Jakość życia w leczeniu raka prostaty

Pojęcie „jakości życia” jest ściśle związane z definicją zdrowia przyjętą przez Światową Organizację Zdrowia. Rozważa nie tylko fizyczne, ale także psychiczne i społeczne aspekty życia człowieka. W węższym ujęciu medycznym stosuje się pojęcie „jakości życia związanej ze zdrowiem”, które nie uwzględnia czynników kulturowych, społecznych ani politycznych i pozwala skupić się na wpływie choroby i jej leczenia na jakość życia pacjenta. Jakość życia zależy od osobistych cech pacjenta, wewnętrznego postrzegania choroby, dobrego samopoczucia psychicznego, nasilenia objawów choroby i/lub konsekwencji jej leczenia. Wszystkie te składniki tworzą osobisty pogląd pacjenta na jego chorobę, czasami różniący się od wizji lekarza. Praktyka pokazuje, że brak instrumentalnie zarejestrowanych odchyleń nie umniejsza znaczenia subiektywnego postrzegania pacjenta i nie zawsze odpowiada temu ostatniemu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Porównawcza charakterystyka wpływu nowoczesnych metod leczenia miejscowego raka prostaty na jakość życia

Trudność w wyborze metody leczenia zlokalizowanego raka prostaty wynika z braku randomizowanych badań porównawczych trzech głównych metod: radykalnej prostatektomii, zewnętrznej radioterapii wiązką promieniowania i brachyterapii. Oprócz badania skuteczności każdej metody, ważne jest, aby ocenić ich wpływ na jakość życia pacjentów, ponieważ często jest to kluczowy czynnik przy wyborze konkretnej strategii leczenia.

Zastosowanie kwestionariusza 5P-36 wykazało zalety radykalnej prostatektomii nad zewnętrzną radioterapią wiązką i brachyterapią. W pierwszym miesiącu obserwuje się znaczny spadek wskaźnika QoL charakteryzujący cięższy okres pooperacyjny, ale po 4 miesiącach zauważa się jego wzrost do poziomu początkowego. Należy zauważyć, że początkowy wskaźnik QoL u pacjentów poddanych RP jest o 7-10 punktów wyższy niż w pozostałych grupach. Wynika to z faktu, że wiek pacjentów, którzy zdecydowali się na leczenie operacyjne, jest średnio o 6 lat młodszy.

Pomimo niskiej częstości powikłań pooperacyjnych brachyterapia jest uważana za najmniej preferowaną metodę pod względem wpływu na jakość życia. W porównaniu z grupą kontrolną (pacjenci bez leczenia) po brachyterapii obserwowano zaburzenia oddawania moczu (objawy podrażnienia i zmniejszenie objętościowego przepływu moczu), funkcji seksualnych i zaburzenia przewodu pokarmowego. Podczas stosowania zewnętrznej radioterapii wiązką promieniowania na pierwszy plan wysuwają się oznaki uszkodzenia jelita przez promieniowanie: biegunka, krwawienie, niedrożność. Często dotknięte jest odbyt: często obserwuje się nietrzymanie stolca z powodu uszkodzenia przez promieniowanie nerwów unerwiających zwieracz odbytu. Ten sam mechanizm leży u podstaw rozwoju zaburzeń erekcji.

Pacjenci, którzy przeszli radykalną prostatektomię, doświadczają nietrzymania moczu i dysfunkcji seksualnych, ale ogólna jakość życia jest uważana za najwyższą po leczeniu chirurgicznym. Można to wyjaśnić faktem, że operacja jest jedynym pewnym sposobem usunięcia zlokalizowanego guza, co zapewnia dodatkową psychologiczną zachętę do przezwyciężenia trudności związanych z powikłaniami pooperacyjnymi.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Neoadjuwantowa terapia hormonalna i jakość życia

Obecnie otwarta pozostaje kwestia konieczności stosowania neoadjuwantowej terapii hormonalnej przed RP u pacjentów z miejscowym rakiem prostaty. Liczne badania wykazały, że stosowanie neoadjuwantowej terapii hormonalnej nie wydłuża życia i nie zmniejsza znacząco ryzyka nawrotu po zabiegu operacyjnym. Jednocześnie jej długotrwałe stosowanie (ponad 6 miesięcy) prowadzi do obniżenia jakości życia, pogorszenia ogólnego samopoczucia, występowania uderzeń gorąca, zmniejszenia libido i funkcji seksualnych.

