Grzybica

Ziarniniak grzybiasty jest chłoniakiem T o niskim stopniu złośliwości.

Charakterystyczną cechą tej choroby jest pierwotna zmiana skórna, która przez długi czas nie wpływa na węzły chłonne i narządy wewnętrzne. Te ostatnie są dotknięte głównie w końcowym stadium choroby.

[ 1 ], [ 2 ]

Patomorfologia ziarniniaka grzybiastego

We wczesnym stadium ziarniniaka grzybiastego (rumieniowego) obraz histologiczny w wielu przypadkach przypomina podostre lub przewlekłe zapalenie skóry i wyprysk. Obserwuje się akantozę, hiperkeratozę z łuszczeniem, niewielką ogniskową parakeratozę, ogniskową gąbczastą w warstwie kolczystej, niekiedy z tworzeniem pęcherzyków podrogowych, egzocytozę limfocytów, niewielką ogniskową dystrofię hydropniczną komórek warstwy podstawnej. W skórze właściwej występują małe, głównie okołonaczyniowe nacieki limfocytów z domieszką histiocytów, niewielką liczbą komórek plazmatycznych i eozynofilów. Przy bliższym przyjrzeniu się w nacieku można znaleźć limfocyty z jądrami mózgowymi (komórki Sezary'ego lub Lutznera), choć w niewielkich ilościach.

W stadium blaszkowym naskórek ma zwykle wyraźną akantozę i charakterystyczne dla tej choroby mikroropnie Potriera, zlokalizowane w różnych jego warstwach. Egzocytoza komórek jednojądrowych jest obserwowana zarówno w naskórku, jak i w nabłonku mieszków włosowych z gromadzeniem się substancji śluzowej w tym ostatnim. Proliferat jest zlokalizowany głównie w postaci pasów, czasami rozproszony. Wyraźnemu epidermotropizmowi towarzyszy dystrofia wodnista komórek warstwy podstawnej i utrata przejrzystości strefy błony podstawnej. Podnaskórkowa skóra właściwa jest obrzęknięta, z objawami proliferacji żyłek postkapilarnych. Często proliferacja rozciąga się na głębsze części skóry właściwej. Ma charakter polimorficzny, składa się głównie z małych i średnich limfocytów, częściowo z jądrami mózgowymi, immunoblastów i histiocytów, wśród których znajdują się komórki limfoplazmatyczne i plazmatyczne z domieszką granulocytów eozynofilowych. Można również zaobserwować pojedyncze duże komórki dwujądrowe typu Hodgkina. Limfocyty z charakterystycznymi jądrami mózgowymi są zlokalizowane pojedynczo lub w grupach. Immunoblasty to większe komórki z masywną bazofilową cytoplazmą, okrągłymi jądrami i centralnie położonym jąderkiem. Analiza chemiczna enzymów ujawniła jednojądrowe fagocyty o właściwościach monocytowych i histiocytarnych w nacieku, a analiza immunocytochemiczna ujawniła znaczną liczbę komórek z markerami limfocytów T - CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD30-, receptorem komórek T alfa-beta+, co pozwala nam uznać ziarniniaka grzybiastego za chłoniaka pomocniczego T skóry. Jednak w praktyce sporadycznie spotyka się warianty supresora T (CD4-, CD8+) lub (CD4-, CD8-).

W stadium nowotworowym choroby obserwuje się rozproszony naciek na całej grubości skóry właściwej z udziałem podskórnej tkanki tłuszczowej w procesie. Proliferat może przenikać przez naskórek, powodując jego zanik, zniszczenie i owrzodzenie. Skład proliferatu bezpośrednio koreluje ze stopniem zaawansowania nowotworu, a w konsekwencji z ciężkością przebiegu ziarniniaka grzybiastego. Tak więc przy dłuższym i stosunkowo łagodnym przebiegu zawiera dużą liczbę fibroblastów, chociaż jest wiele atypowych limfocytów, wśród których są komórki olbrzymie przypominające komórki Berezowskiego-Sternberga, powodując podobieństwo do limfogranulomatozy. Przy szybkim i ciężkim przebiegu rozwija się naciek monomorficzny, składający się głównie z komórek takich jak immunoblasty, limfoblasty i duże formy anaplastyczne.

Erytrodermiczna postać Hallopeau-Besniera ma wygląd uogólnionego złuszczającego zapalenia skóry. Obraz histologiczny przypomina stadium rumieniowe klasycznej postaci ziarniniaka grzybiastego, ale jest bardziej wyraźny. Obserwuje się znaczną akantozę, rozległą i gęstą proliferację zawierającą dużą liczbę limfocytów z jądrami mózgowymi. Obserwuje się wyraźną proliferację żyłek postkapilarnych.

