Leczenie choroby zwyrodnieniowej stawów: chondroprotektory

Siarczan glukozaminy

Jako naturalny składnik chrząstki stawowej, siarczan glukozaminy (siarczanowana pochodna naturalnego amino monosacharydu glukozaminy) został po raz pierwszy użyty jako środek stymulujący procesy naprawcze u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów ponad 20 lat temu. Siarczan glukozaminy ma dobrą biodostępność po podaniu doustnym i profil farmakokinetyczny korzystny dla choroby zwyrodnieniowej stawów, w tym powinowactwo do chrząstki stawowej. W warunkach in vivo glukozamina jest syntetyzowana przez chondrocyty z glukozy w obecności glutaminy. Glukozamina jest następnie wykorzystywana przez chondrocyty do syntezy glikozaminoglikanów i proteoglikanów.

Glukozamina odgrywa ważną rolę w procesach biochemicznych zachodzących w chrząstce stawowej, gdyż tworzy łańcuchy polisacharydowe głównych glikozaminoglikanów płynu stawowego i macierzy chrząstki.

Farmakodynamiczne działanie siarczanu glukozaminy

Działanie	Dane badawcze
Anaboliczny	Glukozamina jest niezbędnym substratem do syntezy glikozaminoglikanów i proteoglikanów (Vidal i Plana RR i in. 1978) Pobudza syntezę proteoglikanów w hodowli chondrocytów ludzkich (Bassleer C. i in., 1998) zwiększa ekspresję genów proteoglikanów w ludzkich chondrocytach (Piperno M. i in., 2000)
Antykataboliczny	Hamuje działanie enzymów katabolicznych, takich jak stromelizyna, kolagenaza, fosfolipaza A2 i agrekinaza (Jimenez SA i in., 1997; Sandy JD i in., 1998; Dodge GR i in., 1999; Piperno M. i in., 2000) Wspomaga przyleganie chondrocytów do fibroniektyny (Piperno M. i in., 1998)
Przeciwzapalny	Hamuje powstawanie rodników ponadtlenkowych (Setnikar I. i in., 1991) Hamuje aktywność enzymów lizosomalnych (Setnikar I. i in., 1991) Hamuje indukowaną syntezę MO (Shikman AR i in., 1999) Zmniejsza poziom receptora IL-1R w płynie stawowym (Pelletier JP i in., 1999) Nie hamuje syntezy prostaglandyn (Setnikar I. i in., 1991)

W badaniu kontrolowanym W Noack i in. (1994) zauważyli, że skuteczność czterotygodniowego leczenia siarczanem glukozaminy w dawce 1500 mg/dzień (n=126) znacznie przewyższała skuteczność placebo (n=126). Efekt leczenia stał się widoczny po 2 tygodniach terapii, a następnie przez 2 tygodnie objawy choroby zwyrodnieniowej stawów nadal słabły. Liczba działań niepożądanych w grupie głównej nie różniła się statystycznie od liczby w grupie placebo.

H. Muller-Fasbender i in. (1994) w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo stwierdzili, że skuteczność czterotygodniowej terapii siarczanem glukozaminy w dawce 1500 mg/dobę (n=100) była równoważna skuteczności ibuprofenu w dawce 1200 mg/dobę (n=99) u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego. Siarczan glukozaminy był gorszy od ibuprofenu pod względem szybkości wystąpienia efektu (2 tygodnie po rozpoczęciu terapii), ale był znacząco lepszy pod względem bezpieczeństwa (6% działań niepożądanych w grupie siarczanu glukozaminy i 35% w grupie ibuprofenu; p<0,001). Przedwczesne przerwanie leczenia odnotowano u 1% pacjentów przyjmujących siarczan glukozaminy i u 7% pacjentów leczonych ibuprofenem (p=0,035).

Sześciotygodniowe leczenie pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych poprzez domięśniowe podawanie leku (n ⁼ 79, 400 mg 2 razy w tygodniu) okazało się również skuteczniejsze niż placebo (n = 76), zgodnie z randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą.

Celem badania GX Qui i in. (1998) było porównanie wpływu siarczanu glukozaminy i ibuprofenu na objawy OA kolana. Przez 4 tygodnie 88 pacjentów otrzymywało siarczan glukozaminy w dawce 1500 mg/dobę, a 90 pacjentów otrzymywało ibuprofen w dawce 1200 mg/dobę, po czym nastąpił 2-tygodniowy okres obserwacji po zakończeniu cyklu leczenia. Autorzy stwierdzili, że skuteczność siarczanu glukozaminy była równoważna skuteczności ibuprofenu, a efekt utrzymywał się przez 2 tygodnie po zakończeniu leczenia siarczanem glukozaminy.