Z drugiej strony, stosowanie agonistów hormonu uwalniającego gonadotropinę (tryptoreliny) w krótkim okresie do 3 miesięcy pozwala znacznie zmniejszyć objętość gruczołu krokowego, ponieważ jego znaczne rozmiary komplikują interwencję chirurgiczną. Ponadto leczenie tryltoreliną pomaga zmniejszyć śródoperacyjną utratę krwi. Ważne jest, aby zauważyć, że przepisanie tryptoreliny w krótkim okresie nie powoduje znacznego spadku libido i funkcji seksualnych, pacjenci dobrze ją tolerują. Ponadto stosowanie tryptoreliny pozwala odroczyć operację (bez ryzyka progresji choroby) i wybrać najbardziej dogodny czas jej wykonania. Decyzja o przepisaniu długiego okresu jest podejmowana indywidualnie. Jest wskazana przy wysokim ryzyku miejscowego rozprzestrzenienia się guza.

Odporność na hormony

Terapia antyandrogenowa stwarza sprzyjające warunki do rozwoju komórek opornych na nią, które ostatecznie zajmują znaczną część guza. Oczywistym jest, że kluczową rolę w rozwoju oporności odgrywa zaburzenie przekazywania sygnału przez receptory androgenowe. Możliwe są mutacje receptorów androgenowych, wpływające na ekspresję kodujących je genów i wrażliwość receptorów na ligandy. Jednak takie mutacje występują tylko w niektórych komórkach nowotworowych i mało prawdopodobne jest, aby wszystkie przypadki oporności na terapię hormonalną można było z nimi wiązać. Czynniki wzrostu białek odgrywają ważną rolę w progresji guza. Naskórkowy czynnik wzrostu gwałtownie zwiększa proliferację nabłonka i podścieliska gruczołu krokowego. Jest aktywnie wytwarzany przez guz i działa jako parakrynowy stymulator wzrostu. Wraz z opornością na terapię hormonalną wzrasta znaczenie stymulacji autokrynowej, a to białko wspomaga niekontrolowany wzrost guza.

Nowotwory oporne na terapię hormonalną (rak prostaty oporny na hormony, hormononiezależny lub androgenowo niezależny) stanowią bardzo niejednorodną grupę i rokowanie w ich przypadku jest różne.

Istnieją dwa poziomy oporności na terapię hormonalną. Należy rozróżnić oporność na samą terapię antyandrogenową, gdy może pomóc terapia hormonalna drugiej linii (estrogeny, glikokortykoidy i odstawienie antyandrogenów), oraz oporność na wszystkie rodzaje terapii hormonalnej.

Kryteria oporności na terapię hormonalną:

• poziom testosteronu po kastracji;
• trzy kolejne wzrosty poziomu PSA w odstępach 2-tygodniowych, prowadzące do podwojenia wartości minimalnej;
• wzrost poziomu PSA podczas terapii hormonalnej drugiej linii i jednoczesnego odstawienia leków antyandrogenowych przez co najmniej 4 tygodnie;
• wzrost ognisk nowotworowych;
• zmniejszenie działania przeciwnowotworowego.

Efekt przeciwnowotworowy należy oceniać według standardowych kryteriów (RECIST). U 80-90% pacjentów nie występują mierzalne ogniska nowotworowe, które spełniają te kryteria, a liczba przerzutów do kości jest u nich trudna do oszacowania. Pacjenci z przewagą przerzutów pozakostnych mają zwykle gorsze rokowanie niż pacjenci z przerzutami do kości. Dlatego nie ma jednoznacznej opinii na temat oceny skuteczności terapii hormonalnej. Wreszcie u pacjentów z rakiem prostaty trudno jest ustalić przyczynę zgonu, dlatego wskazane jest rozważenie całkowitego przeżycia, a nie ryzyka zgonu z powodu guza.

