Chemioterapia uzupełniająca i immunoterapia raka pęcherza moczowego

Leczenie raka pęcherza moczowego (stadia Ta, T1, Cis)

Chemioterapia adiuwantowa i immunoterapia

Mimo że radykalna resekcja pęcherza moczowego (TUR) zazwyczaj pozwala na całkowite usunięcie powierzchownych guzów pęcherza moczowego, to jednak często (w 30-80% przypadków) dochodzi do nawrotu, a u części chorych choroba postępuje.

Na podstawie wyników 24 randomizowanych badań z udziałem 4863 pacjentów z powierzchownymi guzami pęcherza moczowego, Europejska Organizacja Badań i Leczenia Raka Pęcherza Moczowego opracowała w 2007 r. metodę prospektywnej oceny ryzyka nawrotu i progresji guza. Metoda opiera się na 6-punktowym systemie oceny kilku czynników ryzyka: liczby guzów, maksymalnego rozmiaru guza, historii nawrotu, stadium choroby, obecności CIS i stopnia zróżnicowania guza. Suma tych punktów określa ryzyko nawrotu lub progresji choroby w %.

System do obliczania czynników ryzyka nawrotu i progresji powierzchownych guzów pęcherza moczowego

Czynnik ryzyka	Nawrót	Postęp
Liczba guzów
Jedyny	0	0
Od 2 do 7	3	3
28	B	3
Średnica guza
<3cm	0	0
23cm	3	3
Wcześniej odnotowany nawrót
Nawrót pierwotny	0	0
Mniej niż 1 nawrót rocznie	2	2
Więcej niż 1 nawrót w roku	4	2
Stopień zaawansowania choroby
Tak	0	0
T1	1	4
WNP
NIE	0	0
Jeść	1	6
Stopień zróżnicowania
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
Łączna liczba punktów	0-17	0-23

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Grupy powierzchownych guzów pęcherza moczowego według czynników ryzyka

• Guzy niskiego ryzyka:
  • jedyne;
  • To;
  • wysoce zróżnicowany;
  • rozmiar <3 cm.
• Guzy wysokiego ryzyka:
  • T1;
  • słabo zróżnicowany;
  • wiele;
  • bardzo nawracający;
  • WNP.
• Nowotwory o średnim ryzyku:
  • Ta-T1;
  • umiarkowanie zróżnicowany;
  • wiele;
  • rozmiar >3 cm.

Z powyższych danych jasno wynika, że u prawie wszystkich pacjentów z nowotworem powierzchniowym po TUR pęcherza moczowego konieczna jest chemioterapia lub immunoterapia uzupełniająca.

Celem i hipotetycznym mechanizmem miejscowej chemio- i immunoterapii jest zapobieganie wszczepieniu komórek nowotworowych na wczesnym etapie po TUR, zmniejszenie prawdopodobieństwa nawrotu lub progresji choroby oraz ablacja resztkowej tkanki nowotworowej, jeśli nie zostanie ona całkowicie usunięta („hemireekcja”).

Chemioterapia śródpęcherzowa

Istnieją dwa schematy chemioterapii śródpęcherzowej po przezcewkowej resekcji pęcherza moczowego w przypadku raka powierzchniowego: pojedyncze wlewy we wczesnym stadium po zabiegu (w ciągu pierwszych 24 godzin) oraz uzupełniające wielokrotne podawanie leku chemioterapeutycznego.

Pojedyncze wkraplanie we wczesnych stadiach po zabiegu

Mitomycyna, epirubicyna i doksorubicyna są stosowane z równym powodzeniem w chemioterapii dopęcherzowej. Dopęcherzowe podawanie leków chemioterapeutycznych odbywa się za pomocą cewnika cewkowego. Lek rozcieńcza się w 30-50 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (lub wody destylowanej) i wstrzykuje do pęcherza moczowego na 1-2 godziny. Zwykłe dawki mitomycyny wynoszą 20-40 mg, epirubicyny - 50-80 mg. doksorubicyny 50 mg. Aby zapobiec rozcieńczeniu leku z moczem, pacjenci zdecydowanie ograniczają przyjmowanie płynów w dniu wlewu. Aby zapewnić lepszy kontakt leku chemioterapeutycznego z błoną śluzową pęcherza moczowego, zaleca się częstą zmianę pozycji ciała przed oddaniem moczu.