JY Reginster i in. (2001) badali wpływ siarczanu glukozaminy w dawce 1500 mg/dobę (n=106) na postęp zmian strukturalnych w stawach i objawy choroby zwyrodnieniowej stawów u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów w porównaniu z placebo (n=106) po trzech latach leczenia. W grupie placebo postęp zwężenia szpar stawowych obserwowano ze średnią szybkością 0,1 mm na rok, podczas gdy u pacjentów leczonych siarczanem glukozaminy postęp zwężenia szpar stawowych nie był obserwowany. Tak więc pod koniec 3-letniej terapii średnia i minimalna wysokość szpar stawowych u pacjentów otrzymujących siarczan glukozaminy była istotnie większa niż w grupie placebo (odpowiednio p=0,043 i p=0,003).

Średnio w krótkoterminowych kontrolowanych badaniach klinicznych działania niepożądane podczas leczenia siarczanem glukozaminy obserwowano w 15% przypadków; działania niepożądane odnotowano w grupach placebo z mniej więcej taką samą częstością. Działania niepożądane terapii siarczanem glukozaminy były zwykle przemijające, łagodne i objawiały się uczuciem dyskomfortu i bólu żołądka, zaparciami, biegunką, wzdęciami, nudnościami, reakcjami nadwrażliwości (swędzącą wysypką skórną, rumieniem) były rzadkie, a bardzo rzadkie - bólem głowy, zaburzeniami widzenia, wypadaniem włosów.

Siarczan chondroityny

Siarczan chondroityny jest glikozaminoglikanem zlokalizowanym w macierzy zewnątrzkomórkowej chrząstki stawowej. Badania farmakokinetyczne wykazały, że po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniany i występuje w wysokich stężeniach w płynie stawowym. Badania in vitro wykazały, że siarczan chondroityny ma działanie przeciwzapalne, głównie na składnik komórkowy stanu zapalnego, stymuluje syntezę kwasu hialuronowego i proteoglikanów oraz hamuje działanie enzymów proteolitycznych.

V. Mazieres i in. (1996) w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo badali skuteczność i tolerancję siarczanu chondroityny u 120 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych i biodrowych. Pacjenci przyjmowali siarczan chondroityny lub placebo przez 3 miesiące, 4 kapsułki dziennie, a następnie przez 2 miesiące obserwowali, podczas których oceniano wyniki zdalne. Podstawowym kryterium skuteczności była potrzeba stosowania NLPZ, wyrażona w równoważniku diklofenaku (mg). Po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia pacjenci przyjmujący siarczan chondroityny potrzebowali znacznie mniej NLPZ niż pacjenci otrzymujący placebo, a w okresie obserwacji średnia dzienna dawka NLPZ nadal się zmniejszała. Analiza drugorzędnych kryteriów skuteczności (VAS, indeks Lequesne'a, ogólna ocena skuteczności przez lekarza i pacjentów) wykazała również statystycznie istotną przewagę badanego leku nad placebo. Tolerancja siarczanu chondroityny była porównywalna z placebo – działania niepożądane odnotowano u 7 pacjentów z grupy kontrolnej (ból żołądka, zaparcia, biegunka, obrzęk powiek) i u 10 pacjentów z grupy kontrolnej (ból żołądka, nudności, biegunka, senność, suchość błony śluzowej jamy ustnej).

Inne wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie porównało skuteczność i tolerancję dwóch schematów dawkowania siarczanu chondroityny (1200 mg/dzień raz lub w 3 dawkach) u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych (stadia I-III wg Kellgrena i Lawrence'a). U pacjentów otrzymujących siarczan chondroityny zaobserwowano istotny spadek wskaźnika Lequesne'a i VAS (p<0,01), podczas gdy w grupie placebo zaobserwowano jedynie istotną dodatnią zmianę w VAS (p<0,05) i nieistotną tendencję do spadku wskaźnika Lequesne'a (p>0,05). Tolerancja siarczanu chondroityny była zadowalająca i porównywalna z tolerancją placebo (działania niepożądane zaobserwowano u 16 z 83 pacjentów leczonych siarczanem chondroityny i u 12 z 44 pacjentów otrzymujących placebo).

W publikacji L. Bucsi i G. Poor (1998) podsumowano wyniki 6-miesięcznego randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania skuteczności i tolerancji siarczanu chondroityny w dawce 800 mg/dobę u 80 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych (stadia I-III według Kellgrena i Lawrence'a), przeprowadzonego w dwóch ośrodkach. Zgodnie z danymi VAS, w grupie siarczanu chondroityny obserwowano powolny spadek nasilenia bólu w całym badaniu (o 23% po 1 miesiącu, o 36% po 3 miesiącach, o 43% pod koniec leczenia), podczas gdy nieistotny spadek wskaźnika odnotowano na tle placebo (o 12% po 1 miesiącu, o 7% po 3 miesiącach i o 3% pod koniec badania). Podobną dynamikę zaobserwowano dla wskaźnika Lequesne'a. Tolerancja siarczanu chondroityny i placebo była taka sama.

