Synteza, wydzielanie i metabolizm hormonów tarczycy

Prekursor T ₄ i T ₃ oznacza L-aminokwasu tyrozyny. Dodatek jodu do fenolowego pierścienia tyrozyny zapewnia powstawanie mono- lub dijodotyrozyn. Jeśli drugi pierścień fenolowy zostanie przyłączony do tyrozyny za pomocą wiązania eterowego, wówczas powstaje tyronina. Każdemu z dwóch lub od razu do obu fenolowych pierścieni tyroniny, jeden lub dwa atomy jodu mogą przyłączać się w pozycji meta względem reszty aminokwasowej. T4predstavlyaet z 3,5,3”, 5'-tetraiodothyronine i T ₃ - .. 3,5,3'-trijodotyroniny, czyli zawiera mniej niż jeden atom jodu w "zewnętrzny"(pozbawione grup aminowych) pierścienia. Podczas wyjmowania atom jodu z „wewnętrznym” pierścień T ₄ przekształca się 3,3'.5'-trijodotyroniny lub odwrotnie (do tyłu), T ₃ (PT ₃ ). Dijodotyronina może występować w trzech postaciach (3”, 5'-T ₂ 3,5 T- ₂ i T-3,3' ₂ ). Po odszczepieniu estru t ₄ lub T ₃ grupy aminowe są utworzone, odpowiednio, i tetrayod- kwas triiodothyroacetic. Wielką elastyczność struktury przestrzennej cząsteczki hormonów tarczycy, zdefiniowaną przez obrót pierścienia tyroninę zarówno w odniesieniu do alaniny strony, odgrywa istotną rolę w interakcji tych hormonów od wiązania z białkami osocza i receptorów komórkowych.

Głównym naturalnym źródłem jodu są produkty pochodzenia morskiego. Minimalne dzienne zapotrzebowanie na jod (w przeliczeniu na jod) dla ludzi wynosi około 80 μg, ale w niektórych obszarach, w których sól jodowana jest stosowana do celów prewencyjnych, spożycie jodku może osiągnąć 500 μg / dzień. Jodek zawartość jest określana nie tylko przez jego numer, który jest zasilany z przewodu żołądkowo-jelitowego, ale także „przeciek” tarczycy (zwykle około 100 mg / dzień), a deiodination obwodowej iodothyronines.

Gruczoł tarczowy ma zdolność koncentracji jodu z osocza krwi. Inne tkanki mają podobną zdolność, na przykład śluzówkę żołądka i gruczoły ślinowe. Proces transferu jodu do nabłonka pęcherzykowego jest lotny, nasycony i przeprowadzany w połączeniu z odwrotnym transportem sodu przez trifosfatazę adenozynową potasowo-sodową (ATPaza). System transportu jodku nie jest ściśle specyficzny i powoduje dostarczanie do komórki szeregu innych anionów (nadchloranu, nadtechnecjanu i tiocyjanianu), które są konkurencyjnymi inhibitorami procesu akumulacji jodku w tarczycy.

Jak już wspomniano, oprócz jodu, składnikiem hormonów tarczycy jest tyronina, która powstaje we wnętrzu cząsteczki białka - tyreoglobuliny. Jego synteza zachodzi w komórkach tarczycy. Tyreoglobulina stanowi 75% wszystkich zawartych i 50% zsyntetyzowanych w danym czasie białek w tarczycy.

Jodek, który dostaje się do komórki jest utleniony i kowalencyjnie związany z resztami tyrozyny w cząsteczce tyreoglobuliny. Zarówno utlenianie, jak i jodowanie reszt tyrozylowych są katalizowane przez peroksydazę obecną w komórce. Chociaż aktywna forma jodu, jodowane białko, nie jest dokładnie znana, ale przed takim jodowaniem (tj. Procesem dodawania jodu), musi powstać nadtlenek wodoru. Najprawdopodobniej jest wytwarzany przez NADH-cytochrom B- lub reduktazę N-cytochrom C-NADPH. Zarówno reszta tyrozylowa, jak i monojodo-tyrowa w cząsteczce tyreoglobuliny ulegają jodowaniu. Na proces ten wpływa natura kilku zlokalizowanych aminokwasów, a także trzeciorzędowa konformacja tyreoglobuliny. Peroksydaza jest związanym z błoną kompleksem enzymów, którego grupa protetyczna tworzy hem. Hematynowe grupowanie jest absolutnie konieczne do wykazania aktywności enzymatycznej.

Jodowanie aminokwasów poprzedza ich kondensację, tj. Tworzenie struktur tyrozynowych. Ta ostatnia reakcja wymaga obecności tlenu i może być przeprowadzona poprzez pośrednie wytwarzanie aktywnego metabolitu jododyrozyny, na przykład kwasu pirogronowego, który następnie łączy resztę jodotrosylową w kompozycji tyreoglobuliny. Bez względu na to, jaki jest mechanizm kondensacji, reakcja ta jest również katalizowana przez peroksydazę tarczycy.

