Paclitaxel

Paklitaksel jest lekiem o właściwościach przeciwnowotworowych, wytwarzanym metodą półsyntetyczną opartą na naturalnych surowcach uzyskanych z Taxus baccata, cisowej jagodzie - mahoniu z rodziny cisa.

Główna dziedzina jego zastosowania leży w płaszczyźnie tych leków, które są przepisane do chemioterapii dla pacjentów z rakiem. Ten środek przeciwnowotworowy jest w schemacie leczenia złośliwych zmian chorobowych płuc, krtani, nosogardzieli i jamie ustnej błony śluzowej, raka piersi, raka jajnika, i tym podobne. D.

Ten lek, będący silnym inhibitorem mitotycznym, wywołuje stymulujący wpływ na procesy, w których dimeryczne cząsteczki tubuliny biorą udział w tworzeniu mikrotubul. Zastosowanie paklitakselu przyczynia się również do stabilizacji ich struktury i prowadzi do zmniejszenia szybkości reorganizacji dynamicznej na etapie międzyfazowym, co powoduje zaburzenie komórkowej funkcji miotonicznej. Ze względu na jego zastosowanie pojawienie się anomalnych klasterów generowanych przez mikrotubule indukowane jest w całym cyklu życia komórek, a ponadto powstaje wiele wiązek gwiazdowych mikrotubul podczas mitozy.

Kontynuowany jest również dalszy rozwój nowych schematów leczenia i kombinatorycznych cech podawania tego leku, co jest bardzo obiecujące pod względem zapewnienia wysokiej indywidualizacji chemioterapii opartej na genetycznym genotypowaniu molekularnym formacji guza.

[1], [2],

Wskazania Paclitaxel

Wskazania do stosowania paklitakselu wynikają z wysokiego stopnia jego skuteczności jako leku wśród leków stosowanych w leczeniu wszystkich onkologów.

Dlatego wskazane jest jego stosowanie w raku jajnika. W tym przypadku lek jest włączony w terapię pierwszego rzutu z powszechną postacią tego złośliwego uszkodzenia lub z resztkowym tworzeniem guza nieprzekraczającym 1 centymetra. Ponadto po laparotomii stosuje się połączenie paklitakselu i cisplatyny. Rak jajnika z terapią drugiego rzutu polega na stosowaniu leku w obecności przerzutów i niewystarczającej osiąganej miary efektu terapeutycznego wytwarzanego za pomocą standardowych środków terapeutycznych.

Wskazaniem do stosowania paklitakselu może być obecność raka piersi. Zasadniczo, gdy występują uszkodzenia węzłów chłonnych po zakończeniu leczenia uzupełniającego, standardowa terapia skojarzona; jeśli choroba powróciła w okresie półrocznym od momentu rozpoczęcia terapii adiuwantowej. Jako terapia drugiego rzutu - z przerzutowymi zjawiskami raka piersi w przypadku, gdy przyjęte standardowe środki terapeutyczne wykazały ich niespójność.

Ponadto, uzasadnieniem włączenia tego leku do reżimu leczenia jako terapii drugiego rzutu jest brak odpowiedniego działania terapii antracyklinami liposomalnymi w związku z mięsakiem Kaposiego w AIDS.

Wykazano również, że paklitaksel jest stosowany w leczeniu raka płuca w niedrobnokomórkowej postaci z leczeniem pierwszego rzutu. Tutaj, w połączeniu z nim, zawarta jest cystoplatyna. Ale lek jest przepisywany tylko tym pacjentom, którzy nie powinni być leczeni chirurgicznie i nie zapewniają terapii promieniami X.

Inne przypadki, w których stosowanie paklitakselu może być uzasadnione, obejmują płaskonabłonkowy typ raka szyi i głowy, raka pęcherza moczowego w postaci komórek przejściowych, złośliwe formacje w przełyku i białaczkę.

Tak więc, na podstawie powyższego, staje się oczywiste, że wskazania do stosowania Paclitaxelu obejmują znaczną liczbę przypadków chorób onkologicznych. W każdym z nich lek wykazuje to lub owo, ale z reguły dość wysokie, stopień jego skuteczności w złożonym leczeniu raka.