Postać Vidal-Broca demble jest dość rzadka, klinicznie charakteryzuje się pojawieniem się guzów na niezmienionej skórze bez poprzedzających ją stadiów rumieniowego i blaszkowego. W tym przypadku rozpoznanie ustala się dopiero po badaniu histologicznym. Zmiany są podobne do tych w złośliwej postaci stadium guza ziarniniaka grzybiastego.

Histogeneza

Komórki tworzące proliferację w ziarniniaku grzybiastym to limfocyty T o różnym stopniu zróżnicowania, od komórek macierzystych do dojrzałych limfocytów, mających fenotyp pomocniczych limfocytów T. W późnych stadiach ziarniniaka grzybiastego niektóre z tych komórek mogą utracić swój charakter pomocniczych limfocytów T i nabyć bardziej niedojrzały fenotyp.

Aktywność proliferacyjna limfocytów jest bezpośrednio związana z udziałem naskórka w tym procesie. Tkanka nabłonkowa skóry jest aktywnie funkcjonującym systemem, który wykonuje szereg niezależnych funkcji immunologicznych i jednocześnie pozostaje w ścisłej i niezbędnej interakcji dla odpowiedzi immunologicznej z innymi immunokompetentnymi strukturami skóry, w tym limfocytami. Keratynocyty są zdolne do odbierania sygnałów antenowych, inicjowania odpowiedzi immunologicznej, wpływania na procesy aktywacji, proliferacji i różnicowania limfocytów T oraz funkcjonalnie oddziałują z innymi komórkami skóry. Interakcja limfoepitalna odbywa się w wyniku bezpośredniego kontaktu keratynocytów i limfocytów przy użyciu komplementarnych struktur immunologicznych na powierzchni cytoplazmy i cytokin, z których część jest wytwarzana przez komórki naskórka. Ważną rolę w tych procesach odgrywa ekspresja immunoasocjacyjnych antygenów HLA-DR, cząsteczek adhezji międzykomórkowej - integryn bE 7, zależnych od produkcji interferonu gamma. Stwierdzono bezpośredni związek między poziomem interferonu gamma a nasileniem objawów klinicznych w MLC. Drugim ważnym czynnikiem regulującym interakcję limfoepitalną jest układ cytokin i czynników wzrostu. Czynnikiem wyzwalającym wydzielanie kaskady cytokin biorących udział w procesach zapalenia i proliferacji w skórze jest czynnik martwicy nowotworu. Ten ostatni w szczególności stymuluje produkcję IL-1, identycznej w swoich właściwościach z naskórkowym czynnikiem aktywującym tymocyty, odpowiedzialnym za proces pozagrasiczego różnicowania limfocytów T w skórze i posiadającym chemotaksję w stosunku do limfocytów, ułatwiając ich migrację do zmian w skórze, co znajduje odzwierciedlenie w zjawiskach morfologicznych egzocytozy i mikroropni Potriera. IL-6 ma podobne ukierunkowanie.

IL-1 stymuluje produkcję IL-2, czynnika proliferacji limfocytów T. Intensywna ekspresja IL-2 na błonach proliferujących limfocytów (CD25) może służyć jako pewien wskaźnik transformacji mniej złośliwego procesu w bardziej złośliwy. Oprócz IL-2, IL-4 ma działanie pobudzające; jej producentami, obok limfocytów Th2, są złośliwe limfocyty klonalne, a jej produkcja jest związana z gammopatiami i wzrostem zawartości granulocytów eozynofilowych w zmianach. W miarę rozwoju procesu w skórze tworzy się dynamiczna równowaga między wzajemnym wpływem limfocytów klonalnych a systemem nadzoru przeciwnowotworowego, który ostatecznie determinuje przebieg procesu patologicznego. Do systemu nadzoru immunologicznego zaliczane są limfocyty cytotoksyczne, natural killers i makrofagi skórne. Wśród tych ostatnich ważną rolę odgrywają komórki Langerhansa, które przeprowadzają specyficzną dla antygenu aktywację limfocytów T, ich różnicowanie i proliferację, a także stymulację limfocytów cytotoksycznych. W nadzorze przeciwnowotworowym uczestniczą również makrofagopodobne komórki dendrytyczne o fenotypie CDla i CD36, aktywując reaktywne limfocyty T. Na wczesnych etapach profil cytokin jest określany przez reaktywne limfocyty Thl syntetyzujące czynnik martwicy nowotworu, IL-2 i interferon gamma. Wraz ze wzrostem klonu limfocytów Th2 guza wzrasta produkcja IL-4, IL-10, które mają hamujący wpływ na limfocyty Thl i NK, a tym samym przyczyniają się do progresji nowotworu. Może to być również ułatwione przez zmniejszenie wrażliwości komórek nowotworowych na transformujący czynnik wzrostu - b, który ma hamujący wpływ na ich proliferację. Stadium nowotworowe ziarniniaka grzybiastego charakteryzuje się wyraźną ekspresją IL-10 przez komórki klonalne i niską ekspresją γ-interferonu.

