Synteza, wydzielanie i metabolizm hormonów kory nadnerczy

Różnice między strukturą chemiczną głównych związków steroidowych syntetyzowanych w nadnerczach są zredukowane do nierównego nasycenia atomów węgla i obecności dodatkowych grup. Do oznaczania hormonów steroidowych stosuje się nie tylko systematyczną nomenklaturę chemiczną (często bardzo uciążliwą), ale również nazwy trywialne.

Początkową strukturą syntezy hormonów steroidowych jest cholesterol. Ilość wyprodukowanych steroidów zależy od aktywności enzymów katalizujących poszczególne etapy odpowiednich transformacji. Enzymy te są zlokalizowane w różnych frakcjach komórkowych - mitochondriach, mikrosomach i cytosolu. Cholesterol jest stosowany do syntezy hormonów steroidowych, wytworzonego w nadnerczach się octan i częściowo wchodzi do cząsteczek żelaza lipoprotein (LDL) i o wysokiej gęstości (HDL) cholesterolu syntetyzowany w wątrobie. Różne źródła cholesterolu w tych komórkach są mobilizowane odmiennie w różnych warunkach. Tak więc wzrost produkcji hormonów steroidowych w warunkach ostrej stymulacji ACTH zapewnia konwersja niewielkiej ilości wolnego cholesterolu powstałego w wyniku hydrolizy tych estrów. Jednocześnie wzrasta również synteza cholesterolu z octanu. Podczas długotrwałego stymulowania syntezy cholesterolu kory nadnerczy, w przeciwieństwie do tego, jest zmniejszone, a jego głównym źródłem lipoprotein w osoczu są (wobec wzrostu liczby receptorów LDL). W przypadku abetalipoproteinemii (braku LDL) nadnercza reagują na ACTH z niższym poziomem uwalniania kortyzolu niż normalnie.

W mitochondriach jest transformacja cholesterolu pregnenolon, który jest prekursorem wszystkich hormonów steroidowych kręgowców. Jego syntezę - procesem wieloetapowym. Ogranicza to szybkość biosyntezy steroidów kory nadnerczy przedmiot regulacji (ACTH, angiotensyny II i potasu cm. Poniżej). W różnych obszarach kory nadnerczy pregnenolonu ulega różne transformacje. Kłębuszkowe strefa przekształcany jest głównie do progesteronu, a następnie do 11-dezoksykortykosteronu (DOC), a belka - w 17a-hydroksypregnenolon, prekursor kortyzolu spożycia, androgenów i estrogenów. Na syntezę kortyzolu 17a-hydroksypregnenolon 17a-hydroksyprogesteronu, który jest utworzony kolejno hydroksylowanego 21- i 11-beta-hydroksylazy, 11-dezoksy-hydrokortyzonu (korteksolonu lub S związku), a następnie (w mitochondriach) - kortyzolu (hydrokortyzon lub związek F).

Głównym produktem strefy kłębuszkowej kory nadnerczy jest aldosteron, którego droga syntezy obejmuje pośrednie stadia progesteronu, DOC, kortykosteronu (związek B) i 18-oksykortykosteronu. Ten ostatni pod wpływem mitochondrialnej dehydrogenazy 18-hydroksysteroidowej nabywa grupę aldehydową. Enzym ten występuje tylko w strefie kłębuszkowej. Z drugiej strony brak mu 17a-hydroksylazy, która zapobiega tworzeniu się kortyzolu w tej strefie. MLC może być syntetyzowany we wszystkich trzech strefach kory, ale największa ilość jest wytwarzana w strefie belki.

Jest to C-19 o sterydy androgenne między wydzielina wiązki i strefy netto dehydroepiandrosteronu (DHEA), siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS), androstenodion (11-beta-i analogowe) i testosteronu. Wszystkie z nich są wykonane z 17a-hydroksypregnenolon. W kategoriach ilościowych, są głównymi androgenów nadnerczowych DHEA i DHEA-S, w których żelazo mogą być przekształcone w siebie. Synteza DHEA odbywa się z udziałem 17a-hydroksylazy, która występuje w strefie kłębuszkowej. Działanie androgenne steroidy nadnerczowe określa się głównie na podstawie ich zdolności do transformacji do testosteronu. Sami nadnercza wytwarzają bardzo mało substancji, jak również estrogenów (estron i estradiol). Jednakże androgenów nadnerczowych może być źródłem estrogenu wytwarzanego w podskórnej tkanki tłuszczowej, mieszków włosowych, piersi. W strefie działania nadnerczy płodu 3p-oksisteroiddegidrogenaznaya jest nieobecny, a zatem główne produkty DHEA i DHEA-S przekształca się w estrogen w łożysku, zapewniając 90% produktu, 50% estriolu i estradiolu i estronu w organizmie matki.

Hormony steroidowe kory nadnerczy są różnie związane białkami osocza. Co do kortyzolu, 90-93% hormonu obecnego w osoczu jest w związanej formie. Około 80% tego wiązania jest spowodowane przez specyficzną globulinę wiążącą kortykosteroid (transkortynę), która ma wysokie powinowactwo do kortyzolu. Mniejsza ilość hormonu wiąże się z albuminą i bardzo niewiele - z innymi białkami osocza.

