Achondroplazja

Istnieje wiele rzadkich chorób wrodzonych, a jedną z nich jest zaburzenie wzrostu kości - achondroplazja, która prowadzi do znacznego nieproporcjonalnego niskiego wzrostu.

W rozdziale poświęconym anomaliom rozwojowym klasyfikacji ICD-10 kod dla tego typu dziedzicznej dysplazji chrzęstno-kostnej z zaburzeniami wzrostu kości rurkowych i kręgosłupa to Q77.4 [ 1 ]

Epidemiologia

Jeśli chodzi o rozpowszechnienie achondroplazji, dane statystyczne z różnych badań są niejednoznaczne. Niektórzy twierdzą, że anomalia ta występuje u jednego noworodka na 10 tysięcy, inni – u jednego na 26–28 tysięcy, a jeszcze inni – u 4–15 przypadków na 100 tysięcy. [ 2 ]

Istnieją również informacje, że w przypadku gdy ojciec ma ponad 50 lat, częstość występowania achondroplazji u dzieci wynosi jeden przypadek na 1875 noworodków.

Przyczyny achondroplazja

Przyczyną achondroplazji jest zaburzenie osteogenezy, w szczególności jeden z typów wewnątrzmacicznego kostnienia trzonów kości cewkowych szkieletu - kostnienie śródchrzęstne, podczas którego chrząstka jest modyfikowana w tkankę kostną. Więcej szczegółów w - Rozwój i wzrost kości

Zaburzenie kostnienia kości długich, czyli achondroplazja płodowa, występuje z powodu mutacji w genie kinazy tyrozynowej błony - receptorze czynnika wzrostu fibroblastów 3 (FGFR3 na chromosomie 4p16.3), który wpływa na wzrost i różnicowanie komórek. Obecność mutacji FGFR3 wiąże się z niestabilnością genetyczną i zmianami w liczbie chromosomów (aneuploidia).

Achondroplazja jest przekazywana dziecku jako cecha autosomalna dominująca, tzn. otrzymuje jedną kopię genu zmutowanego (który jest dominujący) i jeden normalny gen na parze chromosomów niepłciowych (autosomalnych). Tak więc typ dziedziczenia tej wady jest autosomalny dominujący, a anomalia może ujawnić się u 50% potomstwa, gdy skrzyżuje się kombinację alleli tego genu (genotyp).

Ponadto mutacje mogą występować sporadycznie i, jak pokazuje praktyka, w 80% przypadków dzieci z achondroplazją rodzą się rodzicom o normalnym wzroście.

Czynniki ryzyka

Główne czynniki ryzyka urodzenia dzieci z achondroplazją są dziedziczne. Jeśli jedno z rodziców ma tę wadę, prawdopodobieństwo urodzenia chorego dziecka szacuje się na 50%; jeśli oboje rodzice mają tę anomalię, prawdopodobieństwo wynosi również 50%, ale z 25% ryzykiem homozygotycznej achondroplazji, prowadzącej do śmierci przed urodzeniem lub we wczesnym dzieciństwie.

Wraz z wiekiem ojca (blisko 40 lat i więcej) wzrasta ryzyko wystąpienia nowej mutacji (mutacji de novo) genu FGFR3.

Patogeneza

Wyjaśniając patogenezę achondroplazji, eksperci podkreślają znaczenie transbłonowego białka tyrozynowej kinazy białkowej (kodowanego przez gen FGFR3) w regulacji podziału, różnicowania i apoptozy komórek tkanki chrzęstnej płytek wzrostowych - chondrocytów, a także prawidłowego rozwoju szkieletu - osteogenezy i mineralizacji tkanki kostnej.

Podczas rozwoju embrionalnego, w obecności mutacji genu, receptory czynnika wzrostu fibroblastów 3 stają się bardziej aktywne. Wzrost ich funkcji zakłóca przekazywanie sygnałów komórkowych i interakcję pozakomórkowej części tego białka z polipeptydowymi czynnikami wzrostu fibroblastów (FGF). W rezultacie następuje niepowodzenie: etap proliferacji komórek chrzęstnych staje się krótszy, a ich różnicowanie rozpoczyna się wcześniej niż oczekiwano. Wszystko to prowadzi do nieprawidłowego formowania i zrastania się kości czaszki oraz dysplazji szkieletowej - zmniejszenia kości długich, któremu towarzyszy wyraźny niski wzrost lub karłowatość.