D. Uebelhart i in. (1998) w pilotażowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo badali wpływ siarczanu chondroityny (800 mg/dzień przez 1 rok) na postęp choroby zwyrodnieniowej stawów kolanowych u 42 pacjentów. Cyfrowa automatyczna analiza zdjęć rentgenowskich stawów kolanowych wykonanych przed i po leczeniu wykazała, że u pacjentów leczonych siarczanem chondroityny obserwowano stabilizację wysokości szpary stawowej w przyśrodkowej części stawu kolanowego, podczas gdy w grupie placebo wystąpiło istotne zwężenie szpary stawowej.

Na Ukrainie zarejestrowany jest lek z tej grupy, Structum (Pierre Fabre Medicament, Francja). Zawiera on siarczan chondroityny pozyskiwany z tkanki chrzęstnej ptaków (dwa izomery, siarczan chondroityny-4 i 6). Liczne badania wykazały, że Structum tłumi procesy kataboliczne w chrząstce: hamuje syntezę metaloproteaz macierzy kolagenazy i aggrekenazy, hamuje apoptozę chondrocytów, tłumi syntezę przeciwciał przeciwko kolagenowi i aktywuje procesy anaboliczne: zwiększa syntezę proteoglikanów i kolagenu in vitro, stymuluje syntezę kwasu hialuronowego. Wszystkie te dane wskazują na potencjalne „chondromodyfikacyjne” działanie siarczanu chondroityny.

Structum przywraca integralność mechaniczną i elastyczność macierzy chrzęstnej i działa jako rodzaj środka smarującego dla powierzchni stawowych. Klinicznie objawia się to znaczną poprawą ruchomości stawów, skutecznym zmniejszeniem nasilenia zespołu bólowego i zmniejszeniem zapotrzebowania na NLPZ.

Dawka dzienna wynosi 1 g (1 kapsułka 2 razy dziennie). Zalecany początkowy kurs w celu uzyskania stabilnego efektu terapeutycznego powinien wynosić 6 miesięcy, czas trwania efektu następczego wynosi od 3 do 5 miesięcy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Preparaty kwasu hialuronowego i hialuronianu sodu

Preparaty kwasu hialuronowego i hialuronianu sodu to wolno działające środki przeciwartrozowe, które zawierają kwas hialuronowy lub jego sól sodową - polisacharyd, naturalny składnik chrząstki stawowej. Kwas hialuronowy jest naturalnym czynnikiem, który uczestniczy w trofizmie chrząstki stawowej.

Kwas hialuronowy i jego sól sodowa były przedmiotem wielu badań przeprowadzonych u pacjentów cierpiących na chorobę zwyrodnieniową stawów, w których lekami referencyjnymi były niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) lub glikokortykosteroidy (GCS) podawane dostawowo.

Porównując dostawowe wstrzyknięcia kwasu hialuronowego i metyloprednizolonu u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów, wykazano równie wysoką skuteczność w kontrolowaniu objawów choroby zwyrodnieniowej stawów. Zaobserwowano dłuższą remisję objawów OA po leczeniu kwasem hialuronowym niż po zastosowaniu GCS. G. Leardini i in. (1987) zalecili kwas hialuronowy jako alternatywę dla GCS w przypadku wstrzyknięć dostawowych.

Obecnie panuje niejednoznaczne podejście do preparatów kwasu hialuronowego. Istnieją dane wskazujące, że efekt jego dostawowych iniekcji składa się z sumy efektów placebo i artrocentezy, która jest zawsze wykonywana przed iniekcją. Ponadto JR Kirwan, E. Rankin (1997) i GN Smith i in. (1998) odkryli szkodliwy wpływ kwasu hialuronowego na stan chrząstki stawowej u zwierząt.

Według KD Brandta (2002) sprzeczne wyniki badań klinicznych kwasu hialuronowego w pewnym stopniu zależą od niedokładnego wprowadzenia leku do jamy stawowej. Tak więc według A. Johnsa i in. (1997) tylko w 66% przypadków depot metyloprednizolon został wprowadzony dokładnie do jamy stawowej, podczas gdy skuteczność leczenia korelowała z dokładnością dostania się do jamy stawowej. Dokładność wprowadzenia leku do jamy stawowej wzrasta wraz z wstępną aspiracją płynu. Ponadto sprzeczne wyniki badań klinicznych nad zastosowaniem preparatów kwasu hialuronowego mogą wynikać z faktu, że do ich wytwarzania stosuje się polisacharydy o różnej masie cząsteczkowej i różnym pochodzeniu.

Zastosowanie dostawowych iniekcji kwasu hialuronowego zalecane jest pacjentom, u których inne rodzaje leczenia są nieskuteczne lub powodują działania niepożądane wymagające przerwania leczenia.