Transkortyna jest syntetyzowana w wątrobie. Jest to glikozylowane białko o względnej masie cząsteczkowej około 50 000, wiążące zdrową osobę z 25 μg% kortyzolu. Dlatego przy wysokich stężeniach hormonu poziom wolnego kortyzolu nie będzie już proporcjonalny do całkowitej zawartości w osoczu. Tak więc, jeżeli stężenie kortyzolu w stężeniu wynoszącym 40 mg% wolnego hormonu (około 10 ug%) to 10-krotnie wyższe, niż całkowitego poziomu kortyzolu, 10 mg%. Z reguły transcortin powodu jego najwyższym powinowactwem wobec kortyzolu są związane jedynie z tym steroidów, a pod koniec ciąży jak 25% związany transcortin steroidowy przedstawiony progesteronu. Charakter steroidu kompleksu mogą się różnić w zależności transcortin oraz wrodzonego przerostu nadnerczy, gdy ten wytwarzania dużych ilości kortykosteronu, progesteronu, 11-deoxycortisol PKD i 21-deoxycortisol. Większość syntetycznych glukokortykoidów jest słabo związanych z transkortyną. Jego poziom w osoczu regulowany jest przez różne (w tym hormonalne) czynniki. Tak więc estrogeny zwiększają zawartość tego białka. Hormony tioidalne mają podobną właściwość. Zwiększenie poziomu transskortyny zaobserwowano w cukrzycy i wielu innych chorobach. Na przykład zmianom w wątrobie i nerkach (nerczycowym) towarzyszy zmniejszenie zawartości transkortyny w osoczu. Syntezę transkortyny można hamować za pomocą glukokortykoidów. Genetycznie zdeterminowane fluktuacje poziomu tego białka zwykle nie towarzyszą klinicznym objawom hiper- lub hipokortykalności.

W przeciwieństwie do kortyzolu i wielu innych steroidów, aldosteron nie wchodzi w interakcję z białkami osocza. Jest bardzo słabo związany z albuminą i transkortyną, a także z krwinkami czerwonymi. W warunkach fizjologicznych tylko około 50% całkowitej ilości hormonu wiąże się z białkami osocza, a 10% jest związane z transkortyną. W związku z tym, ze wzrostem poziomu kortyzolu i całkowitym nasyceniem transkortyny, poziom wolnego aldosteronu może się nieznacznie różnić. Połączenie aldosteronu z transkortyną jest silniejsze niż w przypadku innych białek osocza.

Nadnercza androgenów, z wyjątkiem testosteronu, są głównie wiązane przez albuminy i dość słabo. Testosteron jest prawie całkowicie (98%) specyficznie oddziałuje z globuliną wiążącą testosteron-estradiol. Stężenie tych ostatnich w osoczu wzrasta pod wpływem estrogenów i hormonów tarczycy oraz zmniejsza się pod wpływem testosteronu i STH.

Hydrofobowe steroidy są filtrowane przez nerki, ale prawie całkowicie (95% kortyzolu i 86% aldosteronu) są ponownie wchłaniane w kanalikach. Do ich izolacji z moczem niezbędne są enzymatyczne przemiany, co zwiększa ich rozpuszczalność. Ograniczają się głównie do przejścia grup ketonowych w grupy karboksylowe i grupy C-21 w formy kwasowe. Grupy hydroksylowe mogą oddziaływać z kwasami glukuronowymi i siarkowymi, co dodatkowo zwiększa rozpuszczalność w wodzie steroidów. Wśród wielu tkanek, w których zachodzi ich metabolizm, najważniejsze miejsce zajmuje wątroba, aw okresie ciąży - łożysko. Część zmetabolizowanych sterydów wchodzi do treści jelitowej, skąd mogą być ponownie wchłonięte w niezmienionej lub zmodyfikowanej postaci.

Zanik kortyzolu z krwi występuje z półokresu 70-120 minut (w zależności od zastosowanej dawki). W ciągu dnia około 70% znakowanego hormonu wpada do moczu; przez 3 dni z moczem wydalane jest 90% takiego hormonu. Około 3% znajduje się w kale. Niezmieniony poziom kortyzolu jest mniejszy niż 1% wydalanych związków wyznakowanych. Pierwszym ważnym etapem degradacji hormonów jest nieodwracalna redukcja podwójnego wiązania między 4 a 5 atomami węgla. W wyniku tej reakcji powstaje 5-krotnie więcej 5a-dihydrokortyzolu niż jego 5-beta-forma. Pod działaniem 3-hydroksysteroidowej hydrogenazy związki te szybko przekształcają się w tetrahydrokortyzol. Utlenianie grupy 11β-hydroksylowej kortyzolu prowadzi do tworzenia kortyzonu. W zasadzie transformacja ta jest odwracalna, ale ze względu na mniejszą ilość kortyzonu wytwarzanego przez gruczoły nadnercza, zostaje przesunięta w kierunku tworzenia tego konkretnego związku. Kolejny metabolizm kortyzonu występuje zarówno w kortyzolu, jak i w etapach dihydro- i tetrahydroform. Dlatego stosunek tych dwóch substancji w moczu utrzymuje się dla ich metabolitów. Kortyzol, kortyzon i ich tetrahydro może być odsłonięte i innych przekształceń, w tym edukację i kortolov kortolonov i kortolovoy kwasy kortolonovoy (utlenianie w pozycji 21) i utlenienie bocznego łańcucha w pozycji 17. Mogą również powstawać hydroksylowane metabolity Bbeta kortyzolu i innych steroidów. U dzieci, a także w wielu stanach patologicznych, najważniejszy jest szlak metabolizmu kortyzolu. 5-10% metabolitów kortyzolu to C-19, 11-hydroksy i 17-ketosteroidy.

Okres półtrwania aldosteronu w osoczu nie przekracza 15 minut. Jest prawie całkowicie wyekstrahowany przez wątrobę w jednym przejściu krwi, a mniej niż 0,5% natywnego hormonu znajduje się w moczu. Około 35% aldosteronu jest wydalane w postaci glukuronidu tetrahydoldosteronu, a 20% to glukuronid aldosteronu. Ten metabolit nazywany jest labilnym kwasem lub 3-okso-koniugatem. Część hormonu znajduje się w moczu w postaci 21-dezoksyytetrahydroaldosteronu, który powstaje z tetrahydrodosteronu wydalanego wraz z żółcią przez działanie flory jelitowej i ponownie wchłaniany do krwi.