Zatem złośliwa proliferacja opiera się na zaburzeniu pozagrasiczego różnicowania limfocytów T pod wpływem czynników protoonkogennych, w szczególności zmodyfikowanych retrowirusów HTLV-I, z pewnymi zaburzeniami oddziaływań komórek odpornościowych za pośrednictwem ekspresji specyficznych receptorów, cząsteczek adhezyjnych i cytokin.

Objawy ziarniniaka grzybiastego

Ziarniniak grzybiasty jest mniej powszechny niż chłoniak Hodgkina i inne rodzaje chłoniaków nieziarniczych. Ziarniniak grzybiasty ma podstępny początek, często objawiający się przewlekłą swędzącą wysypką, którą trudno zdiagnozować. Zaczynając od miejscowego stanu, może się rozprzestrzeniać, wpływając na większość skóry. Zmiany są podobne do blaszek, ale mogą objawiać się jako guzki lub owrzodzenia. Następnie rozwija się układowe uszkodzenie węzłów chłonnych, wątroby, śledziony, płuc, a także pojawiają się układowe objawy kliniczne, które obejmują gorączkę, nocne poty, niewyjaśnioną utratę wagi.

Zespół ziarniniakowy „wiotkiej” skóry

W klasyfikacji EORTC jest umieszczony w sekcji wariantów ziarniniaka grzybiastego. Jest to bardzo rzadka postać chłoniaka komórek T, w której proliferacja limfocytów klonalnych łączy się z wyraźną degeneracją włókien kolagenowych. Klinicznie w dużych fałdach tworzą się masywne naciekowe formacje nadmiaru skóry pozbawionej elastyczności.

Patomorfologia charakteryzuje się gęstymi rozproszonymi proliferacjami małych i dużych limfocytów z jądrami mózgowymi i obecnością olbrzymich komórek wielojądrowych o fenotypie makrofagów (CD68 i CD14). Barwienie na obecność włókien sprężystych ujawnia praktycznie całkowity brak włókien sprężystych. Rokowanie dla tej postaci chłoniaka jest nieznane, ale opisano obserwacje jego transformacji w limfogranulomatosis.

Formy ziarniniaka grzybiastego

Istnieją trzy postacie ziarniniaka grzybiastego: klasyczna postać Aliberta-Bazina, postać erytrodermiczna Hallopeau-Besniera, postać d'emble Vidala-Broki i odmiana białaczkowa, zwana zespołem Sezary'ego.

Klasyczną postać choroby Aliber-Bazina dzieli się klinicznie i histologicznie na trzy stadia: rumieniowe, płytkowe i nowotworowe, chociaż mogą występować jednocześnie elementy morfologiczne charakterystyczne dla jednego lub drugiego stadium.

W stadium rumieniowym obserwuje się polimorfizm wysypek, które przypominają różne dermatozy (wyprysk, łuszczycę, przyłuszczycę, łojotokowe zapalenie skóry, neurodermit i erytrodermię różnego pochodzenia). Występują rozproszone lub zlewające się ogniska rumieniowe, a także rumieniowo-płaskonabłonkowe, czerwono-siniakowe, intensywnie swędzące.

Stadium blaszkowe charakteryzuje się obecnością wielu, ostro zdefiniowanych naciekających blaszek o różnych rozmiarach i gęstościach, o powierzchni przypominającej szagrena, ciemnoczerwonej lub niebieskawej, często zapadniętej w środku, z tworzeniem się figur pierścieniowatych, a przy łączeniu się - policyklicznych. W regresji występują zmiany poikilodermiczne.

W trzecim etapie, oprócz elementów wymienionych powyżej, pojawiają się węzły o głęboko czerwonej barwie z niebieskawym odcieniem, które szybko rozpadają się, tworząc głębokie wrzodziejące zmiany.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Diagnostyka ziarniniaka grzybiastego

Diagnozę stawia się na podstawie biopsji skóry, ale histologia może być wątpliwa na wczesnych etapach z powodu braku komórek chłoniaka. Komórki złośliwe to dojrzałe komórki T (T4, T11, T12). Charakterystyczne są mikroropnie, które mogą pojawić się w naskórku. W niektórych przypadkach wykrywa się fazę białaczkową zwaną zespołem Sezary'ego, charakteryzującą się pojawieniem się złośliwych komórek T z jądrami krętymi we krwi obwodowej.