[3], [4], [5],

Formularz zwolnienia

Postać paklitakselu występuje w postaci koncentratu, który stosuje się do przygotowania roztworu do jego późniejszego podawania metodą dożylnej infuzji.

W 1 mililitrze leku zawiera paklitaksel 6 miligramów. Oprócz tego głównym aktywnym składnikiem kompozycji jest obecność różnych substancji pomocniczych: azot, etanol bezwodny, rycynowy glicerol makrogolowy.

Koncentrat znajduje się w fiolce wykonanej z przezroczystego szkła hydrolitycznego klasy I. Pojemność fiolki może być różna i wynosi odpowiednio 5 lub 16,7 mililitra. Korek na butelce jest wykonany z bromobutylu, nad nim tworzy się aluminiowa skorupa, tworząca nasadkę, w której znajduje się osłona z polipropylenu.

Butelka znajduje się w tekturowym pudełku, gdzie wraz z producentem umieszczony jest również złożony arkusz zawierający instrukcje dotyczące stosowania leku Paclitaxel. Jeśli chodzi o liczbę fiolek tego opakowania, w związku z tym należy zauważyć, że różni się on również w pewnej odmianie. Więc jeśli otworzysz pudełko, znajdziesz tylko jedną butelkę o pojemności 30 miligramów, w której znajduje się 5 ml. Leku, lub, w większym opakowaniu, fiolek o podobnej pojemności może wynosić 10. Wariant jest również proponowany jako 1 fiolka 100 mg, odpowiednio 16,7 mililitrów. Schemat leczenia, w którym stosuje się Paclitaxel, dawka do podawania, częstotliwość stosowania może być różna i wysoce indywidualna w odniesieniu do każdego indywidualnego pacjenta, tak że jedna lub inna forma uwalniania leku może być najbardziej dogodna.

[6], [7], [8], [9], [10],

Farmakodynamika

Farmakodynamika Paklitaksel objawia się w przeciwnowotworowym działaniu farmakologicznym leku. Jego zastosowanie wywołuje efekt hamowania procesów mitozowych, a także ma efekt cytotoksyczny. Wchodzenie w specyficzne relacje z beta-tubuliną mikrotubul, powoduje zaburzenia depolimeryzacji tego białka o kluczowym znaczeniu.

Działanie paklitakselu polega na tym, że normalna dynamiczna reorganizacja sieci utworzonej przez mikrotubule jest tłumiona. Jest to niezwykle ważne, gdy dochodzi do fazy interfazy, bez której komórki stają się niezdolne do wykonywania funkcji podczas mitozy.

Charakterystyczną cechą farmakologii preparatu jest również fakt, że w fazie mitozy prowadzi do powstania kilku centrioli. Paklitaksel promuje że mikrotubule są tworzone przez nienormalnych belek przez cały okres, kiedy ostatni cykl komórkowy i mitoza gdy tworzą klastry mają na gwiazdy wygląd podobieństwa - Aster.

Farmakodynamika Ponadto paklitaksel charakteryzuje się także uciskiem procesów krwiotwórczych w szpiku kostnym. Ponadto, jak wynika z wyników badań eksperymentalnych, lek ma właściwości embriotoksyczne i może prowadzić do zmniejszenia funkcji rozrodczej.

[11], [12], [13], [14], [15], [16]

Farmakokinetyka

Istota procesów charakteryzujących farmakokinetykę paklitakselu jest następująca.

W wyniku dożylnego podania leku jego stężenie w osoczu krwi zaczyna zmniejszać się, a zatem, odpowiednio, do kinetyki dwufazowej.

W celu określenia specyficznych właściwości farmakokinetycznych paklitakselu przeprowadzono badania procesów zachodzących w punkcie 3, a także po 24 godzinach od jego wprowadzenia. Stosowane dawki wynosiły odpowiednio 135 i 175 miligramów na metr kwadratowy. Na podstawie uzyskanych wyników można było stwierdzić, że przy zwiększaniu dawki, w której prowadzono infuzję, z upływem ponad 3 godzin, nie-farmakokinetyka leku stała się nieliniowa. Zwiększenie dawki o 30 procent, tj. Z 135 do 175 mg / m², spowodowało wzrost Cmax o 75 procent i AUC o 81.