Przez jeden przelot krwi przez wątrobę usuwa się ponad 80% androstendionu i tylko około 40% testosteronu. W moczu znajdują się głównie koniugaty androgenu. Niewielka ich część jest wydalana przez jelita. DHEA-C może być wyświetlany w niezmienionej postaci. DHEA i DHEA-C są zdolne do dalszego metabolizmu poprzez hydroksylację w pozycji 7 i 16 lub przekształcenie 17-keto grupy w 17-hydroksyl. DHEA jest nieodwracalnie przekształcany w androstenodion. Te ostatnie można przekształcić w testosteron (głównie poza wątrobę), a także w androsteron i etiocholanolon. Dalsze odzyskiwanie tych steroidów prowadzi do utworzenia androstanodiolu i etiocholandiolu. Testosteron w tkankach docelowych przekształca się w 5a-dihydrotestosteron, który jest nieodwracalnie inaktywowany, przekształcając się w Z-androstanodiol lub odwracalnie w 5a-androstendion. Obie te substancje można przekształcić w androsteron. Każdy z tych metabolitów jest w stanie tworzyć glukuronidy i siarczany. U mężczyzn testosteron i androstenodion znikają z plazmy 2-3 razy szybciej niż u kobiet, co prawdopodobnie tłumaczy się wpływem steroidów płciowych na poziom białka wiążącego testosteron-estradiol w osoczu.

Fizjologiczne działanie hormonów kory nadnerczy i mechanizm ich działania

Związki wytwarzane przez nadnercza wpływają na wiele procesów metabolicznych i funkcji organizmu. Już same nazwy - gluko- i mineralokortykoidy - pokazują, że pełnią one ważne funkcje w regulacji różnych aspektów metabolizmu.

Nadmiar glukokortykoidów zwiększa wytwarzanie glikogenu i produkcję glukozy przez wątrobę oraz zmniejsza wchłanianie i wykorzystanie glukozy przez tkanki obwodowe. W rezultacie dochodzi do hiperglikemii i spadku tolerancji glukozy. Natomiast niedobór glukokortykoidów obniża produkcję glukozy w wątrobie i zwiększa wrażliwość na insulinę, co może prowadzić do hipoglikemii. Działanie glukokortykoidów jest przeciwne do działania insuliny, której wydzielanie zwiększa się w warunkach hiperglikemii steroidowej. Prowadzi to do normalizacji poziomu glukozy we krwi na czczo, chociaż utrzymywanie się tolerancji na węglowodany może się utrzymywać. W warunkach cukrzycy nadmiar glukokortykoidów pogłębia naruszenie tolerancji glukozy i zwiększa zapotrzebowanie organizmu na insulinę. W przypadku choroby Addisona, mniej insuliny uwalnia się w odpowiedzi na spożycie glukozy (ze względu na niewielki wzrost poziomu cukru we krwi), więc tendencja do hipoglikemii mięknie i poziom cukru na czczo zwykle pozostaje prawidłowy.

Stymulacja produkcji glukozy w wątrobie pod wpływem glukokortykoidów ze względu na ich wpływ na glukoneogenezę w wątrobie, uwalnianie substratów glukoneogenezy z tkanek obwodowych i glyukoneogennyi wpływ innych hormonów. Tak więc, u zwierząt poddanych adrenalektomii, podstawowa glukoneogeneza utrzymuje się, ale traci zdolność do zwiększania się pod wpływem glukagonu lub katecholamin. U głodnych lub chorych na cukrzycę adrenalektomia prowadzi do zmniejszenia intensywności glukoneogenezy, którą przywraca się po podaniu kortyzolu.

Pod wpływem glukokortykoidów aktywowane są praktycznie wszystkie etapy glukoneogenezy. Te steroidy zwiększają ogólną syntezę białek w wątrobie, zwiększając powstawanie szeregu aminotransferaz. Jednak najważniejsze działania etapów glukokortykoidy glukoneogenezy nastąpić, prawdopodobnie po reakcji transaminacji, w fosfoenolpiruvatkarboksikinazy pracy i dehydrogenazę glukozo-6-fosforanu, który zwiększa aktywność w obecności kortyzolu.

W mięśniach, tkankach tłuszczowych i limfoidalnych steroidy nie tylko hamują syntezę białka, ale także przyspieszają jego rozpad, co prowadzi do uwalniania aminokwasów do krwi. U ludzi ostre działanie glukokortykoidów przejawia się w selektywnym i wyraźnym zwiększeniu zawartości aminokwasów w osoczu o rozgałęzionym łańcuchu. Przy przedłużonym działaniu steroidów zwiększa się tylko poziom alaniny. Na tle postu poziom aminokwasów wzrasta tylko na krótko. Szybki efekt glikokortykosteroidów wynika prawdopodobnie z ich działania antyinsulinowego, a selektywne uwalnianie alaniny (głównego substratu glukoneogenezy) jest wynikiem bezpośredniej stymulacji procesów transaminacji w tkankach. Pod wpływem glukokortykoidów wzrasta również uwalnianie gliceryny z tkanki tłuszczowej (z powodu stymulacji lipolizy) i mleczanu z mięśni. Przyspieszenie lipolizy prowadzi do zwiększonego spożycia krwi i wolnych kwasów tłuszczowych, które mimo, że nie służą jako bezpośrednie substraty dla glukoneogenezy, ale dostarczając ten proces energii, oszczędzają inne substraty, które można przekształcić w glukozę.

Ważnym działaniem glukokortykoidów w dziedzinie metabolizmu węglowodanów jest hamowanie wychwytu glukozy i jej wykorzystania przez tkanki obwodowe (głównie tłuszcz i limfatyczny). Ten efekt może wystąpić nawet wcześniej niż stymulacja glukoneogenezy, więc po podaniu kortyzolu, glikemia wzrasta nawet bez zwiększania produkcji glukozy przez wątrobę. Istnieją również dowody na stymulację glukokortykoidami wydzielania glukagonu i hamowanie wydzielania insuliny.