Dwie trzecie przypadków karłowatości wiąże się z achondroplazją.

Objawy achondroplazja

Nieprawidłowy wzrost kości powoduje objawy kliniczne achondroplazji, takie jak:

• wyraźnie niski wzrost (nieproporcjonalny karłowatość), średni wzrost dorosłego człowieka wynosi 123-134 cm;
• skrócenie odcinków proksymalnych kończyn dolnych i górnych przy względnie prawidłowej wielkości tułowia;
• skrócone palce u rąk i nóg;
• powiększona głowa (makro- lub megalocefalia); [ 3 ]
• charakterystyczne rysy twarzy w postaci wystającego czoła i niedorozwoju środkowej części twarzy - zapadniętego grzbietu nosa.
• wąskie połączenie czaszkowo-szyjne. Niektóre niemowlęta z achondroplazją umierają w pierwszym roku życia z powodu powikłań związanych z połączeniem czaszkowo-szyjnym; badania populacyjne sugerują, że to zwiększone ryzyko śmierci może wynosić aż 7,5% bez oceny i interwencji.[ 4 ]
• Dysfunkcja ucha środkowego jest często problemem [ 5 ] i jeśli nie jest odpowiednio leczona, może prowadzić do przewodzeniowego ubytku słuchu na tyle poważnego, że będzie zakłócał rozwój mowy. Ponad połowa dzieci będzie wymagała rurki wyrównującej ciśnienie. [ 6 ] Ogólnie rzecz biorąc, około 40% osób z achondroplazją ma funkcjonalnie znaczącą utratę słuchu. Rozwój języka ekspresyjnego jest również często opóźniony, chociaż siła związku między utratą słuchu a problemami z językiem ekspresyjnym jest wątpliwa.
• Wygięcie kości piszczelowej jest bardzo powszechne u osób z achondroplazją. Ponad 90% nieleczonych dorosłych ma pewien stopień wygięcia. [ 7 ] „Wygięcie” jest w rzeczywistości złożoną deformacją wynikającą z połączenia bocznego przechyłu, wewnętrznego skręcenia kości piszczelowej i dynamicznej niestabilności kolana. [ 8 ]

U niemowląt z achondroplazją występuje hipotonia mięśniowa, przez co później zaczynają się uczyć umiejętności ruchowych i chodzić. Inteligencja i zdolności poznawcze nie są dotknięte tą wadą rozwojową. [ 9 ], [ 10 ]

Konsekwencje i komplikacje

Ten typ dziedzicznej dysplazji chrzęstno-kostnej charakteryzuje się następującymi powikłaniami i konsekwencjami:

• nawracające infekcje ucha;
• obturacyjny bezdech senny;
• wodogłowie;
• wady zgryzu i krzywe zęby:
• deformacja nóg (szpotawość lub koślawość) ze zmianą chodu;
• przerośnięta lordoza kręgosłupa lędźwiowego lub jego skrzywienie (kifoza piersiowo-lędźwiowa lub skolioza lędźwiowa) - z bólem pleców podczas chodzenia;
• bóle stawów (spowodowane nieprawidłowym ustawieniem kości lub uciskiem korzeni nerwowych);
• Zwężenie kanału kręgowego i ucisk rdzenia kręgowego; Najczęstszą dolegliwością medyczną w wieku dorosłym jest objawowe zwężenie kanału kręgowego obejmujące L1-L4. Objawy wahają się od przemijającego, odwracalnego chromania wywołanego wysiłkiem fizycznym do ciężkiej, nieodwracalnej dysfunkcji nóg i zatrzymania moczu. [ 11 ] Chromanie i zwężenie mogą powodować zarówno objawy czuciowe (drętwienie, ból, ciężkość), jak i motoryczne (osłabienie, potykanie się, ograniczona wytrzymałość podczas chodzenia). Chromanie naczyniowe jest wynikiem obrzęku naczyń krwionośnych po staniu i chodzeniu i jest całkowicie odwracalne po odpoczynku. Zwężenie kanału kręgowego to faktyczne uszkodzenie rdzenia kręgowego lub korzenia nerwowego przez zwężoną kość kanału kręgowego, a objawy są nieodwracalne. Objawy zlokalizowane w konkretnym dermatomie mogą wynikać ze zwężenia określonych otworów korzeni nerwowych.
• zmniejszenie ściany klatki piersiowej z ograniczonym wzrostem płuc i zmniejszoną funkcją płuc (poważna duszność). W niemowlęctwie niewielka grupa osób z achondroplazją ma problemy z restrykcyjnymi płucami. Małe piersi i zwiększona podatność klatki piersiowej łączą się, powodując zmniejszoną pojemność płuc i restrykcyjną chorobę płuc [ 12 ]