Przeprowadzenie kilku powtarzających się cykli leczenia, jak również ujawniono, nie powoduje tendencji do wywoływania skumulowanego efektu z powodu przyjmowania leku.

Ponadto stwierdzono, że paklitaksel wiąże się z białkami w 89-98 procentach.

Farmakokinetyka paklitakselu do tej pory nie została odpowiednio zbadana. Dostępne informacje uzasadniają założenie, że jest biotransformowany w wątrobie, w wyniku czego powstają hydroksylowane metabolity. Opuszcza ciało wraz z eliminacją żółci.

[17], [18], [19], [20], [21], [22],

Dawkowanie i administracja

Sposób podawania i dawkę paklitakselu reguluje szereg praktycznych zaleceń, których należy przestrzegać przy obchodzeniu się z tym lekiem.

Należy zauważyć, że etap leczenia, kiedy zaczyna się jego bezpośredni administracji, musi być poprzedzone pewnym okresie przygotowawczym, podczas którego wszyscy, bez wyjątku, pacjent, który został powołany na paklitaksel, należy przejść premedykacji. Jego istota polega na tym, że w celu uniknięcia poważnych reakcji alergicznych silnie stosowanych leków przeciwhistaminowych i antagonistów receptorów histaminowych H2 glikokortykosteroidy. Przykładem tego jest fakt, że od 12 do 6 godzin przed wlewem deksametazon podaje się w dawce 20 miligramów. Alternatywą dla deksametazonu jest difenhydramina (50 mg) lub inny lek o podobnym działaniu. A także od 30 minut do jednej godziny - dożylnie ranitydyna 50 mg. Lub cymetydyna w ilości 300 miligramów.

Roztwór do infuzji przygotowuje się przed faktycznym początkiem podawania paklitakselu.

W tym celu koncentrat łączy się z 0,9% roztworem chlorku sodu. Roztwór dekstrozy 5%, dekstroza w roztworze z chlorkiem sodu do wstrzykiwań, a dodatkowo roztwór Ringera z 5% roztworem dekstrozy, którego ostateczne stężenie powinno wynosić 0,3-1,2 mg / ml, jest również dopuszczalny w połączeniu z lekiem.

Wprowadzenie Paklitaksel wykonuje się przez wlew dożylny, w którym lek w pojedynczej dawce 135-175 mg / m2 powinien dostać się do organizmu w ciągu 3 do 24 godzin. Każdy kurs jest oddzielony od poprzedniej przerwy o co najmniej 21 dni. Lek stosuje się aż liczba neutrofilów we krwi wynosi co najmniej 1500 / μl, a liczba płytek krwi wynosi 100 000 / μl, odpowiednio.

Leczenie tym lekiem mięsaka Kaposiego w AIDS następuje poprzez wprowadzenie 100 mg / m2 na 3 godziny w 14-dniowych odstępach.

Sposób podawania i dawka tego środka przeciwnowotworowego może być różna w zależności od historii, charakteru choroby, stadium i ciężkości każdego indywidualnego pacjenta, czynników indywidualnej tolerancji na składniki paklitakselu.

[25], [26], [27],

Stosuj Paclitaxel podczas ciąży

Korzystanie z paklitakselem w czasie ciąży powinno budzić obawy co najmniej ze względu na fakt, że pomimo udowodnionej skuteczności jako sposób pomaga w leczeniu wielu form raka, nie jest obecnie w pełni zrozumiałym dla wszystkich mechanizmów w organizmie człowieka. A dla kobiety w sytuacji, gdy jej ciało jest szczególnie wrażliwe, wszelkie zagrożenie wywierane przez zewnętrznie wpływ nabiera wartości podwyższonej do pewnego stopnia. To samo dotyczy przyszłości małego człowieka, za którego jest odpowiedzialna.