Redystrybucja tłuszczu w organizmie (osadzanie się na szyi, twarzy i tułowiu oraz zanikanie kończyn) obserwowane w zespole Itenko-Cushinga może wynikać z niejednorodnej wrażliwości różnych magazynów tłuszczu na sterydy i insulinę. Glukokortykoidy ułatwiają lipolityczne działanie innych hormonów (hormonu wzrostu, katecholamin). Wpływ glukokortykoidów na lipolizę zależy od hamowania wychwytu glukozy i metabolizmu w tkance tłuszczowej. W rezultacie zmniejsza ilość gliceryny niezbędnej do ponownej estryfikacji kwasów tłuszczowych, a więcej wolnych kwasów tłuszczowych dostaje się do krwioobiegu. Ta ostatnia powoduje tendencję do ketozy. Ponadto glukokortykoidy mogą bezpośrednio stymulować ketogenezę w wątrobie, co jest szczególnie widoczne w warunkach niedoboru insuliny.

W przypadku poszczególnych tkanek szczegółowo zbadano wpływ glukokortykoidów na syntezę określonych RNA i białek. Mają one jednak bardziej ogólny wpływ na organizm, co zmniejsza stymulację syntezy RNA i białek w wątrobie, hamowaniu i stymulacji załamania w tkankach obwodowych, takich jak mięśnie, skóry, tłuszczu i tkanki limfatycznej, fibroblasty, ale nie w mózgu i serca.

Ich bezpośredni wpływ na komórki glikokortykosteroidów ciała, podobnie jak inne związki steroidowe, wywiera wpływ poprzez początkowe oddziaływanie z receptorami cytoplazmatycznymi. Mają masę cząsteczkową około 90 000 daltonów i są asymetrycznymi i prawdopodobnie fosforylowanymi białkami. W każdej komórce docelowej znajduje się od 5000 do 100 000 cytoplazmatycznych receptorów glukokortykoidów. Powinowactwo wiązania tych białek z hormonem praktycznie pokrywa się ze stężeniem wolnego kortyzolu w osoczu. Oznacza to, że nasycenie receptorów zwykle waha się od 10 do 70%. Istnieje bezpośrednia korelacja między wiązaniem steroidów przez receptory cytoplazmatyczne a aktywnością hormonalną glukokortykoidów.

Interakcje hormonu wywołuje przemianę konformacyj (aktywacja), receptory, co prowadzi do 50-70% kompleksy gormonretseptornyh wiążą się ze specyficznymi miejscami chromatyny jądrowej (akceptora), zawierającego DNA i ewentualnie pewnych białek jądrowych. Miejsca akceptorowe są obecne w komórce w tak dużej ilości, że nigdy nie są całkowicie nasycone kompleksami receptorów hormonalnych. Część akceptory interakcji z tych kompleksów, generuje sygnał, który prowadzi do przyspieszenia transkrypcję specyficznych genów z późniejszym wzrostem poziomu mRNA w cytoplazmie i zwiększenie syntezy białek przez nie kodowanych. Takie białka mogą być enzymami (np. Biorącymi udział w procesach glukoneogenezy), które będą określały specyficzne odpowiedzi na hormon. W niektórych przypadkach glukokortykoidy obniżają poziom określonych mRNA (np. Te, które kodują syntezę ACTH i beta endorfin). Obecność receptorów glukokortykoidowych w większości tkanek odróżnia te hormony od steroidów z innych klas, a reprezentacja tkanek receptorów jest znacznie bardziej ograniczona. Stężenie receptora glukokortykoidowego w komórce ogranicza reakcję tych steroidów, które odróżniają je od innych klas (hormonów polipeptydowych, katecholaminy), w której występuje „nadmiar” z powierzchniowymi receptorami na błonie komórkowej. Ponieważ receptory glukokortykoidowe w różnych komórkach wydają się być takie same, a reakcje na kortyzol zależą od rodzaju komórek, ekspresja określonego genu pod wpływem działania hormonu zależy od innych czynników.

W ostatnich latach, zgromadzone dane działania nie tylko możliwe za pomocą glikokortykoidu mechanizmów transkrypcji genu, ale także, na przykład, przez modyfikację procesów membranowych jednak biologiczne znaczenie tych działań pozostaje niejasny. Istnieją również doniesienia o heterogeniczności białek komórkowych wiążących glukokortykoidy, ale nie wiadomo, czy wszystkie są prawdziwymi receptorami. Chociaż receptory glukokortykoidów może oddziaływać i steroidów, należących do innych klas, ale ich powinowactwa do tych receptorów jest na ogół mniejsza niż specyficznych białek komórkowych pośredniczących drugiego, w szczególności mineralokortykoidów, efekty.

Minerokortykosteroidy (aldosteron, kortyzol i czasami DOC) regulują homeostazę jonów, wpływając na nerki, jelita, ślinę i gruczoły potowe. Możliwe jest również, że ich bezpośrednie działanie na śródbłonek naczyń, serca i mózgu. Jednak w każdym przypadku liczba tkanek wrażliwych na mineralokortykoidy w organizmie jest znacznie mniejsza niż liczba tkanek, które reagują na glukokortykoidy.

Najważniejszym z obecnie znanych narządów docelowych mineralokortykoidów są nerki. Większość tych steroidów efektów miejscowych korowych substancji zbierającej kanalików, gdzie przyczyniają się do zwiększenia reabsorpcję sodu i wydzielanie potasu i wodoru (amoniaku). Działania te występują mineralokortykoidów po 0,5-2 godzinach po podaniu leku, a następnie przez aktywację syntezy RNA i białka, i przechowywano przez 4-8 h. W mineralokortykoidów niedobór w organizmie rozwoju utratę sodu, potasu i opóźnienia kwasicy metabolicznej. Nadmiar hormonów powoduje przeciwne zmiany. Pod wpływem aldosteronu tylko część sodu przefiltrowana przez nerki ulega resorpcji, więc ten efekt hormonu wydaje się słabszy w warunkach obciążenia solą. Co więcej, nawet w normalnych spożycie sodu w warunkach nadmiaru zjawisko ucieczki aldosteronu pojawia się jego działanie: reabsorpcję sodu w proksymalnych kanalikach nerkowych i zmniejsza się w końcu chodzi wydalanie zgodnie ze zużyciem. Obecność tego zjawiska może wyjaśnić brak obrzęku z przewlekłym nadmiarem aldosteronu. Jednakże, obrzęk serca, wątroby, lub zdolności NERKI POCHODZENIE utracone organizmu do „uciekania” z efektu mineralokortykoidowego i rozwija się w tych warunkach wtórny hiperaldosteronizm pogarsza retencji płynów.