Inne problemy ortopedyczne

• Osłabienie stawów. Większość stawów jest hipermobilna w dzieciństwie. Generalnie ma to niewielki wpływ, z wyjątkiem niestabilności kolana u niektórych osób.
• Łąkotka dyskoidalna boczna: Ta niedawno zidentyfikowana nieprawidłowość strukturalna może powodować przewlekły ból kolana u niektórych osób.[ 13 ]
• Zapalenie stawów: Konstytutywna aktywacja FGFR-3, jak w przypadku achondroplazji, może chronić przed rozwojem zapalenia stawów.[ 14 ]
• Akantoza ciemna występuje u około 10% osób cierpiących na achondroplazję.[ 15 ] U tej populacji nie świadczy o hiperinsulinemii ani o złośliwości nowotworu.

Homozygotyczna achondroplazja spowodowana przez bialleliczne warianty patogenne w nukleotydzie 1138 FGFR3 jest poważnym zaburzeniem, którego wyniki radiologiczne jakościowo różnią się od wyników obserwowanych w achondroplazji. Wczesna śmierć jest wynikiem niewydolności oddechowej z powodu małej ściany klatki piersiowej i deficytów neurologicznych z powodu zwężenia szyjno-rdzeniowego [Hall 1988].

Diagnostyka achondroplazja

U większości pacjentów rozpoznanie achondroplazji ustala się na podstawie charakterystycznych objawów klinicznych i wyników badań radiologicznych. U niemowląt lub w przypadku braku niektórych objawów w celu postawienia ostatecznej diagnozy stosuje się badania genetyczne, takie jak analiza kariotypu.[ 16 ]

Wykonując diagnostykę prenatalną metodą genetyki molekularnej można wykonać analizę płynu owodniowego lub biopsji kosmówki.

Objawy achondroplazji w badaniu USG płodu – skrócenie kończyn i typowe rysy twarzy – są widoczne po 22 tygodniu ciąży.

Diagnostyka instrumentalna obejmuje również prześwietlenie szkieletu lub USG kości. A prześwietlenie potwierdza diagnozę na podstawie takich danych, jak duża czaszka z wąskim otworem potylicznym i stosunkowo małą podstawą; krótkie kości rurkowate i skrócone żebra; krótkie i spłaszczone trzony kręgowe; zwężony kanał kręgowy, zmniejszony rozmiar skrzydeł biodrowych.

Diagnostyka różnicowa

Niezbędna jest diagnostyka różnicowa z karłowatością przysadkową, wrodzoną dysplazją spondyloepifizalną i diastroficzną, hipochondroplazją, zespołami Shereshevsky-Turnera i Noonana, pseudoachondroplazją. Tak więc różnica między pseudoachondroplazją a achondroplazją polega na tym, że u pacjentów z karłowatością w pseudoachondroplazji wielkość głowy i rysy twarzy są prawidłowe.