Ten lek na podstawie istniejących kryteriów oceny ewentualnego wpływu na dziecko w okresie rozwoju płodowego (FDA), jest przypisana do kategorii D. To sugeruje, że mimo dowodów na istnienie ryzyka dla płodu może być uzasadnione w pewnym zestawem elementów i okoliczności paklitakselu . Lek jest przepisywany tylko wtedy, gdy pytanie dotyczy życia i śmierci kobiety oczekującej na dziecko lub, jeśli jest prawdopodobne, że pozytywne zmiany dla niej w tym, co tylko możliwe najmniejszym stopniu może mieć negatywne konsekwencje dla płodu.

Ponieważ preparat ma potwierdzone eksperymentalnie właściwości fototoksyczne i embriotoksyczne, stosowanie paklitakselu podczas ciąży jest zalecane tylko w wyjątkowych przypadkach. Kobieta podczas leczenia z jej użyciem powinna stosować niezawodne metody antykoncepcji, a podczas karmienia piersią należy przerwać karmienie piersią przez cały okres leczenia.

Przeciwwskazania

Przeciwwskazań do stosowania paklitakselu może być spowodowane przede wszystkim ze względu na indywidualne nadwrażliwości na lek oraz do leków, w postaci dawkowania, która wykazuje obecność makrogolglitserola rycynowy.

Paklitaksel należy do listy tych preparatów, które są wydalane z obróbki mięsaka Kaposiego obwodzie jest w stanie występować w AIDS, jeśli neutrofile wskaźniki zapisane w leczeniu Khodnev, charakteryzuje się ilości nie przekraczającej 1000 / l.

Co jeszcze należy zauważyć w odniesieniu do początkowej ilości neutrofilów, oznacza to, że jeśli nie osiągają one 1500 / μl w guzach litych, fakt ten klasyfikuje lek jako niedopuszczalny do stosowania w leczeniu.

Zastosuj paklitaksel we wszystkich możliwych środkach ostrożności pozwalających na małopłytkowość mniejszą niż 100 000 / μL. Jeśli jego wskaźnik ilościowy jest poniżej dolnej granicy 1500 / μl, lek jest wyraźnie przeciwwskazany.

Pod zakazem jest to w przypadku niedostatecznej czynności wątroby, z powodu ciężkiego przebiegu niedokrwienia mięśnia sercowego, z arytmią i obecnością w wywiadzie u pacjenta w zawale mięśnia sercowego mniej niż sześć miesięcy temu.

Odmowa stosowania paklitakselu jest również zalecana w okresie ciąży oraz podczas laktacji i laktacji.

Istnieją również przypadki, które nie są bezpośrednio przeciwwskazane, ale wymagają większej uwagi podczas podawania paklitakselu. Jest to przewlekła niewydolność serca, dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca. Obejmuje to wiele chorób zakaźnych.

Jak każdy inny lek, Paclitaxel ma swoje mocne i słabe strony, wykazując agresywne działanie radykalne, co dokładnie odróżnia wiele leków stosowanych w terapii przeciwnowotworowej. Ale jednocześnie koszt uzyskanej w ten sposób skuteczności często staje się różnego rodzaju niekorzystnymi skutkami ubocznymi. Dlatego istnieją przeciwwskazania do stosowania Paclitaxelu oraz specjalne przepisy mające na celu zapobieganie i ograniczanie możliwości towarzyszących mu negatywnych zjawisk.

[23], [24]

Skutki uboczne Paclitaxel

Częstość występowania objawów niepożądanych związanych z paklitakselem i ich stopień uwidocznienia zależy od tego, czy różnią się one w zależności od dawki.

Podczas pierwszych godzin po wprowadzeniu leku możliwe jest wystąpienie reakcji alergicznej, takiej jak skurcz oskrzeli, obniżenie ciśnienia krwi, zaczerwienienie twarzy, ból w mostku, wysypka na skórze.

Narządy w ciele ludzkim biorące udział w procesach związanych z wykonywaniem funkcji krwiotwórczej mogą wykazywać swoistą reakcję na stosowanie leku w postaci rozwijającej się niedokrwistości, trombocytopenii i neutropenii. Głównym czynnikiem, dzięki któremu konieczne jest ograniczenie wzrostu dawki, jest to, że stosowanie zwiększonych dawek prowadzi do zahamowania czynności szpiku kostnego, że jego ziarniak granulocytowy jest szczególnie dotknięty jego toksycznym działaniem. Poziom neutrofili osiąga skrajnie niski poziom w przedziale czasowym od 8 do 11 dnia, po którym następuje normalizacja po okresie trzech tygodni.