W odniesieniu do wydzielania potasu przez kanały nerkowe nie występuje zjawisko ucieczki. To działanie aldosteronu jest w dużej mierze zależny od wlotu sodu i staje się widoczny tylko w warunkach wystarczającej ilości tych ostatnich w dystalnych kanalików nerkowych, gdzie mineralokortykoidów działanie przejawia jego wchłanianie zwrotne. Tak więc, u pacjentów o obniżonej filtracji kłębuszkowej i zwiększenie resorpcji sodu w proksymalnych kanalikach nerkowych (niewydolność serca, nerkowych, marskość) Wpływ kaliyuretichesky aldosteronu jest praktycznie nieobecny.

Minerokortykosteroidy również zwiększają wydalanie magnezu i wapnia z moczem. Te efekty z kolei są związane z działaniem hormonów na nerkową dynamikę sodu.

Istotne działanie mineralokortykoidów w dziedzinie hemodynamiki (w szczególności zmiany ciśnienia krwi) w dużej mierze zależy od ich czynności nerek.

Mechanizm wpływu komórkowych aldosteronu - ogólnie jak innych hormonów steroidowych. W kletkah- „celów” obecne są receptory mineralokortykoidów cytozolowe. Ich powinowactwo do aldosteronu i DOC jest znacznie wyższa niż powinowactwo do kortyzolu. Po reakcji z przeniknął do komórki gormonre kompleksy steroidów akceptora wiązania chromatyny jądrowej, zwiększa transkrypcję specyficznych genów w celu utworzenia specyficznego mRNA. Kolejne reakcje ze względu na syntezę specyficznych białek mogą zwiększyć liczbę kanałów sodowych na powierzchni wierzchołkowej komórek. Ponadto, pod wpływem aldosteronu w nerkach zwiększyć stosunek NAD H / NAD i aktywności kilku enzymów mitochondrialnych (tsitratsintetaza, dehydrogenazę glutaminianową, dehydrogenazę jabłczanową i glutamatoksalatsetattransaminaza) udział w produkcji energii biologicznej niezbędnych dla funkcjonowania pompy sodowe (na surowiczej powierzchni dalszej kanalików nerkowych) , Jest to również efekt aldosteronu o aktywności fosfolipazy i acylotransferazy, przez zmianę składu fosfolipidów błony komórkowej i transportu jonowego. Mechanizm działania mineralokortykoidów na potasu i wydzielania jonów wodoru w nerkach mniej badane.

Wpływ i mechanizm działania androgenów nadnerczowych i estrogenów omówiono w rozdziałach dotyczących sterydów płciowych.

Regulacja wydzielania hormonów przez kory nadnerczy

Produkcja glukokortykoidów i androgenów nadnerczy jest kontrolowana przez układ podwzgórze-przysadka, podczas gdy wytwarzanie aldosteronu jest w przeważającej mierze oparte na układzie renina-angiotensyna i jony potasu.

W podwzgórzu wytwarzana jest kortykoliberyna, która wchodzi przez naczynia wrotne do przedniego płata przysadki mózgowej, gdzie stymuluje produkcję ACTH. Wazopresyna ma również podobną aktywność. Wydzielanie ACTH jest regulowane przez trzy mechanizmy: endogenny rytm uwalniania kortyoliberyny, jego uwalnianie stresu i mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego, realizowany głównie przez kortyzol.

ACTH powoduje szybkie i nagłe przesunięcia w korowej warstwie nadnerczy. Przepływ krwi w gruczole i synteza kortyzolu wzrastają zaledwie 2-3 minuty po wprowadzeniu ACTH. Za kilka godzin masa nadnerczy może podwoić się. Lipidy znikają z komórek wiązki i stref siatkowatych. Stopniowo granica między tymi strefami zostaje wygładzona. Komórki strefy wiązki są porównywane z komórkami komórki siatkowej, co stwarza wrażenie gwałtownego jej rozszerzania. Długa stymulacja ACTH powoduje zarówno przerost, jak i hiperplazję kory nadnerczy.

Wzrost syntezy glukokortykoidów (kortyzolu) jest spowodowany przyspieszeniem konwersji cholesterolu do pregnenolonu w strefach belek i siatkowatych. Prawdopodobnie aktywowane są inne etapy biosyntezy kortyzolu, a także jego wydalanie do krwi. Jednocześnie małe ilości produktów pośrednich biosyntezy kortyzolu wchodzą do krwioobiegu. Przy dłuższej stymulacji kory wzrasta tworzenie się białka całkowitego i RNA, co prowadzi do hipertrofii gruczołu. Już po 2 dniach można zarejestrować wzrost ilości DNA w nim, który nadal rośnie. W przypadku atrofii nadnercza (tak jak w zmniejszać poziom ACTH), w odpowiedzi na ostatnie endogennego ACTH znacznie wolniej: stymulacja steroidów następuje prawie dziennie i osiąga maksimum tylko 3. Dnia po rozpoczęciu leczenia, w którym wartość bezwzględna reakcji jest zmniejszona.