Masa cząsteczkowa dojrzałej tyreoglobuliny wynosi 660 000 daltonów (współczynnik sedymentacji wynosi 19). Ma najwyraźniej unikalną trzeciorzędową strukturę, która kondensuje kondensację reszt jododrosylowych. Rzeczywiście, zawartość tyrozyny w tym białku różni się nieznacznie od zawartości w innych białkach, a w każdym z nich może występować jodowanie reszt tyrozylowych. Reakcję kondensacji prowadzi się jednak z dostatecznie wysoką skutecznością, prawdopodobnie tylko w tyreoglobulinie.

Zawartość kwasów jodowych w natywnej tyreoglobulinie zależy od dostępności jodu. Zwykle tyroglobulina zawiera 0,5% jodu, składający się z 6 reszt monoiodotyrosine (MIT), 4 - diiodotyrosine (BCI), 2 - T ₄ i 0,2 - cząsteczka białka TS. Reverse T ₃ i dijodotyronina występują w bardzo małych ilościach. Jednak w warunkach niedoboru jodu Wskaźniki te są łamane stosunek wzrost MIT / BCI i T ₃ / T ₄, które są uważane za aktywne urządzenie gormogeneza w tarczycy niedoborem jodu, a T ₃ ma większą aktywność metaboliczną niż T ₄.

Cały proces syntezy tyreoglobuliny w komórce pęcherzykowej gruczołu tarczowego jest skierowany w jednym kierunku: od błony podstawnej do błony czołowej, a następnie do przestrzeni koloidalnej. Powstawanie wolnych hormonów tarczycy i ich wnikanie do krwi zakłada istnienie odwrotnego procesu. Ta ostatnia składa się z kilku etapów. Początkowo tyreoglobulina zawarta w koloidzie jest wychwytywana przez procesy mikrokosmków apikalnej błony tworzące pęcherzyki pinocytozy. Wchodzą one do cytoplazmy komórki pęcherzykowej, gdzie nazywane są kroplami koloidalnymi. Z kolei łączą się one z mikrosomami, tworząc fagolizosomy, aw ich składzie migrują do podstawowej błony komórkowej. Podczas tego procesu, tyroglobulina proteolizy, w którym tworzenie T ₄ i T ₃. Ten ostatni rozproszył się od komórek pęcherzykowych do krwi. W komórce sobie również częściowy deiodination T ₄, tworząc T ₃. Niektóre z jodotiolin, jod i niewielka ilość tyreoglobuliny również dostają się do krwioobiegu. Ta ostatnia okoliczność jest niezbędna do zrozumienia patogenezy autoimmunologicznych chorób tarczycy, które charakteryzują się obecnością przeciwciał przeciwko tyreoglobulinie we krwi. W przeciwieństwie do wcześniejszych koncepcji, zgodnie z którą formacja takich autoprzeciwciał związanych z uszkodzeniem tkanki tarczycy i tyreoglobuliny hit krew, a teraz okazało się, że dotrze tam i tyreoglobuliny w normie.

W procesie wewnątrzkomórkowej proteolizy tyreoglobuliny w cytoplazmie komórek pęcherzykowych przenikać nie tylko iodtironiny, ale zawierał białka w dużych ilościach iodotyrosines. Jednakże, w przeciwieństwie do T ₄ i T ₃, są szybko deiodinated enzymów obecnych we frakcji mikrosomalnej, otrzymując jodek. Większa część tej ostatniej jest wystawiona na tarczycę do ponownego użycia, ale część z nich nadal pozostawia komórkę we krwi. Iodotyrosines Deiodination zawiera 2-3 razy więcej jodku nowej syntezy hormonów tarczycy niż transportu tego anionu z osocza krwi do gruczołu tarczowego, a zatem odgrywają istotną rolę w utrzymaniu syntezy yodt-ironinov.

Dziennie tarczyca produkuje około 80-100 mikrogramów T ₄. Okres półtrwania tego związku we krwi wynosi 6-7 dni. Każdego dnia, organizm rozkłada się około 10% wydzielanego T ₄. Szybkość jego degradacji, podobnie jak T ₃, zależy od ich wiązania z białkami i tkankami surowicy. W normalnych warunkach, więcej niż 99,95% obecnych we krwi T ₄ i Ts 99,5% wiąże się z białkami osocza. Te ostatnie działają jako bufor poziomu wolnych hormonów tarczycy, a jednocześnie służą jako miejsce ich przechowywania. Rozkład T ₄ i T ₃ zawierają różne białka wiążące wpływać pH i jonów w plazmie. W osoczu, około 80% T ₄ skompleksirovano wiązanie tyroksyny globuliny (TBG), 15% - wiązaniu tyroksyny prealbuminę (LSPA), a resztę - z albuminą surowicy. Wiąże TSH i 90% T ₃ i LSPA - 5% tego hormonu. Ogólnie przyjmuje się, że jedynie niewielka frakcja hormonów tarczycy, która nie jest przyłączona do białek i jest zdolna do dyfuzji przez błonę komórkową, jest metabolicznie aktywna. W kategoriach bezwzględnych zawartość wolnego T ₄ w surowicy wynosi od około 2 ng% i T ₃ - 0,2% ng. Jednakże ostatnio uzyskano szereg danych na temat możliwej aktywności metabolicznej i tej części hormonów tarczycy, która jest związana z TPAA. Nie jest wykluczone, że TSPA jest nieodzownym pośrednikiem w przekazywaniu sygnału hormonalnego z krwi do komórek.