Leczenie achondroplazja

Zalecenia dotyczące opieki nad dziećmi z achondroplazją zostały określone przez Komitet Genetyczny Amerykańskiej Akademii Pediatrii. Zalecenia te mają na celu zapewnienie wskazówek i nie mają na celu zastąpienia indywidualnego podejmowania decyzji. Niedawny przegląd [Pauli & Botto 2020] zawiera również wytyczne. Istnieją kliniki specjalistyczne, które specjalizują się w leczeniu dysplazji szkieletowej; ich zalecenia mogą nieznacznie różnić się od tych ogólnych zaleceń.

Zalecenia obejmują (ale nie ograniczają się do) następujące kwestie.

Wodogłowie. Jeśli pojawią się oznaki lub objawy zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego (np. przyspieszony wzrost głowy, uporczywie wypukłe ciemiączko, zauważalne powiększenie żył powierzchniowych na twarzy, drażliwość, wymioty, zmiany widzenia, ból głowy), konieczne jest skierowanie do neurochirurga.

Przypuszczalną etiologią wodogłowia w achondroplazji jest zwiększone ciśnienie żylne wewnątrzczaszkowe z powodu zwężenia otworów szyjnych. Dlatego standardowym leczeniem jest drenaż komorowo-otrzewnowy. Jednak endoskopowa wentrykulostomia trzeciej komory może być korzystna u niektórych osób,[ 17 ] co oznacza, że mogą być zaangażowane inne mechanizmy, takie jak niedrożność ujścia czwartej komory z powodu zwężenia czaszkowo-szyjnego.[ 18 ]

Zwężenie połączenia czaszkowo-szyjnego. Najlepsze predyktory potrzeby dekompresji podpotylicznej:

• Hiperrefleksja lub klonus kończyn dolnych
• Centralna hipopnea w polisomnografii
• Zmniejszenie wielkości otworu wielkiego określone za pomocą tomografii komputerowej połączenia czaszkowo-szyjnego i porównane z normami dla dzieci z achondroplazją.[ 19 ]
• Ostatnio zasugerowano, że oznaki ucisku rdzenia kręgowego i/lub nieprawidłowości sygnału T2-zależnego to kolejne czynniki, które należy wziąć pod uwagę przy podejmowaniu decyzji o operacji.

W przypadku wyraźnych oznak ucisku objawowego należy pilnie skierować pacjenta do neurochirurga dziecięcego w celu przeprowadzenia zabiegu dekompresyjnego. [ 20 ]

Leczenie obturacyjnego bezdechu sennego może obejmować:

• Adenotomia
• Dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych
• Tracheostomia w przypadkach skrajnych
• Utrata wagi

Interwencje te mogą skutkować poprawą zaburzeń snu i pewną poprawą funkcji neurologicznych.[ 21 ]

W rzadkich przypadkach, gdy niedrożność jest na tyle poważna, że wymaga tracheostomii, w celu złagodzenia niedrożności górnych dróg oddechowych stosuje się zabieg chirurgiczny polegający na przesunięciu środkowej części twarzy.[ 22 ]

Dysfunkcja ucha środkowego. Częste infekcje ucha środkowego, przewlekły płyn w uchu środkowym i późniejsza utrata słuchu powinny być leczone agresywnie, gdy jest to konieczne. Zalecane są długotrwałe dreny, ponieważ często są potrzebne do siódmego lub ósmego roku życia.[ 23 ]

Gdy w każdym wieku pojawią się problemy, zaleca się zastosowanie odpowiednich metod leczenia.

Niski wzrost. W kilku badaniach oceniono terapię hormonem wzrostu (GH) jako możliwą metodę leczenia achondroplazji niskiego wzrostu.[ 24 ]

Ogólnie rzecz biorąc, te i inne serie pokazują początkowe przyspieszenie wzrostu, ale efekt ten słabnie z czasem.

Przeciętnie można spodziewać się wzrostu dorosłego osobnika tylko o około 3 cm.

Wydłużanie kończyn za pomocą różnych technik pozostaje opcją dla niektórych. Można osiągnąć wzrost nawet o 30-35 cm. [ 25 ] Powikłania są powszechne i mogą być poważne.