Czasami efekt leczenia ocenia się na podstawie dynamiki poziomu PSA, chociaż nie ma jednolitych kryteriów remisji (wielkości i czasu trwania spadku poziomu PSA). Dynamika poziomu PSA pozwala na szybką ocenę skuteczności nowych leków. Dane dotyczące adekwatności oceny remisji na podstawie poziomu PSA są sprzeczne; czasami leczenie powoduje gwałtowne wahania poziomu PSA, co wskazuje na przejściowy wpływ leków na produkcję PSA. Tak więc, aby wyciągnąć wniosek o skuteczności leku na podstawie dynamiki poziomu PSA, należy wiedzieć, jak wpływa on na produkcję PSA, a także wziąć pod uwagę inne dane kliniczne. Pomimo tych ograniczeń wykazano, że dwukrotny lub większy spadek początkowego poziomu PSA znacznie wydłuża przeżycie. Znane są molekularne czynniki prognostyczne (na przykład poziom mRNA PSA), określane za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją. Paliatywny efekt leczenia można ocenić na podstawie zmniejszenia bólu związanego z przerzutami do kości.

Coraz częściej proponuje się stosowanie kryteriów subiektywnych do oceny efektu terapeutycznego. Badania kliniczne powinny obejmować wystarczającą liczbę pacjentów, stosować jasne kryteria skuteczności i rozpatrywać każde z nich osobno (np. nie łączyć częściowych i całkowitych remisji), stosować ocenę dynamiki poziomu PSA wyłącznie w połączeniu z innymi parametrami oraz określać jakość życia u pacjentów z uporczywymi objawami choroby.

Wytyczne kliniczne dotyczące oceny skuteczności

W przypadku obniżenia poziomu PSA o 50% lub więcej w ciągu 8 tygodni, przeżywalność jest znacząco wyższa niż u innych pacjentów.

W przypadku obecności przerzutów pozakostnych skuteczność leczenia należy oceniać według kryteriów RECIST.

Jeśli objawy są nasilone, skuteczność leczenia można ocenić na podstawie ich zmian.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kontynuacja terapii antyandrogenowej

Oporność na terapię hormonalną oznacza wzrost guza na tle kastracji. W takich przypadkach należy przede wszystkim upewnić się, czy poziom testosteronu po kastracji jest rzeczywiście określony (nie wyższy niż 20-50 ng%). Zwykle efekt kontynuowanej terapii antyandrogenowej jest niewielki. Nie ma jednoznacznych danych na temat zwiększonego przeżycia przy długotrwałym leczeniu, ale w przypadku braku badań randomizowanych należy zalecić dożywotnią terapię antyandrogenową, ponieważ jej możliwe korzyści są większe niż częstość i nasilenie działań niepożądanych.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Terapia hormonalna drugiej linii

Terapia hormonalna w trakcie postępu procesu na tle trwającej terapii antyandrogenowej obejmuje odstawienie lub dołączenie antyandrogenów, estrogenów, inhibitorów syntezy hormonów steroidowych i leków eksperymentalnych.

Odstawienie antyandrogenów

W 1993 roku opisano zjawisko spadku poziomu PSA po odstawieniu flutamidu. Odkrycie to ma duże znaczenie teoretyczne i praktyczne. U około 301 pacjentów z progresją na tle stosowania leków antyandrogenowych, ich odstawienie powoduje remisję (spadek poziomu PSA o 50% lub więcej), trwającą około 4 miesięcy. Remisję opisano również po odstawieniu bikalutamidu i megestrolu.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Leczenie po terapii hormonalnej pierwszego rzutu

Jeśli poziom testosteronu nie przekracza poziomu kastracyjnego, nie można przewidzieć skuteczności terapii hormonalnej drugiej linii. Wykazano, że bikalutamid jest zależny od dawki: w przypadku guzów wrażliwych na hormony 200 mg/dzień obniża poziom PSA w większym stopniu niż 50 mg/dzień. Jednak gdy poziom PSA wzrasta po kastracji, antyandrogeny, flugamid lub bikalutamid są skuteczne tylko u niewielkiej części pacjentów.