Na błonach komórek nadnerczowych znaleziono miejsca wiążące ACTH z różnymi powinowactwami. Liczba tych miejsc (receptorów) maleje na wysokim poziomie i wzrasta przy niskim stężeniu ACTH ("zmniejszająca się regulacja"). Niemniej jednak ogólna wrażliwość gruczołów nadnerczy na ACTH w warunkach wysokiej zawartości nie tylko nie zmniejsza się, ale wręcz przeciwnie, wzrasta. Nie jest wykluczone, że ACTH w takich warunkach stymuluje pojawianie się innych czynników, których wpływ na nadnercze "przezwycięża" efekt zmniejszania regulacji. Podobnie jak inne hormony peptydowe, ACTH aktywuje cyklazę adenylanową w komórkach docelowych, czemu towarzyszy fosforylacja wielu białek. Jednakże sterogennoe działanie ACTH, może odbywać się za pośrednictwem innych mechanizmów, na przykład, przez aktywację nadnerczy kaliyzavisimoy z fosfolipazą ₂. Cokolwiek to było, ale pod wpływem ACTH, aktywność esterazy wzrasta, uwalniając cholesterol z jego estrów, a synteza estrów cholesterolu jest hamowana. Zajętość lipoprotein przez komórki nadnerczy również wzrasta. Następnie wolny cholesterol na białku nośnikowym wchodzi w mitochondria, gdzie zamienia się w pregnenolon. Wpływ ACTH na metabolizm cholesterolu nie wymaga aktywacji syntezy białek. Pod wpływem ACTH, konwersja cholesterolu do pregnenolonu jest najwyraźniej przyspieszona. Efekt ten nie objawia się już w warunkach hamowania syntezy białka. Mechanizm troficznego wpływu ACTH jest niejasny. Chociaż przerost jednej z nadnerczy po usunięciu drugiej jest prawdopodobnie związany z aktywnością przysadki mózgowej, ale specyficzna surowica przeciwko ACTH nie zapobiega takiemu przerostowi. Co więcej, wprowadzenie samego ACTH w tym okresie nawet zmniejsza zawartość DNA w przerośniętym gruczole. ACTH in vitro hamuje także wzrost komórek nadnerczy.

Istnieje okołodobowy rytm wydzielania steroidów. Poziom kortyzolu w osoczu zaczyna wzrastać po kilku godzinach od rozpoczęcia nocnego snu, osiąga maksimum krótko po przebudzeniu i spada w porannych godzinach. Po południu i do wieczora zawartość kortyzolu pozostaje bardzo niska. Epizody te nakładają się na epizodyczne "wybuchy" poziomu kortyzolu, które występują w różnych odstępach czasu - od 40 minut do 8 godzin lub dłużej. Emisje te stanowią około 80% wszystkich wydzielanych kortyzolu nadnerczy. Są one zsynchronizowane z pikami ACTH w osoczu i najwidoczniej z uwalnianiem podwzgórzowej kortyoliberyny. Reżimy żywienia i snu odgrywają ważną rolę w określaniu okresowej aktywności układu podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowego. Pod wpływem różnych środków farmakologicznych, jak również w stanach patologicznych, zaburzony jest rytm okołodobowy ACTH i wydzielanie kortyzolu.

Znaczące miejsce w regulacji aktywności układu jako całości przyjmuje mechanizm sprzężenia zwrotnego między glukokortykoidami a powstawaniem ACTH. Pierwszy hamuje wydzielanie kortyoliberyny i ACTH. W warunkach stresu, uwalnianie ACTH u osób z adrenalektomią jest znacznie większe niż u nienaruszonych, podczas gdy egzogenne podawanie glukokortykoidów znacząco ogranicza wzrost stężenia ACTH w osoczu. Nawet przy braku stresu, niewydolności kory nadnerczy towarzyszy 10-20-krotny wzrost poziomu ACTH. Zmniejszenie tego ostatniego u ludzi obserwuje się tylko 15 minut po podaniu glukokortykoidów. Ten wczesny efekt hamujący zależy od szybkości wzrostu stężenia tego ostatniego i jest zależny prawdopodobnie od ich wpływu na błonę przysadki. Późniejsze zahamowanie czynności przysadki zależy głównie od dawki (a nie od dawki) wstrzykniętych steroidów i objawia się jedynie w warunkach nienaruszonej syntezy RNA i białka w kortykotropach. Istnieją dane wskazujące na możliwość pośredniczenia we wczesnym i późnym hamującym działaniu glukokortykoidów przez różne receptory. Względna rola ucisku wydzielania kortyoliberyny i samego ACTH w mechanizmie sprzężenia zwrotnego wymaga dalszego wyjaśnienia.

Nadnerczy produkty mineralokortykoidów na podstawie innych czynników, z których najważniejszym jest układ renina-angiotensyna. Wydzielanie reniny przez nerki jest kontrolowana głównie stężenie jonów chlorkowych w ciecz otaczającą komórka przykłębuszkowa i zbiorniki ciśnieniowe nerkowych i beta-adrenergicznych substancji. Renina katalizuje konwersję do angiotensynogenu dekapeptyd angiotensynę I, która jest rozdzielona tworzy oktapeptydu angiotensyny II. U niektórych gatunków, te ostatnie reakcji ze uwalniania heptapeptydu angiotensyny III, który jest także zdolny do stymulowania wytwarzania aldosteronu oraz inne mineralokortykoidowego (MLC, 18 i 18 oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona). W ludzkim osoczu angiotensyny III, jest mniejsza niż 20% poziomu angiotensyny P. Zarówno nie stymulują wyłącznie konwersji cholesterolu do pregnenolon, ale w 18-kortykosteronu i aldosteronu oksikortikosteron. Uważa się, że na początku efekty stymulacji angiotensyny spowodowane głównie początkowej fazy syntezy aldosteronu, natomiast w mechanizmie długotrwałe efekty angiotensyny odgrywa ważną rolę jego wpływ na kolejnych etapach syntezy steroidów. Na powierzchni komórek strefy kłębuszkowej znajdują się receptory angiotensyny. Co ciekawe, w obecności nadmiaru ilości receptora angiotensyny II z nich nie jest ograniczona, lecz zwiększona. Jony potasu mają podobny efekt. W przeciwieństwie do ACTH, angiotensyna II nie aktywuje cyklazy nadnerczy w nadnerczach. Jego działanie zależy od stężenia wapnia i prawdopodobnie pośredniczy redystrybucji jonów między środowiskiem wewnątrzkomórkowym a zewnątrzkomórkowym. Rola w pośredniczeniu działanie angiotensyny na nadnercza mogą odgrywać syntezę prostaglandyn. Tak więc, prostaglandyny serii E (z surowicy po podaniu Angiotensyna II zwiększa), w przeciwieństwie do P1T zdolnego do stymulowania wydzielania aldosteronu i inhibitorów syntezy prostaglandyn (indometacyna) zmniejszają wydzielanie aldosteronu i jego reakcji na angiotensynę II. Ostatni wywiera troficzny wpływ na strefy kłębuszkowej kory nadnerczy.