Stopień zaawansowania ziarniniaka grzybiastego ustala się za pomocą tomografii komputerowej i biopsji szpiku kostnego w celu oceny rozległości zmiany. Jeśli podejrzewa się zaangażowanie narządów trzewnych, można wykonać badanie PET.

Diagnostyka różnicowa ziarniniaka grzybiastego we wczesnych stadiach jest bardzo trudna, nie ma jednoznacznych kryteriów. Przeważa tu szeroki wachlarz zmian niespecyficznych, które występują w kontaktowym zapaleniu skóry, noirodermicie, przyłuszczycy, łuszczycy i erytrodermii. Mikroropnie Potriera, które można zaobserwować również w kontaktowym zapaleniu skóry, liszaju prostym przewlekłym i różnych innych postaciach chłoniaków skóry, nie zawsze są patognomoniczne. W przypadkach polimorfizmu proliferatu w stadium guza konieczne jest różnicowanie go z limfogranulomatozą, a w przypadku monomorficznego proliferatu - z chłoniakami innego typu. W tych przypadkach konieczne jest uwzględnienie danych klinicznych.

Zmiany w węzłach chłonnych w ziarniniaku grzybiastym są dość powszechne. Ich powiększenie jest wczesnym objawem ziarniniaka grzybiastego. Według LL Kalamkaryana (1967) powiększenie węzłów chłonnych w I stadium choroby obserwuje się w 78% przypadków, ale w II stadium - w 84%, w III stadium - w 97%, a w postaci erytrodermicznej - w 100%. W I stadium rozwija się w nich obraz niespecyficznych zmian reaktywnych - tzw. dermatopatii limfadenitis, która charakteryzuje się rozszerzeniem strefy parakortykalnej, gdzie pomiędzy limfocytami znajdują się makrofagi zawierające melaninę i lipidy w swojej cytoplazmie. W II stadium choroby stwierdza się ogniskowe nacieki w strefie parakortykalnej, zwiększoną liczbę limfocytów, w tym tych z jądrami mózgowymi. Występuje wiele komórek siateczkowatych, bazofili osocza i tkanek, a także granulocytów eozynofilowych. Występują patologiczne mitozy. W stadium guza występują tylko małe obszary z zachowaną strukturą węzłów chłonnych (strefa B), podczas gdy strefa parakortykalna jest całkowicie wypełniona atypowymi limfocytami z jądrami mózgowymi i histiocytami. Czasami spotykane są wielojądrowe komórki Sternberga-Reeda.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Leczenie ziarniniaka grzybiastego

Bardzo skuteczne są przyspieszone radioterapia wiązką elektronów, która pochłania energię w zewnętrznych 5-10 mm tkanki, oraz miejscowe leczenie iperytem azotowym. Fototerapia i miejscowe glikokortykoidy mogą być stosowane w celu ukierunkowania blaszek. Terapia systemowa środkami alkilującymi i antagonistami kwasu foliowego powoduje tymczasową regresję guza, ale te metody są stosowane, gdy inne terapie zawiodły, po nawrocie lub u pacjentów z udokumentowanymi zmianami pozawęzłowymi i/lub pozaskórnymi.

Fototerapia pozaustrojowa w połączeniu z chemiosensybilizatorami wykazuje umiarkowaną skuteczność. Obiecujące pod względem skuteczności są inhibitory deaminazy adenozyny fludarabina i 2-chlorodeoksyadenozyna.

Rokowanie w przypadku ziarniniaka grzybiastego

Większość pacjentów diagnozuje się po 50. roku życia. Średnia długość życia po diagnozie wynosi około 7-10 lat, nawet bez leczenia. Przeżycie pacjentów zależy od stadium, w którym choroba zostanie wykryta. Pacjenci, którzy otrzymali terapię w stadium IA choroby, mają oczekiwaną długość życia podobną do osób w tym samym wieku, płci i rasy, które nie mają ziarniniaka grzybiastego. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie w stadium IIB choroby, mają wskaźnik przeżycia około 3 lat. Pacjenci z ziarniniakiem grzybiastym leczeni w stadium III choroby mają średni wskaźnik przeżycia 4-6 lat, a w stadium IVA lub IVB (zmiany pozawęzłowe) wskaźnik przeżycia nie przekracza 1,5 roku.