Nadnercza produkują około 10% androgenów. Pomimo progresji po kastracji, niektóre guzy pozostają zależne od poziomu androgenów, a dodatkowe zmniejszenie ich stężenia poprzez adrenalektomię lub leki hamujące syntezę hormonów steroidowych czasami powoduje remisję. Tak działają aminoglutethimade, ketokonazol i glikokortykoidy: u jednej czwartej pacjentów powodują dwukrotny spadek poziomu PSA trwający około 4 miesięcy.

Komórki nowotworowe zawierają receptory estrogenowe. Eksperymenty na zwierzętach wykazały, że kastracja zwiększa ich ekspresję. Eksperymenty in vitro wykazały, że estrogeny są zdolne do stymulowania zmutowanych receptorów androgenowych izolowanych z guzów opornych na terapię antyandrogenową. Antyestrogeny powodują remisję u 10% pacjentów. Przypadki remisji zostały opisane przy stosowaniu dużych dawek estrogenów. Ich działanie wiąże się z przerwaniem mitozy i bezpośrednim efektem cytotoksycznym, prawdopodobnie z powodu indukcji apoptozy. Jednak nawet w małych dawkach dietylosigmoidol może powodować zakrzepicę żył głębokich u 31% pacjentów i zawał mięśnia sercowego u 1% pacjentów.

Wytyczne kliniczne dotyczące terapii objawowej

Aby zapobiec powikłaniom związanym z przerzutami do kości, zaleca się stosowanie bisfosfonianów (kwasu zoledronowego).

Leczenie objawowe (podawanie izotopów, napromieniowanie wiązką zewnętrzną, leki przeciwbólowe) powinno zostać zalecone przy pierwszym wystąpieniu bólu kości.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Zaburzenia oddawania moczu u pacjentów po radykalnej prostatektomii

Wśród zaburzeń oddawania moczu po radykalnej prostatektomii najczęstsze jest nietrzymanie moczu. Według badania Karakevicha i in. (2000) powikłanie to jest głównym czynnikiem obniżającym jakość życia po radykalnej prostatektomii. Występuje w 15-60% przypadków. Tak szeroki zakres wartości tłumaczy się tym, że w wielu przypadkach nietrzymanie moczu jest zjawiskiem przejściowym, które ustępuje samoistnie po kilku tygodniach lub miesiącach.

W przeciwieństwie do metody oszczędzającej nerwy, zastosowanie tradycyjnej techniki RPE podwaja czas przywracania funkcji aparatu zwieraczowego.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Kontrola pęcherza

Innym ważnym czynnikiem wpływającym na częstość występowania nietrzymania moczu jest wiek pacjenta. Częstość występowania długotrwałego nietrzymania moczu (powyżej dwóch lat) u pacjentów w wieku 60-69 lat wynosi 5-10%, u pacjentów powyżej 70 lat - 15%. Tylko 61% pacjentów jest w stanie utrzymać mocz na poziomie przedoperacyjnym rok po leczeniu, ale 90% pacjentów nie używa podpasek po 6 miesiącach. Tak więc, pomimo utrzymywania się zaburzeń czynnościowych aparatu zwieraczowego 6 miesięcy po operacji, nie powoduje to istotnych obaw u pacjentów.

W przypadku długotrwałego nietrzymania moczu można wykonać zastrzyki kolagenowe lub wszczepienie sztucznego zwieracza, jednak tylko 3% pacjentów decyduje się na takie środki. Ważne jest, aby zauważyć, że najbardziej długotrwałe nietrzymanie moczu obserwuje się u pacjentów, którzy zgłaszali podobne objawy przed operacją.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Dysfunkcja seksualna po radykalnej prostatektomii