Zwiększenie poziomu potasu w osoczu również stymuluje produkcję aldosteronu, a nadnercza są bardzo wrażliwe na potas. Tak więc zmiana jego stężenia jedynie 0,1 milirównoważnika / litr, nawet w zakresie wahań fizjologicznych, wpływa na szybkość wydzielania aldosteronu. Działanie potasu nie zależy od sodu ani od angiotensyny II. W przypadku braku nerek, prawdopodobnie potas odgrywa ważną rolę w regulacji produkcji aldosteronu. W odniesieniu do funkcji strefy wiązki kory nadnerczy, jej jony nie mają wpływu. Działając bezpośrednio na produkcję aldosteronu, potas w tym samym czasie zmniejsza wytwarzanie reniny przez nerki (i odpowiednio stężenie angiotensyny II). Jednak bezpośredni efekt jego jonów zwykle okazuje się silniejszy niż efekt przeciwregulatora, w którym pośredniczy spadek reniny. Potas stymuluje zarówno wczesne etapy biosyntezy mineralokortykoidów (przemiana cholesterolu w pregnenolon), jak i późne (zmiany w kortykosteronie lub MTCT w aldosteronie). W warunkach hiperkaliemii wzrasta stosunek stężeń 18-oksykortykosteronu / aldosteronu w osoczu. Wpływ potasu na korę nadnerczy, podobnie jak działanie angiotensyny II, w dużej mierze zależy od obecności jonów potasu.

Wydzielanie aldosteronu jest kontrolowane przez poziom sodu w surowicy. Obciążenie solą zmniejsza produkcję tego steroidu. W dużym stopniu efekt ten jest zależny od działania chlorku sodu na uwalnianie reniny. Jednak bezpośrednie działanie jonów sodu na syntezę aldosteronu jest również możliwe, ale wymaga bardzo ostrych różnic w stężeniu kationów i ma mniejsze znaczenie fizjologiczne.

Ani hypophysectomy lub zahamowanie wydzielania ACTH z użyciem deksametazon nie wpływa na produkcję aldosteronu. Jednakże, może to zmniejszyć lub całkowicie znika podczas długotrwałego niedoczynności lub pojedynczych ACTH niedoborem reakcji aldosteronu ograniczenia sodu w diecie. U ludzi, wprowadzenie ACTH przejściowo zwiększa wydzielanie aldosteronu. Co ciekawe, spadek jej poziomu u pacjentów z izolowanym niedoborem ACTH nie są widoczne w terapii glyukokortikoidnoi, choć same w sobie glikokortykosteroidy mogą hamować steroidogenezę w strefie kłębuszkowej. Rolę w regulacji wytwarzania aldosteronu jest zakazany, jak widać dopaminy, agonistów (bromokryptyna) hamuje odpowiedź steroidu angiotensyny II i ACTH oraz antagonistów (metoclopramide) zwiększenie poziomu aldosteronu w osoczu.

Jeśli chodzi o wydzielanie kortyzolu, fluktuacje okołodobowe i epizodyczne są charakterystyczne dla poziomów aldosteronu w osoczu, chociaż są one znacznie mniej wyraźne. Stężenie aldosteronu jest najwyższe po północy - do 8-9 godzin, a najniższe z 16 do 23. Częstotliwość wydzielania kortyzolu nie wpływa na rytm uwalniania aldosteronu.

W przeciwieństwie do tych ostatnich produkcja androgenów przez nadnercza jest regulowana głównie przez ACTH, chociaż inne czynniki mogą uczestniczyć w regulacji. Tak więc w okresie przedświątecznym występuje nieproporcjonalnie wysokie wydzielanie androgenów nadnerczowych (w odniesieniu do kortyzolu), zwane adrenarche. Jednakże, jest możliwe, że nie wynika to z bardzo różnych regulacji wytwarzania glikokortykoidów i androgenów, jak spontaniczne ścieżek przegrupowania biosyntezy steroidów nadnerczy w tym okresie. U kobiet poziom androgenów w osoczu zależy od fazy cyklu miesiączkowego i jest w dużej mierze zdeterminowany przez aktywność jajników. Jednakże, w fazie pęcherzykowej dzielić nadnerczy steroidów androgenowych w ogólnym uwagę stężenie w osoczu prawie 70% testosteronu, dihydrotestosteronu, 50%, 55% androstendionu, 80% i 96% DHEA DHEA-S. W połowie cyklu udział adrenaliny w całkowitym stężeniu androgenu spada do 40% w przypadku testosteronu i 30% w przypadku androstendionu. U mężczyzn nadnercza odgrywają bardzo niewielką rolę w tworzeniu całkowitego stężenia androgenu w osoczu.