Charakterystyczna symptomatologia podczas leczenia paklitakselem jest nieodłącznym elementem układu sercowo-naczyniowego. Efekty uboczne są wyświetlane jako pojawienie się niekorzystnej dynamiki zmian zachodzących przy ciśnieniu tętniczym, głównie z tendencją do jej zmniejszania. Wzrost ciśnienia krwi obserwuje się w mniejszej liczbie przypadków. Wynikiem podania leku jest wystąpienie szybkiego bicia serca, bradykardii, zjawiska blokowania przedsionkowo-komorowego, rozwoju zakrzepicy naczyń i zakrzepowego zapalenia żył. Zmiany w rytmie serca obserwuje się na elektrokardiogramie.

Ze względu na aktywne działanie leku w organizmie, centralny układ nerwowy jest atakowany z jego strony. Dotyczy to głównie parestezji. Czasami napady występują jako wielki mal, ataki ataksji, encefalopatia, zaburzenia widzenia, a także neuropatia wegetatywna. Ta ostatnia z kolei często działa jako przyczyna paralitycznej niedrożności jelit i niedociśnienia ortostatycznego.

Paklitaksel może niekorzystnie wpływać na czynność wątroby, prowadząc do aktywacji aminotransferaz w wątrobie (głównie AST), fosfatozie alkalicznej i bilirubinie w surowicy krwi. Możliwe encefalopatia wątroby i hepatonekroza.

Układ oddechowy reaguje na działanie leku zwłóknieniem płuc, śródmiąższowym zapaleniem płuc, pojawieniem się zatorowości płucnej. Kiedy paklitaksel stosuje się jednocześnie z radioterapią, istnieje zwiększone ryzyko, że może rozwinąć się zapalenie płuc wywołane promieniowaniem.

Wynikająca z tego dysfunkcja układu pokarmowego znajduje odzwierciedlenie w pojawieniu się nudności, wymiotujących biegunkach, zaparciach, rozwoju anoreksji.

Występowanie efektów ubocznych może być pokonane, a układ mięśniowo-szkieletowy - sto objawia się bólami mięśni i stawów.

Skutki uboczne Paklitaksel może wpływać na różne narządy i układy ciała i mieć dość poważne konsekwencje. Dlatego bardzo ważne jest, aby stosowanie leku było przeprowadzane pod nadzorem lekarza i ze starannie dobraną dawką, co doprowadzi do możliwie największego pozytywnego wyniku, a jednocześnie negatywnie wpłynie na stan pacjenta.

Przedawkować

Aby określić optymalny reżim i wymagane dawki paklitakselu dla każdego indywidualnego pacjenta, wykorzystuje się informacje zawarte w specjalnej literaturze medycznej. Zadaniem specjalisty medycznego w tym zakresie jest wybranie minimalnej możliwej dawki, co przyczynia się do osiągnięcia pozytywnego postępu leczenia, a jednocześnie zapobiega pojawieniu się negatywnych konsekwencji, które mogą wystąpić, gdy wymagana optymalna ilość leku zostanie przekroczona.

W przypadku wprowadzenia nieuzasadnionych wysokich dawek, przedawkowanie charakteryzuje się pewną listą symptomatycznych objawów.

Lek, gdy dostaje się do organizmu ludzkiego w nadmiernych ilościach, powoduje znaczny spadek aktywności procesów związanych z funkcją krwiotwórczą szpiku kostnego.

Wpływa to również na centralny układ nerwowy, a odpowiedzią jest rozwój neuropatii obwodowej.

Występuje zapalenie błony śluzowej, w którym procesy zapalne rozwijają się w błonach śluzowych różnych narządów wewnętrznych, a ich owrzodzenie ma miejsce.