Impotencja (zaburzenia erekcji) jest częstym powikłaniem prostatektomii, znacząco wpływającym na jakość życia pacjentów. Potwierdza to fakt, że wielu mężczyzn, wybierając metodę leczenia raka prostaty, koncentruje się nie na dłuższej oczekiwanej długości życia, ale na utrzymaniu potencji. Zdecydowana większość pacjentów boryka się z tym problemem w pierwszych miesiącach po operacji. Późniejsze przywrócenie prawidłowej funkcji seksualnej jest zmienne i zależy od obecności zaburzeń seksualnych przed operacją, stanu hormonalnego i zastosowania oszczędzającej nerwy techniki radykalnej prostatektomii. Jednak nawet przy zachowaniu wiązek naczyniowo-nerwowych przywrócenie funkcji erekcji może trwać miesiące, a nawet lata. Uważa się za uzasadnione wzmacnianie erekcji za pomocą leków: tabletek inhibitorów fosfodiesterazy-5, czopków docewkowych, dojamistych iniekcji leków prostaglandynowych, a także stosowania urządzeń próżniowych. Endoprotetyka prącia jest uważana za wysoce skuteczną metodę korygowania zaburzeń erekcji. Niestety, większość mężczyzn w wieku 65 lat i starszych nie doświadcza całkowitego samoistnego przywrócenia funkcji erekcji w porównaniu z poziomem przedoperacyjnym, ale znaczna liczba pacjentów dostosowuje lub stosuje wyżej wymienione metody, aby osiągnąć satysfakcjonujący poziom aktywności seksualnej. Młodsi pacjenci (40-60 lat) po wykonaniu RP oszczędzającej nerwy są znacznie częściej w stanie odbyć pełny stosunek płciowy bez żadnej dodatkowej terapii. Talcott i in. (1997) wykazali, że pomimo niższej częstości występowania zaburzeń erekcji po wykonaniu RP oszczędzającej nerwy w porównaniu z metodą tradycyjną, poziom niezadowolenia z aktywności seksualnej u takich pacjentów jest taki sam.

Doświadczenie pokazuje, że dysfunkcje seksualne powodują u pacjentów znacznie mniejszy dyskomfort niż zaburzenia układu moczowego. Można to wytłumaczyć podeszłym wiekiem pacjentów, z których wielu nie uprawiało seksu przed operacją, a brak erekcji w okresie pooperacyjnym nie wpływa negatywnie na ich jakość życia. Według badania 75% pacjentów jest zadowolonych lub przystosowało się do pooperacyjnych zmian w funkcjonowaniu seksualnym, tylko 12% pacjentów zgłasza pełną erekcję. Fakt ten należy wziąć pod uwagę przy wyborze metody leczenia.

Jakość życia w leczeniu pacjentów z miejscowym rakiem prostaty

We współczesnej literaturze wiele uwagi poświęca się problemowi jakości życia chorych na raka prostaty (PCa) po zakończeniu leczenia.

Wszystkie nowoczesne metody leczenia raka prostaty wiążą się z poważnymi i długotrwałymi powikłaniami, podczas gdy obecnie nie można wyróżnić najskuteczniejszej metody spośród innych. W przypadku większości chorób onkologicznych 5-letnie przeżycie często służy jako wskaźnik wyleczenia, podczas gdy śmiertelność z powodu zlokalizowanego raka prostaty w ciągu pierwszych 5 lat jest zjawiskiem rzadkim.

Tak więc znaczna długość życia dyktuje konieczność uwzględnienia opinii pacjenta przy wyborze taktyki leczenia, a konsekwencje leczenia nie powinny być poważniejsze niż sama choroba. W związku z tym w ostatnich latach coraz większą uwagę zwraca się nie tylko na skuteczność metody leczenia, ale także na jej wpływ na jakość życia pacjenta.

Chemioterapia raka prostaty i jakość życia

Kilka schematów chemioterapii wykazało skuteczność w przypadku hormonoopornego raka prostaty. W dwóch ostatnich badaniach docetaksel zwiększył medianę przeżycia o około 2 miesiące w porównaniu z mitoksantronem + prednizolonem. Badanie TAX-327 obejmowało 1006 pacjentów, którzy otrzymywali mitoksantron (12 mg/m2 ^co 3 tygodnie - grupa 1) lub docetaksel (75 mg/ ^m2 co 3 tygodnie - grupa 2; 30 mg/m3 ^tygodniowo przez 5 tygodni z rzędu z 1-tygodniową przerwą - grupa 3). Mediana przeżycia wyniosła odpowiednio 16,5, 18,9 i 17,4 miesiąca; wskaźnik remisji (zmniejszenie poziomu PSA o 2 lub więcej razy) wyniósł 32, 45 i 48%; odsetek pacjentów ze znaczną ulgą w bólu wyniósł 22, 35 i 31%. Działania niepożądane były podobne we wszystkich trzech grupach, ale jakość życia była istotnie wyższa w przypadku docetakselu.