Podczas stosowania mitomycyny należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia reakcji alergicznej z zaczerwienieniem skóry dłoni i narządów płciowych (u 6% pacjentów), której można łatwo zapobiec, dokładnie myjąc ręce i narządy płciowe bezpośrednio po pierwszym oddaniu moczu po wkropleniu leku. Poważne powikłania miejscowe, a nawet ogólnoustrojowe występują zwykle przy ekstrawagancji leku, dlatego wczesne wkraplanie (w ciągu 24 godzin po TUR) jest przeciwwskazane, jeśli podejrzewa się perforację zewnątrzotrzewnową lub wewnątrzotrzewnową pęcherza moczowego, co zwykle może wystąpić przy agresywnej TUR pęcherza moczowego.

Ze względu na ryzyko rozprzestrzenienia się drogą układową (krwiopochodną), miejscowa chemioterapia i immunoterapia są również przeciwwskazane w przypadku makrohematurii. Jednorazowe wkraplanie leku chemioterapeutycznego zmniejsza ryzyko nawrotu o 40-50%, na podstawie czego przeprowadza się je u prawie wszystkich pacjentów. Pojedyncze podanie leku chemioterapeutycznego w późniejszym terminie zmniejsza skuteczność metody 2-krotnie.

Redukcja częstości nawrotów następuje w ciągu 2 lat, co jest szczególnie istotne u chorych z niskim ryzykiem onkologicznym, dla których pojedyncza instalacja stała się główną metodą metafilaktyki. Jednak pojedyncza instalacja jest niewystarczająca u chorych ze średnim, a zwłaszcza wysokim ryzykiem onkologicznym, a tacy chorzy, ze względu na duże prawdopodobieństwo nawrotu i progresji choroby, wymagają dodatkowej chemio- lub immunoterapii adiuwantowej.

Podawanie uzupełniające wielokrotnej chemioterapii

Leczenie raka pęcherza moczowego obejmuje wielokrotne dopęcherzowe podawanie tych samych leków chemioterapeutycznych. Chemioterapia jest skuteczna w zmniejszaniu ryzyka nawrotu, ale nie jest wystarczająco skuteczna, aby zapobiec progresji guza. Dane dotyczące optymalnego czasu trwania i częstości dopęcherzowej chemioterapii są kontrowersyjne. Zgodnie z randomizowanym badaniem

Według Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka Pęcherza Moczowego, miesięczne wkraplanie przez 12 miesięcy nie poprawiło wyników leczenia w porównaniu z 6 miesiącami, pod warunkiem, że pierwsze wkraplanie wykonano bezpośrednio po TUR. Według innych badań randomizowanych, wskaźnik nawrotu przy rocznym cyklu leczenia (19 wkraplań) był niższy w porównaniu z 3-miesięcznym cyklem (9 wkraplań) epirubicyny.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Immunoterapia śródpęcherzowa

W przypadku pacjentów z powierzchniowym rakiem pęcherza moczowego o wysokim ryzyku nawrotu i progresji najskuteczniejszą metodą metafilaktyki jest dopęcherzowa immunoterapia szczepionką BCG, której wprowadzenie prowadzi do wyraźnej odpowiedzi immunologicznej: cytokiny (interferon y, interleukina-2 itp.) są wyrażane w moczu i ścianie pęcherza. Stymulacja czynników odporności komórkowej. Ta odpowiedź immunologiczna aktywuje mechanizmy cytotoksyczne, które stanowią podstawę skuteczności BCG w zapobieganiu nawrotom i progresji choroby.

Szczepionka BCG składa się z osłabionych prątków gruźlicy. Została opracowana jako szczepionka na gruźlicę, ale ma również działanie przeciwnowotworowe. Szczepionka BCG jest liofilizowanym proszkiem, który jest przechowywany w stanie zamrożonym. Jest produkowana przez różne firmy, ale wszyscy producenci używają kultury prątków uzyskanej w Instytucie Pasteura we Francji.