Nadnerczy produkty mineralokortykoidów na podstawie innych czynników, z których najważniejszym jest układ renina-angiotensyna. Wydzielanie reniny przez nerki jest kontrolowana głównie stężenie jonów chlorkowych w ciecz otaczającą komórka przykłębuszkowa i zbiorniki ciśnieniowe nerkowych i beta-adrenergicznych substancji. Renina katalizuje konwersję do angiotensynogenu dekapeptyd angiotensynę I, która jest rozdzielona tworzy oktapeptydu angiotensyny II. U niektórych gatunków, te ostatnie reakcji ze uwalniania heptapeptydu angiotensyny III, który jest także zdolny do stymulowania wytwarzania aldosteronu oraz inne mineralokortykoidowego (MLC, 18 i 18 oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona). W ludzkim osoczu angiotensyny III, jest mniejsza niż 20% poziomu angiotensyny P. Zarówno nie stymulują wyłącznie konwersji cholesterolu do pregnenolon, ale w 18-kortykosteronu i aldosteronu oksikortikosteron. Uważa się, że na początku efekty stymulacji angiotensyny spowodowane głównie początkowej fazy syntezy aldosteronu, natomiast w mechanizmie długotrwałe efekty angiotensyny odgrywa ważną rolę jego wpływ na kolejnych etapach syntezy steroidów. Na powierzchni komórek strefy kłębuszkowej znajdują się receptory angiotensyny. Co ciekawe, w obecności nadmiaru ilości receptora angiotensyny II z nich nie jest ograniczona, lecz zwiększona. Jony potasu mają podobny efekt. W przeciwieństwie do ACTH, angiotensyna II nie aktywuje cyklazy nadnerczy w nadnerczach. Jego działanie zależy od stężenia wapnia i prawdopodobnie pośredniczy redystrybucji jonów między środowiskiem wewnątrzkomórkowym a zewnątrzkomórkowym. Rola w pośredniczeniu działanie angiotensyny na nadnercza mogą odgrywać syntezę prostaglandyn. Tak więc, prostaglandyny serii E (z surowicy po podaniu Angiotensyna II zwiększa), w przeciwieństwie do P1T zdolnego do stymulowania wydzielania aldosteronu i inhibitorów syntezy prostaglandyn (indometacyna) zmniejszają wydzielanie aldosteronu i jego reakcji na angiotensynę II. Ostatni wywiera troficzny wpływ na strefy kłębuszkowej kory nadnerczy.

Zwiększenie poziomu potasu w osoczu również stymuluje produkcję aldosteronu, a nadnercza są bardzo wrażliwe na potas. Tak więc zmiana jego stężenia jedynie 0,1 milirównoważnika / litr, nawet w zakresie wahań fizjologicznych, wpływa na szybkość wydzielania aldosteronu. Działanie potasu nie zależy od sodu ani od angiotensyny II. W przypadku braku nerek, prawdopodobnie potas odgrywa ważną rolę w regulacji produkcji aldosteronu. W odniesieniu do funkcji strefy wiązki kory nadnerczy, jej jony nie mają wpływu. Działając bezpośrednio na produkcję aldosteronu, potas w tym samym czasie zmniejsza wytwarzanie reniny przez nerki (i odpowiednio stężenie angiotensyny II). Jednak bezpośredni efekt jego jonów zwykle okazuje się silniejszy niż efekt przeciwregulatora, w którym pośredniczy spadek reniny. Potas stymuluje zarówno wczesne etapy biosyntezy mineralokortykoidów (przemiana cholesterolu w pregnenolon), jak i późne (zmiany w kortykosteronie lub MTCT w aldosteronie). W warunkach hiperkaliemii wzrasta stosunek stężeń 18-oksykortykosteronu / aldosteronu w osoczu. Wpływ potasu na korę nadnerczy, podobnie jak działanie angiotensyny II, w dużej mierze zależy od obecności jonów potasu.

Wydzielanie aldosteronu jest kontrolowane przez poziom sodu w surowicy. Obciążenie solą zmniejsza produkcję tego steroidu. W dużym stopniu efekt ten jest zależny od działania chlorku sodu na uwalnianie reniny. Jednak bezpośrednie działanie jonów sodu na syntezę aldosteronu jest również możliwe, ale wymaga bardzo ostrych różnic w stężeniu kationów i ma mniejsze znaczenie fizjologiczne.

Ani hypophysectomy lub zahamowanie wydzielania ACTH z użyciem deksametazon nie wpływa na produkcję aldosteronu. Jednakże, może to zmniejszyć lub całkowicie znika podczas długotrwałego niedoczynności lub pojedynczych ACTH niedoborem reakcji aldosteronu ograniczenia sodu w diecie. U ludzi, wprowadzenie ACTH przejściowo zwiększa wydzielanie aldosteronu. Co ciekawe, spadek jej poziomu u pacjentów z izolowanym niedoborem ACTH nie są widoczne w terapii glyukokortikoidnoi, choć same w sobie glikokortykosteroidy mogą hamować steroidogenezę w strefie kłębuszkowej. Rolę w regulacji wytwarzania aldosteronu jest zakazany, jak widać dopaminy, agonistów (bromokryptyna) hamuje odpowiedź steroidu angiotensyny II i ACTH oraz antagonistów (metoclopramide) zwiększenie poziomu aldosteronu w osoczu.

Jeśli chodzi o wydzielanie kortyzolu, fluktuacje okołodobowe i epizodyczne są charakterystyczne dla poziomów aldosteronu w osoczu, chociaż są one znacznie mniej wyraźne. Stężenie aldosteronu jest najwyższe po północy - do 8-9 godzin, a najniższe z 16 do 23. Częstotliwość wydzielania kortyzolu nie wpływa na rytm uwalniania aldosteronu.

W przeciwieństwie do tych ostatnich produkcja androgenów przez nadnercza jest regulowana głównie przez ACTH, chociaż inne czynniki mogą uczestniczyć w regulacji. Tak więc w okresie przedświątecznym występuje nieproporcjonalnie wysokie wydzielanie androgenów nadnerczowych (w odniesieniu do kortyzolu), zwane adrenarche. Jednakże, jest możliwe, że nie wynika to z bardzo różnych regulacji wytwarzania glikokortykoidów i androgenów, jak spontaniczne ścieżek przegrupowania biosyntezy steroidów nadnerczy w tym okresie. U kobiet poziom androgenów w osoczu zależy od fazy cyklu miesiączkowego i jest w dużej mierze zdeterminowany przez aktywność jajników. Jednakże, w fazie pęcherzykowej dzielić nadnerczy steroidów androgenowych w ogólnym uwagę stężenie w osoczu prawie 70% testosteronu, dihydrotestosteronu, 50%, 55% androstendionu, 80% i 96% DHEA DHEA-S. W połowie cyklu udział adrenaliny w całkowitym stężeniu androgenu spada do 40% w przypadku testosteronu i 30% w przypadku androstendionu. U mężczyzn nadnercza odgrywają bardzo niewielką rolę w tworzeniu całkowitego stężenia androgenu w osoczu.