Chociaż niektórzy opowiadają się za wykonywaniem tych zabiegów już w wieku 6–8 lat, wielu pediatrów, genetyków klinicznych i etyków opowiada się za opóźnieniem takiego zabiegu do momentu, gdy młody człowiek będzie w stanie samodzielnie podjąć świadomą decyzję.

Przynajmniej w Ameryce Północnej tylko niewielka część chorych osób decyduje się na zaawansowane wydłużanie kończyn. Rada doradcza ds. medycznych organizacji Little People of America wydała oświadczenie dotyczące stosowania zaawansowanego wydłużania kończyn.

Otyłość: Środki zapobiegające otyłości powinny być podejmowane już we wczesnym dzieciństwie. Standardowe metody leczenia otyłości powinny być skuteczne u osób z achondroplazją, chociaż zapotrzebowanie kaloryczne jest niższe. [ 26 ]

Do śledzenia postępów należy używać standardowych wykresów wagi i wagi do wzrostu, specyficznych dla achondroplazji. Ważne jest, aby pamiętać, że te krzywe nie są idealnymi krzywymi wagi do wzrostu; zostały one uzyskane z tysięcy punktów danych od osób z achondroplazją.

Normy wskaźnika masy ciała (BMI) opracowano dla dzieci w wieku 16 lat i młodszych. [ 27 ] Wskaźnik BMI nie jest standaryzowany dla osób dorosłych z achondroplazją; porównania z krzywymi BMI dla średniego wzrostu dadzą mylące wyniki. [ 28 ]

Deformacja szpotawości. Zaleca się coroczną kontrolę ortopedyczną u lekarza znającego się na achondroplazji lub chirurga ortopedycznego. Opublikowano kryteria interwencji chirurgicznej.[ 29 ]

Obecność postępującej krzywej objawowej wymaga skierowania do ortopedy. Bezobjawowa deformacja koślawa sama w sobie zwykle nie wymaga korekcji chirurgicznej. Można wybrać różne interwencje (np. kierowany wzrost przy użyciu ośmiu płytek, osteotomia koślawa i osteotomia derotacyjna). Nie ma kontrolowanych badań porównujących wyniki opcji leczenia.

Kifoza. U niemowląt z achondroplazją często rozwija się elastyczna kifoza. Dostępny jest protokół, który pomaga zapobiegać rozwojowi stałej kifozy kątowej, który obejmuje unikanie elastycznych wózków, huśtawek i nosidełek dla dzieci. Zalecenia dotyczące siedzenia bez podparcia; zawsze wywieraj przeciwciśnienie na plecy, trzymając dziecko.

• U większości dzieci kifoza znacznie się poprawia lub ustępuje po przyjęciu postawy ortogradowej i rozpoczęciu chodzenia. [ 30 ]
• U dzieci, u których kifoza piersiowo-lędźwiowa nie ustępuje samoistnie po zwiększeniu siły tułowia i rozpoczęciu chodzenia, usztywnienie zwykle wystarcza, aby zapobiec utrzymywaniu się kifozy piersiowo-lędźwiowej.[ 31 ]
• Jeśli poważna kifoza utrzymuje się, może być konieczna operacja kręgosłupa w celu zapobiegania powikłaniom neurologicznym.[ 32 ]

Zwężenie kanału kręgowego: W przypadku wystąpienia poważnych objawów i/lub symptomów zwężenia kanału kręgowego, należy pilnie udać się do specjalisty chirurga.

Zwykle zaleca się rozszerzoną i szeroką laminectomię. Znaczenie zabiegu zależy od poziomu (np. piersiowego lub lędźwiowego) i stopnia zwężenia. Im szybciej po wystąpieniu objawów przeszli operację, tym lepsze wyniki i lepsze funkcjonowanie mieli pacjenci [ 33 ]

Szczepienia: Nic w achondroplazji nie wyklucza wszystkich rutynowych szczepień. Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko oddechowe, szczepionki DTaP, pneumokokowe i przeciw grypie są szczególnie ważne.

