 roku wyizolowano chemokinę z limfocytów CD8 i dwa białka z makrofagów. W 1996 roku Berger odkrył współreceptor dla HIV, zwany CCCR4. W 1996 r. Odkryto inny ko-receptor dla HIV 1-CCR5. Stwierdzono, że długotrwały kontakt z zakażonym HIV i bez zakażenia ma mutacje w receptorze CCR5.

W organizmie ludzkim istnieje wiele immunokompetentnych, somatycznych i innych komórek, które mają receptory na HIV.

Koperta HIV zawiera ludzkie białka zgodności tkankowej pierwszej i drugiej klasy, więc przenikanie wirusa do organizmu nie powoduje reakcji odrzucenia. Z glikoproteiną gpl20 wirus utrwala się na powierzchni komórki docelowej, a glikoproteina gp41 zapewnia fuzję otoczki wirusowej z błoną komórki docelowej. Dwuniciowe RNA wirusa przenika do komórki, gdzie enzym odwrotna transkryptaza syntetyzuje prowirusowy DNA łańcucha idyny. Następnie powstaje dwuniciowy DNA, który wstawia się w DNA komórki za pomocą integrazy. Wirusowe DNA staje się matrycą, z której usuwany jest RNA, zbierając nową cząsteczkę wirusa.

Cykl zakażeń HIV

Przenikanie HIV najczęściej odbywa się przez błonę śluzową układu moczowo-płciowego. Wirus jest wprowadzany do ekspresji CD4 międzywęzłowe komórek dendrytycznych w cervicovaginal nabłonka, węzłów chłonnych i limfatycznej pierścień gardła w przypadku seksu ustnej.

Rodzaje komórek dotkniętych wirusem HIV

Komórki Tpp	Tkaniny i narządy
Limfocyty T, makrofagi	Krew
Komórki Lackergans	Skóra
Folikularne komórki dekrystaliczne	Limfocyty
Alveolyarnıe makrofagi	Lekki
Komórki nabłonkowe	Jelito grube, nerki
Komórki szyjki macicy	Szyjka macicy
Komórki oligodendroglia	Mózg

Jednak objawy kliniczne pierwotnego zakażenia HIV są głównie spowodowane subpopulacją wirusa wchodzącego do makrofagów. Tropizm HIV do makrofagów jest określony przez interakcję gpl20 z cząsteczką CCR5 reprezentowaną w kompleksie receptorów chemokiny makrofagów. Ta sub-hemoliza wirusa nazywa się R5, w przeciwieństwie do X4, oddziałując z receptorami CXCR4 limfocytów T. Komórek zakażonych HIV fuzji z komórkami T CD4 +, co prowadzi do rozprzestrzeniania się wirusa w okolicznych węzłach chłonnych, w których wykryto wirusa po upływie 2 dni, w krążeniu do odległych narządów (śledziony, mózgu i węzłów chłonnych) Po kolejnych 3 dniach od infekcji.

Śluzówkę jelit jest również wejście bramki zakażenie wykazano w kilku badaniach wykazano, że utrata komórek CD4 znajdujące się w błonie śluzowej jelit, co prowadzi do utraty nieproporcjonalnie wczesnych komórek T w przewodzie żołądkowo-jelitowym w porównaniu z krwi obwodowej.

Viremia w eksperymentalnych modelach zwierzęcych z dopochwowym wprowadzeniem wirusa obserwowano między 5 a 30 dniem infekcji, osiągając maksimum w czasie serokonwersji. Ostatnie badania z użyciem RT-PCR, wrażliwe na 4 kopie / ml, wykazały, że okres szybkiego wzrostu miana wirusa w 23 z 69 przypadków był poprzedzony 9-25 dniami z krążeniem małej dawki (<100 kopii / ml) wirusa.

Immunopatogenetycznie zakażenie HIV przejawia się przede wszystkim jako niedobór związków T i B układu odpornościowego. Poliklonalna aktywacja limfocytów B prowadzi z jednej strony do hipergammaglobulinemii, az drugiej strony do osłabienia ich zdolności do wytwarzania wirusa neutralizującego przeciwciała. Liczba krążących kompleksów immunologicznych wzrasta, pojawiają się przeciwciała do limfocytów, co dodatkowo zmniejsza liczbę limfocytów T CD4 +. Istnieją procesy autoimmunologiczne.