TSG ma masę cząsteczkową 63000 daltonów i jest glikoproteiną syntetyzowaną w wątrobie. Powinowactwo do T ₄ jest około 10 razy wyższa niż T ₃. Składnik węglowodanowy TSG jest reprezentowany przez kwas sialowy i odgrywa istotną rolę w kompleksowaniu hormonów. Produkcja TSH w wątrobie jest stymulowana przez estrogeny i jest hamowana przez androgeny i duże dawki glukokortykoidów. Ponadto istnieją wrodzone anomalie w produkcji tego białka, które mogą wpływać na całkowite stężenie hormonów tarczycy w surowicy krwi.

Masa cząsteczkowa TPAA wynosi 55 000 daltonów. Obecnie ustala się kompletną pierwotną strukturę tego białka. Jego konfiguracja przestrzenna determinuje istnienie cząsteczki kanału przechodzącej przez centrum, w której znajdują się dwa identyczne miejsca wiązania. Cera T ₄ z jednym z nich znacznie zmniejsza powinowactwo drugiego do hormonu. Jak TSH LSPA ma znacznie większe powinowactwo do T ₄, niż T ₃. Ciekawe, co w innych obszarach LSPA może wiązać mały rozmiar (21 000), białko, które specyficznie oddziałuje z witaminy A. Połączenie tego białka stabilizuje kompleks LSPA z T ₄. Ważne jest, aby pamiętać, że ciężkim chorobom nie będącym tarczycy, a także postowi towarzyszy szybki i znaczący spadek poziomu TSA w surowicy.

Albumina surowicy ma najmniejsze z wymienionych białek powinowactwo do hormonów tarczycy. Ponieważ normalny albumina wiąże się z nie więcej niż 5% całkowitej ilości hormonów tarczycy obecnych w surowicy, zmiana jej poziomu ma bardzo niewielki wpływ na stężenie tych ostatnich.

Jak już wspomniano, związek hormonów z białkami surowicy nie tylko uniemożliwia działanie biologiczne T ₃ i T ₄, ale także znacznie spowalnia degradację. Do 80% T4 _jest metabolizowane przez monodeiodynację. W przypadku odłączenia atomu jodu w pozycji 5 'powstaje T3, który ma znacznie większą aktywność biologiczną; gdy jod odszczepia się w pozycji 5, _powstaje pT3 , którego aktywność biologiczna jest bardzo niewielka. Monodeiodynacja T ₄ w jednej lub innej pozycji nie jest przypadkowym procesem, ale jest regulowana przez szereg czynników. Jednak w normalnych przypadkach dezynfekcja w obu pozycjach zwykle przebiega z jednakową szybkością. Małe ilości T ₄ przechodzą deaminację i dekarboksylacji z wytworzeniem tetrayodtirouksusnoy kwasu, jak kwas siarkowy i z kwasem glukuronowym (w wątrobie) koniugaty następnie wydalanie z żółcią.

Monodeyodirovanie T ₄ jest tarczycy jest podstawowym źródłem T ₃ w organizmie. Sposób ten stanowi prawie 80% z 20-30 g T ₃ w ciągu doby. W ten sposób udział w wydzielaniu T ₃ przez gruczoł tarczycy nie więcej niż 20% jego dziennego zapotrzebowania. Vnetireoidnoe Ts formacji T ₄ katalizowane T ₄ 5'-deiodinase. Enzym jest zlokalizowany w mikrosomach komórkowych i wymaga jako kofaktora zredukowanych grup sulfhydrylowych. Uważa się, że podstawowa konwersję T ₄ Ts zachodzi w tkankach wątroby i nerek. T ₃ jest słabszy niż T ₄, związane z białkami surowicy, jest zatem przedmiotem szybszą degradację. Jego okres półtrwania we krwi wynosi około 30 godzin jest głównie przekształcane w T-3,3. ₂ i 3,5 T- ₂; powstają niewielkie ilości kwasów trijodooctowych i trójjodotropropionowych, jak również koniugatów z kwasami siarkowymi i glukuronowymi. Wszystkie te związki są praktycznie pozbawione aktywności biologicznej. Różne dijodotyroniny są następnie przekształcane w monojodotyroniny i ostatecznie w wolną tyroninę, która znajduje się w moczu.

Stężenie różnych jodotronin w surowicy osoby zdrowej wynosi, μg%: T ₄ - 5-11; ng%: T ₃ - 75-200, kwas tetrajodooctowy - 100-150, pT ₃ - 20-60, 3,3'-T ₂ - 4-20, 3,5-T ₂ - 2-10, kwas trójjodooctowy - 5-15, 3”, 5'-T ₂ - 10/02 T-3 - 2,5.