Aby uniknąć takich negatywnych konsekwencji przedawkowania w całym okresie leczenia, w którym stosuje się paklitaksel, należy prowadzić ciągłe medyczne monitorowanie stanu pacjenta. Szczególną uwagę należy zwrócić na liczbę neutrofili we krwi. Jeśli ich wartości są mniejsze niż 500 / mm3 przez więcej niż jeden tydzień, lub gdy poważna jest neutropenia obwodowa, kolejne kursy należy prowadzić z 20-procentową redukcją dawek.

Przedawkowanie Paklitaksel nie przewiduje żadnego konkretnego leczenia, charakter wszystkich działań terapeutycznych jest objawowy. Antidotum na lek do tej pory nie istnieje.

[28], [29], [30], [31]

Interakcje z innymi lekami

Opierając się na badaniach Paklitaksel interakcji z innymi lekami może uznać, że gdy podaje się następujące jeden po drugim, paklitaksel i cisplatyna mielotoksycznej wpływ różnych infuzji poważniejsze, gdy przeprowadza się kolejno - pierwsze cisplatynę, a następnie paklitakselu. Ogólny klirens tego ostatniego w tym względzie był około 20 procent mniejszy w średniej.

Gdy cymetydyna była poprzednio pobrana przed infuzją leku, całkowity klirens paklitakselu w jego średnich wartościach zmian nie został zmniejszony.

Dane z in vivo, in vitro, może wskazywać, że metabolizm Paklitaksel hamowana w złożonym stosowania z lekami, które powstrzymują utlenianie mikrosomalną, a mianowicie, werapamil, diazepam, ketokonazol, chinidyna, cyklosporynę, cymetydyna, i tak dalej.

W przypadkach, w których zastosowaniu leku towarzyszy jednoczesne włączenie do schematu leczenia deksametazonu, ranitydyny i difenhydraminy, w żaden sposób nie wpływa to na jej wiązanie z białkami w osoczu krwi.

Interakcje Paklitaksel z innymi lekami, w zależności od utworzonych kombinacji, może zwiększać lub nawet zmniejszać ostrość niektórych aspektów jego stosowania. W niektórych przypadkach może to pomóc w uzyskaniu lepszego efektu terapeutycznego leku, podczas gdy w innych może prowadzić do zmniejszenia skuteczności jego stosowania. Wszystkie te czynniki muszą być brane pod uwagę przy opracowywaniu racjonalnego planu leczenia.

[32], [33], [34], [35],

Warunki przechowywania

Lek jest silnym lekiem i dlatego zgodnie z tymi kryteriami dotyczącymi specjalnych warunków, w jakich leki powinny być przechowywane, należy do grupy B. Oznacza to, że warunki przechowywania paklitakselu wymagają przede wszystkim przestrzegania specjalnych środków ostrożności, a także faktu, że musi być oddzielony od wszystkich innych produktów farmakologicznych.

Nie można zignorować tak szczególnej cechy, jak fakt, że niektóre ze składników paklitakselu mogą powodować ekstrakcję ftalanu di-2-heksylu (DEGP) z uplastycznionych pojemników wykonanych z PVC. Im dłużej lek jest przechowywany w takim pojemniku, tym bardziej jego stężenie wzrasta w roztworze, a zatem DEHP jest wypłukiwany w coraz większym stopniu. Na tej podstawie, jak przechowywać i używać do wprowadzenia leku, potrzebny jest sprzęt do produkcji którego nie został użyty polichlorek winylu.

Warunki przechowywania paklitakselu w pozostałej części zasadniczo nie różnią się od podstawowych zasad i zasad, których muszą przestrzegać w przypadku stosowania wielu leków. Dotyczy to przede wszystkim zapewnienia odpowiedniego reżimu temperatury (w tym przypadku jest to 25 stopni Celsjusza) i wykluczenia światła. Tradycyjne jest również zalecenie, aby przechowywać leki tam, gdzie nie mogą wpaść w ręce dzieci.

[36], [37], [38]

Okres przydatności do spożycia

Okres trwałości leku wynosi 2 lata od daty produkcji wskazanej na opakowaniu. Nie należy stosować paklitakselu po wskazanej dacie ważności.