Całkowite stężenie immunoglobulin w surowicy wzrasta, ale ujawnia się dysproporcja poziomów podklas immunoglobulin. W ten sposób zwiększa się zawartość IgG1 i IgG3 u pacjentów, a stężenie IgG2 i IgG4 znacznie się zmniejsza. Oczywiście obniżenie poziomu IgG2 wiąże się z wysoką podatnością pacjentów na gronkowce, pneumokoki, hemofilię.

Zatem porażenie układu odpornościowego w zakażeniu HIV jest układowe, objawiające się głębokim tłumieniem połączeń T i B odporności komórkowej. Podczas rozwoju infekcji HIV dochodzi do regularnych zmian w nadwrażliwości typu natychmiastowego i opóźnionego, odporności humoralnej i czynników niespecyficznej obrony, aktywności funkcjonalnej limfocytów i monocytów / makrofagów.

Zwiększenie poziomu immunoglobulin w surowicy, krążących kompleksów immunologicznych, receptory komórkowe produkty katabolizmu są charakterystyczne zmiany w kwasie nukleinowymi i aktywność komórek układu odpornościowego, w tym głównych cykli enzymów metabolicznych.

Nplndu z niedoborem limfocytów CD4 + w dynamice choroby, wzrasta funkcjonalna niewydolność limfocytów CD8 +, komórek NK, neutrofili. Naruszenie statusu immunologicznego przejawia się klinicznie przez zespoły zakaźne, alergiczne, autoimmunologiczne i limfoproliferacyjne. Wszystko to determinuje całą klinikę zakażenia HIV.

W początkowych stadiach choroby w ciele powstają wirusowe przeciwciała neutralizujące, które hamują swobodnie krążące wirusy, ale nie wpływają na wirusy w komórkach (prowirusy). Z biegiem czasu (zwykle po 5-6 latach), zdolności ochronne układu odpornościowego są zmniejszone, wirus gromadzi się we krwi.

Cytopatogenne wirusa HIV prowadzi do pokonania komórek krwi, układu nerwowego, krążenia, mięśniowo-szkieletowego, endokrynologicznych oraz innych systemów, które determinują rozwój niewydolności wielu narządów, znamienny rozwoju objawów klinicznych i stałego postępu zakażenia wirusem HIV.

Podatność na HIV jest powszechna i zależy od genotypu, fenotypowego polimorfizmu osobników, który może objawiać się zarówno ograniczeniem możliwości zakażenia HIV, jak i przyspieszeniem lub zmniejszeniem szybkości rozwoju klinicznych objawów zakażenia. Międzyrasowe różnice w dynamice infekcji i progresji zakażenia HIV zostały zidentyfikowane. Najbardziej podatni na HIV są przedstawiciele rasy murzyńskiej, mniej - Europejczycy i najmniej - Mongoloni.

Okres inkubacji trwa od zakażenia HIV 2 tygodni do 6 miesięcy lub dłużej, po czym 50-70% przypadków, okres podstawowych objawów klinicznych w całości zespół wirusa: gorączka (9b limfaadenopatii%) (74%), rumieniowej maculopapular- wysypka na twarzy, tułowia, kończyn (70%), bóle mięśni i bóle stawów (54%). Inne, mniej powszechne objawy, takie jak biegunka, bóle głowy, nudności, wymioty, powiększenie wątroby i śledziony. Neurologiczne objawy występują u około 12% pacjentów i charakteryzuje rozwoju zapalenia opon i mózgu lub aseptyczne zapalenie opon mózgowych.

Ostra faza zakażenia HIV trwa od kilku dni do 2 miesięcy i często pozostaje nierozpoznana z powodu podobieństwa jej objawów z objawami grypy i innych powszechnych infekcji. Ponadto u niektórych pacjentów przebiega bezobjawowo. Mikrobiologicznie okres ten charakteryzuje się postępującym wzrostem miana wirusa we krwi, tkankach obwodowych i wydzielanych płynach, przekraczając, według badań, 10 ⁸ kopii / ml. Epidemiologicznym, w trakcie pierwotnej infekcji HIV jest niebezpieczne w związku z wysoce zakaźnymi płynami ustrojowymi (krew, nasienie, ślina, śluz wylotowych), a ze względu na brak świadomości nośnikiem zakażenia, nadal prowadzić „wysokiego ryzyka” życia. Określenie HIV RNA, za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy w celu potwierdzenia diagnozy przeciwciał HIV, w tym czasie nie może być wykryty, to pojawiają się po upływie 1 miesiąca po infekcji u 90-95% pacjentów zakażonych, w ciągu 6 miesięcy Y pozostałe 5-9%, a w późniejszym okresie - 0,5-1%.