Szczepionkę BCG rozcieńcza się w 50 ml 0,9% roztworu chlorku sodu i natychmiast wstrzykuje do pęcherza moczowego przez cewnik cewkowy pod wpływem siły grawitacji roztworu. Leczenie uzupełniające raka pęcherza moczowego rozpoczyna się 2-4 tygodnie po TUR pęcherza moczowego (czas potrzebny do reepitalizacji), aby zmniejszyć ryzyko rozsiewu krwiopochodnego żywych bakterii. W przypadku cewnikowania urazowego zabieg wlewu odracza się o kilka dni. Po wlewie pacjent nie powinien oddawać moczu przez 2 godziny, konieczna jest częsta zmiana pozycji ciała w celu pełnej interakcji leku z błoną śluzową pęcherza (obracanie się z jednej strony na drugą). W dniu wlewu należy przerwać przyjmowanie płynów i leków moczopędnych w celu zmniejszenia rozcieńczenia leku w moczu.

Należy ostrzec pacjentów o konieczności umycia toalety po oddaniu moczu, chociaż ryzyko zakażenia domowego uważa się za hipotetyczne. Pomimo zalet BCG w porównaniu z chemioterapią adiuwantową, powszechnie uznaje się, że immunoterapię zaleca się wyłącznie pacjentom z wysokim ryzykiem onkologicznym. Wynika to z prawdopodobieństwa wystąpienia różnych, w tym poważnych, powikłań (zapalenie pęcherza moczowego, gorączka, zapalenie gruczołu krokowego, zapalenie jąder, zapalenie wątroby, posocznica, a nawet zgon). Z powodu wystąpienia powikłań często konieczne jest przerwanie terapii adiuwantowej. Dlatego jej stosowanie u pacjentów z niskim ryzykiem onkologicznym nie jest uzasadnione.

Główne wskazania do przepisania szczepionki BCG:

• WNP;
• obecność resztkowej tkanki nowotworowej po TUR;
• metafilaktyka nawrotu nowotworu u chorych z wysokim ryzykiem onkologicznym.

Wielką wagę przywiązuje się do stosowania szczepionki BCG u pacjentów z wysokim ryzykiem postępu choroby, ponieważ udowodniono, że tylko ten lek może zmniejszyć ryzyko lub opóźnić rozwój nowotworu.

Przeciwwskazania bezwzględne do terapii BCG:

• niedobór odporności (np. spowodowany przyjmowaniem cytostatyków);
• bezpośrednio po TUR;
• makrohematuria (ryzyko uogólnienia zakażenia drogą krwi, sepsy i zgonu);
• cewnikowanie traumatyczne.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Przeciwwskazania względne do terapii BCG:

• zakażenie dróg moczowych;
• choroby wątroby uniemożliwiające stosowanie izoniazydu w przypadku posocznicy gruźliczej;
• historia gruźlicy;
• ciężkie choroby współistniejące.

Klasyczny schemat terapii adiuwantowej BCG został opracowany empirycznie przez Moralesa ponad 30 lat temu (cotygodniowe wkraplanie przez 6 tygodni). Jednak później ustalono, że 6-tygodniowy cykl leczenia jest niewystarczający. Istnieje kilka wariantów tego schematu: od 10 wkraplań przez 18 tygodni do 30 wkraplań przez 3 lata. Chociaż optymalny, powszechnie akceptowany schemat BCG nie został jeszcze opracowany, większość ekspertów zgadza się, że jeśli jest dobrze tolerowany, czas trwania leczenia powinien
wynosić co najmniej 1 rok (po pierwszym 6-tygodniowym cyklu powtarzane 3-tygodniowe kursy są podawane po 3, 6 i 12 miesiącach).