Potrzeby adaptacyjne: Ze względu na niski wzrost konieczne mogą być modyfikacje środowiskowe. W szkole może to obejmować stołki, obniżone przełączniki światła, toalety odpowiedniej wysokości lub inne środki dostępności, niższe biurka i podnóżki przed krzesłami. Wszystkie dzieci powinny być w stanie samodzielnie opuścić budynek w razie wypadku. Małe dłonie i słabe ścięgna mogą utrudniać precyzyjne umiejętności motoryczne. Odpowiednie udogodnienia obejmują korzystanie z mniejszej klawiatury, obciążonych długopisów i gładszych powierzchni do pisania. Większość dzieci powinna mieć IEP lub plan 504.

Przedłużenia pedałów są prawie zawsze potrzebne do jazdy. Mogą być również wymagane modyfikacje stanowiska pracy, takie jak niższe stoły, mniejsze klawiatury, stopnie i dostęp do toalety.

Socjalizacja: Ze względu na wyraźnie niski wzrost związany z achondroplazją, osoby dotknięte tą chorobą i ich rodziny mogą mieć trudności z nawiązywaniem kontaktów towarzyskich i przystosowaniem się do życia w szkole.

Grupy wsparcia, takie jak Little People of America, Inc (LPA), mogą pomóc rodzinom rozwiązać te problemy poprzez wsparcie rówieśnicze, osobisty przykład i programy zwiększające świadomość społeczną.

Informacje na temat zatrudnienia, edukacji, praw osób niepełnosprawnych, adopcji dzieci niskiego wzrostu, kwestii medycznych, odpowiedniej odzieży, urządzeń adaptacyjnych i rodzicielstwa można uzyskać w ogólnokrajowym biuletynie, na seminariach i warsztatach.

Nie ma lekarstwa ani terapii bez leków, która mogłaby wyleczyć tę wrodzoną wadę.

Najczęściej stosuje się fizjoterapię, jednak leczenie może być również konieczne w przypadku wodogłowia (za pomocą shuntu lub endoskopowej wentrykulostomii), otyłości, [ 34 ] bezdechu, [ 35 ] zapalenia ucha środkowego lub zwężenia kanału kręgowego.

W niektórych klinikach, gdy dziecko ukończy pięć, siedem lat, przeprowadza się leczenie operacyjne: wydłuża się kości piszczeli, ud, a nawet kości barków lub koryguje deformację – za pomocą operacji i specjalnych urządzeń ortopedycznych – w trzech, czterech etapach, z których każdy trwa do 6-12 miesięcy.

Terapia w trakcie badań

Podawanie analogu peptydu natriuretycznego typu C przechodzi badania kliniczne. Wstępne wyniki wykazały, że jest on dobrze tolerowany i powoduje zwiększenie szybkości wzrostu od wartości wyjściowych u dzieci z achondroplazją ( miejsce badania ). [ 36 ] Sprzężony peptyd natriuretyczny typu C również przechodzi obecnie badania kliniczne. [ 37 ] Inne rozważania obejmują hamowanie kinazy tyrozynowej [ 38 ], meklizynę [ 39 ] i rozpuszczalny rekombinowany ludzki wabik FGFR3. [ 40 ]

Aby uzyskać informacje na temat badań klinicznych dotyczących szerokiego zakresu chorób i schorzeń, wyszukaj informacje na stronie clinicaltrials.gov w USA i w Rejestrze badań klinicznych UE w Europie.

Zapobieganie

Jedynym środkiem zapobiegawczym jest prenatalna diagnostyka chorób wrodzonych. [ 41 ], [ 42 ]

Prognoza

Jak długo żyją osoby z achondroplazją? Około 10 lat krócej niż średnia długość życia.

Ponieważ zmiany patologiczne w tkance kostnej i stawach prowadzą do ograniczeń w samoopiece i mobilności, dzieciom z tą diagnozą nadaje się status niepełnosprawnych. W dłuższej perspektywie większość pacjentów ma prawidłowe rokowanie, ale wraz z wiekiem wzrasta ryzyko chorób serca. [ 43 ]