Następny okres zakażenia HIV charakteryzuje się utrzymywaniem się wirusa w organizmie z powodu integracji z genomem dotkniętych nim komórek. Na tym. Stadium rozwoju odporności, specyficzne dla wirusów jest głównie limfocyty cytotoksyczne CD8 + i wraz 100-1000 krotne zmniejszenie zawartości RNA wirusa w obiegu punktu równowagi i pazresheniem ostrych objawów wirusowych u pacjenta do sześciu miesięcy. Znacznie częściej po ostrym zakażeniu rozpoczyna się stadium uporczywej uogólnionej limfadenopatii (PGL), aw wyjątkowych przypadkach choroba natychmiast przechodzi w stadium AIDS.

PGL charakteryzuje się wzrostem węzłów chłonnych i dwoma lub więcej grupami do 1 cm lub więcej u dorosłych i do 0,5 cm u dzieci (z wyjątkiem pachwinowych węzłów chłonnych u dorosłych), które utrzymują się przez co najmniej 3 miesiące. Najczęściej są to węzły chłonne szyjne, potyliczne i pachowe.

Klinicznie istnieją dwa warianty naturalnego przebiegu zakażenia HIV: typowe postępujące i długotrwałe, bez progresji. W pierwszej grupie, w naturalnym przebiegu choroby obserwuje się postępujący spadek limfocytów T, co z kolei zakłóca rozwój odpowiedzi przeciwwirusowej.

Druga grupa jest nieoficjalnie przypisywana osobom zakażonym HIV, które zostały zainfekowane co najmniej 8 lat temu, ale które mają liczbę CD4 powyżej 500 / cm3 i nie otrzymują terapii antyretrowirusowej. Charakterystyczną cechą cytologii tej grupy pacjentów jest obecność odpowiedzi proliferacyjnych specyficznych dla wirusa HIV pomocników T.

Ostatnie badania odpowiedzi na zakażenie pierwotnych wskazują, że terapia w początkowych etapach serokonwersji powoduje 10-20 krotne zwiększenie ilości wysoce aktywne i proliferacji CD38 + Ki-67 + komórki CD4T komórki wyrażające receptor chemokiny CCR5. Komórki te aktywnie wydzielają interferon gamma w odpowiedzi na stymulację HIV przez antygeny. Późnym początku terapii HIV udaje znikome komórek progenitorowych dane dotyczące populacji, co prowadzi do gwałtownego spadku odpowiedź przeciwwirusową i niemożności jej regeneracji.

Wiele badań opisało również obecność populacji osób, które nie są podatne na zakażenie wirusem HIV, pomimo stałego kontaktu z wirusem. Testy genetyczne wykazały, że istnieje 9 genów potencjalnie związanych z opornością na HIV. Wśród nich 4 wiązało się z funkcją limfocytów T, w tym genu CCR2, CCR5, MIP1A, IL-2. Badania allele CCR5d32 zawierający delecję nukleotydu w główny receptor HIV wykazały spadek wrażliwości wirusa, co prowadzi do spowolnienia postępu, a tym samym powstawanie skutecznej odporności komórek T przeciw wirusowi.

Po tych etapach, którego długość może się wahać od 03/02 do 15/10 lat zaczyna objawowe fazy przewlekłej infekcji HIV, które charakteryzują się różnych infekcji wirusowych, bakteryjnych, grzybowych, które nadal występują dość korzystne i przycięte konwencjonalne środki terapeutyczne. Powtarzające się choroby górnych dróg oddechowych - zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok, zapalenie tchawicy i oskrzeli; powierzchowne uszkodzenia skóry - zlokalizowana śluzówkowo postać nawrotu Herpes simplex, półpasiec, nawracające kandydoza błon śluzowych, grzybicy, łojotok.

Wtedy te zmiany stają się głębsze, nie reagują na standardowe metody leczenia, zyskując przewlekły charakter. Pacjenci tracą na wadze, gorączkę, nocne poty, biegunkę.

Na tle rosnącej immunosupresji rozwijają się ciężkie postępujące choroby, które nie występują u osób z normalnie funkcjonującym układem odpornościowym. Choroba ta jest określona przez WHO jako wskaźnik AIDS lub oportunistyczne infekcje.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],