Zalecenia dotyczące chemioterapii śródpęcherzowej lub terapii BCG

• W przypadkach niskiego lub umiarkowanego ryzyka nawrotu i bardzo niskiego ryzyka progresji konieczne jest wykonanie jednorazowego wlewu preparatu chemicznego.
• W przypadku niskiego lub umiarkowanego ryzyka progresji, niezależnie od stopnia ryzyka nawrotu, po jednorazowym podaniu leku chemioterapeutycznego konieczne jest podtrzymujące leczenie uzupełniające chemioterapią śródpęcherzową (6-12 miesięcy) lub immunoterapią (BCG przez 1 rok).
• W przypadku dużego ryzyka progresji choroby wskazana jest immunoterapia śródpęcherzowa (BCG przez co najmniej 1 rok) lub natychmiastowa radykalna cystektomia.
• Przy wyborze konkretnej terapii należy ocenić możliwość wystąpienia powikłań.

Leczenie raka pęcherza moczowego (stadia T2, T3, T4)

Leczenie raka pęcherza moczowego (stadia T2, T3, T4) - chemioterapia systemowa raka pęcherza moczowego.

Około 15% pacjentów ze zdiagnozowanym rakiem pęcherza moczowego ma również przerzuty regionalne lub odległe, a prawie połowa pacjentów rozwija przerzuty po radykalnej cystektomii lub radioterapii. Bez dodatkowego leczenia pacjenci ci mają słabe wskaźniki przeżycia.

Głównym lekiem chemioterapii w chemioterapii systemowej jest cisplatyna, ale w formie monoterapii wyniki leczenia są znacznie gorsze niż w przypadku skojarzenia z metotreksatem, winolastyną i doksorubicyną (MVAC). Jednak leczenie raka pęcherza moczowego za pomocą MVAC wiąże się z ciężką toksycznością (śmiertelność w trakcie leczenia wynosi 3-4%).

W ostatnich latach zaproponowano zastosowanie nowego leku chemioterapeutycznego – gemcytabiny – w skojarzeniu z cisplatyną, co pozwoliło na osiągnięcie wyników podobnych do MVAC przy znacznie mniejszej toksyczności.

Chemioterapia skojarzona jest częściowo lub całkowicie skuteczna u 40-70% pacjentów, co stanowiło podstawę do jej stosowania w skojarzeniu z cystektomią lub radioterapią w leczeniu neoadjuwantowym lub adiuwantowym.

Neoadjuwantowa chemioterapia skojarzona jest wskazana dla pacjentów w stadium T2-T4a przed radykalną cystektomią lub radioterapią i ma na celu leczenie raka pęcherza moczowego i ewentualnych mikroprzerzutów, zmniejszając prawdopodobieństwo nawrotu. A u niektórych pacjentów, aby zachować pęcherz. Pacjenci tolerują ją lepiej przed głównym leczeniem (cystektomia lub radioterapia), ale badania randomizowane wykazały jej nieistotną skuteczność lub jej brak. U niektórych pacjentów (mały guz, brak wodonercza, brodawkowata struktura guza, możliwość całkowitego wizualnego usunięcia guza przez TUR) w 40% przypadków chemioterapia adiuwantowa w połączeniu z radioterapią pozwoliła uniknąć cystektomii, ale do takiego zalecenia potrzebne są badania randomizowane.

Chemioterapia systemowa uzupełniająca

Różne schematy leczenia (standardowy schemat MVAC, te same leki w dużych dawkach, gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną) są przedmiotem badań randomizowanych Europejskiej Organizacji ds. Badań i Leczenia Raka Pęcherza Moczowego, co nie pozwala nam jeszcze na rekomendowanie żadnej z opcji.

Schemat MVAC w przypadku choroby przerzutowej był skuteczny tylko u > 15-20% pacjentów (wydłużenie życia o zaledwie 13 miesięcy). Wyniki były lepsze u pacjentów z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych w porównaniu z przerzutami do odległych narządów. Gdy połączenie MVAC było nieskuteczne, stwierdzono wysoką skuteczność zastąpienia schematu gemcytabiną i paklitakselem. Jako terapię podstawową dobre wyniki uzyskano przy połączeniu cisplatyny, gemcytabiny i paklitakselu.

Podsumowując, należy zauważyć, że chemioterapia systemowa nie jest wskazana w przypadku inwazyjnego raka pęcherza moczowego bez przerzutów. Optymalne wskazania do jej stosowania można ustalić dopiero po zakończeniu badań randomizowanych.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]