W badaniu SWOG 99 16 674 pacjentów otrzymywało mitoksantron (12 mg/ ^m2 co 3 tygodnie) lub docetaksel (60 mg/m2 ^co 3 tygodnie) z estramustyną. Mediana przeżycia wynosiła odpowiednio 15,6 i 17,5 miesiąca; mediana czasu do progresji wynosiła 3,2 i 6,3 miesiąca; wskaźnik remisji (redukcja PSA) wynosił 27 i 50%. Ulga w bólu była podobna w obu grupach, ale zdarzenia niepożądane występowały istotnie częściej w przypadku docetakselu.

Optymalny czas rozpoczęcia chemioterapii jest nieznany, ponieważ nie badano jej skuteczności przy samym wzroście poziomu PSA na tle terapii hormonalnej. Decyzja o przejściu na chemioterapię podejmowana jest indywidualnie; czasami zaleca się rozpoczęcie jej po dwóch kolejnych wzrostach poziomu PSA i osiągnięciu poziomu powyżej 5 ng/ml.

W badaniach klinicznych skojarzonego stosowania gaksansów z oligonukleotydami antysensowymi, kalcytriolem, eksisulindem i talidomidem, wskaźnik remisji sięgał 60%. W niewielkim badaniu randomizowanym z zastosowaniem połączenia docetakselu (30 mg/m2 ^tygodniowo przez 3 tygodnie z rzędu z przerwą 1 tygodnia) i talidomidu (200 mg/dobę doustnie), wskaźnik remisji był wyższy (53%) niż w przypadku monoterapii docetakselem (37%); mediana czasu do progresji wyniosła odpowiednio 5,9 i 3,7 miesiąca; półtoraroczne przeżycie wyniosło 68 i 43%. Jednak dodanie terapii talidomidem^ zwiększyło ryzyko powikłań (w tym zakrzepowo-zatorowych) z 0 do 28%.

Dużą uwagę przywiązuje się do połączenia mitoksantronu z glikokortykosteroidami w przypadku bólu kości związanego z przerzutami. W badaniu „САLGB 9182” 244 pacjentów otrzymywało hydrokortyzon lub hydrokortyzon z mitoksantronem (12 mg/m2 ^co 3 tygodnie). Częstotliwość remisji, czas do progresji i jakość życia po dodaniu mitoksantronu były istotnie wyższe. W innym badaniu, w którym wzięło udział 161 pacjentów, dodanie mitoksantronu do prednizolonu istotnie zwiększyło efekt przeciwbólowy (29 i 12%) i czas trwania efektu objawowego (43 i 18 tygodni). Częstotliwość remisji i mediana przeżycia były takie same jak w przypadku braku stosowania mitoksantronu. Chociaż żadne z tych badań nie wykazało wzrostu przeżycia, dzięki zmniejszeniu bólu, jakość życia uległa znacznej poprawie po dodaniu mitoksantronu.

W badaniach wstępnych dobre wyniki wykazały sprzężona doksorubicyna, paklitaksel + karboplatyna + estramustyna, winblastyna + doksorubicyna w połączeniu z izotopami, docetaksel + mitoksantron. Nie przeprowadzono badań randomizowanych.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Prognoza

Pomimo licznych prób wykorzystania markerów tkankowych i surowiczych, za najważniejsze czynniki rokowania choroby nowotworowej uważa się stopień zróżnicowania komórek nowotworowych i stadium choroby. Pacjenci z wysoce zróżnicowanymi guzami mają wysokie przeżycie swoiste dla guza. U pacjentów z guzami słabo zróżnicowanymi lub zlokalizowanym rakiem prostaty z naciekaniem torebki prostaty (T3 ₎ rokowanie jest wyjątkowo niekorzystne.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]