Diacereina

Diacereina jest pochodną antrachinonu zdolną do hamowania produkcji IL-1, IL-6, TNF-a i LIF in vitro, zmniejszając liczbę receptorów aktywatorów plazminogenu na synowocytach i chondrocytach, tym samym hamując konwersję plazminogenu do plazminy i zmniejszając powstawanie tlenku azotu. Ze względu na te efekty diacereina zmniejsza produkcję metaloproteaz kolagenazy i stromelizyny oraz hamuje uwalnianie enzymów lizosomalnych, takich jak beta-glukuronidaza, elastaza i mieloperoksydaza. Jednocześnie lek stymuluje syntezę proteoglikanów, glikozaminoglikanów i kwasu hialuronowego. W eksperymentalnym modelowaniu osteoartrozy u zwierząt in vivo diacereina skutecznie zmniejsza stan zapalny i uszkodzenia chrząstki stawowej bez wpływu na syntezę PG.

Diacereina jest uważana za objawowy lek o powolnym działaniu w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów (SYSADOA), ponieważ działanie przeciwbólowe występuje po 2-4 tygodniach leczenia, osiąga maksimum po 4-6 tygodniach i utrzymuje się przez kilka miesięcy po zakończeniu terapii. W pierwszych 2-3 tygodniach leczenia, w razie potrzeby, terapię diacereiną można łączyć z NLPZ lub tak zwanymi prostymi lekami przeciwbólowymi. Na tle leczenia diacereiną obserwuje się następujące działania niepożądane:

• luźne stolce (w 7% przypadków) w pierwszych dniach terapii, w większości przypadków ustępujące samoistnie,
• biegunka, ból w okolicy nadbrzusza (w 3-5% przypadków),
• nudności, wymioty (w < 1% przypadków).

Jak ustalono w prospektywnym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów biodrowych, diacereina w dawce 100 mg/dobę nie była gorsza pod względem skuteczności od tenoksykamu (80 mg/dobę) i istotnie lepsza od placebo. Jednocześnie połączenie diacereiny i tenoksykamu było istotnie skuteczniejsze niż monoterapia diacereiną lub tenoksykamem. Początek działania przeciwbólowego diacereiny zauważono pod koniec 1. tygodnia leczenia, podczas gdy skuteczność tenoksykamu odnotowano już w pierwszych dniach terapii. U pacjentów leczonych diacereiną łagodną biegunkę odnotowano w 37% przypadków.

Według R. Marcolongo i in. (1988) diacereina miała działanie objawowe równoważne naproksenowi, uzyskany efekt utrzymywał się przez 2 miesiące po zakończeniu terapii diacereiną, podczas gdy w grupie pacjentów przyjmujących naproksen takiego zjawiska nie obserwowano.

M. Lesquesne i in. (1998) stwierdzili, że u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych i biodrowych zapotrzebowanie na NLPZ w trakcie leczenia diacereiną było statystycznie istotnie mniejsze niż w trakcie leczenia placebo.

G. Bianchi-Porro i in. (1991) zaobserwowali uszkodzenie błony śluzowej żołądka i/lub dwunastnicy u 50% pacjentów leczonych naproksenem (750 mg/dobę) i u 10% pacjentów otrzymujących diacereinę (100 mg/dobę). Lek nie jest zarejestrowany na Ukrainie.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Awokado i niezmydlające się substancje sojowe

Niezmydlające się związki awokado i soi są ekstrahowane z owoców awokado i soi w stosunku odpowiednio 1:2. Zgodnie z badaniami in vitro są one w stanie hamować IL-1 i stymulować syntezę kolagenu przez hodowlę ludzkich chondrocytów, hamować indukowaną przez IL-1 produkcję stromelizyny, IL-6, IL-8, PGE ₂ i kolagenazy. Skuteczność kliniczna niezmydlających się związków awokado i soi u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych i biodrowych została wykazana w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo. Po 6 miesiącach leczenia zaobserwowano statystycznie istotną dodatnią dynamikę u pacjentów z VAS, indeksem Lekena i zmniejszeniem zapotrzebowania na NLPZ. Leki te nie są obecnie zarejestrowane na Ukrainie.

Inne metody leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów

BV Christensen i in. (1992) w kontrolowanym badaniu stwierdzili znaczną redukcję bólu i zmniejszenie dziennej dawki środków przeciwbólowych na tle akupunktury u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów przygotowujących się do endoprotezoplastyki (7 z 42 pacjentów odmówiło operacji). W wielu krajach w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów stosuje się środki homeopatyczne i naturopatyczne. W ostatnich latach na ukraińskim rynku farmaceutycznym pojawiły się tzw. złożone preparaty biologiczne, zawierające wyciągi z chrząstki szklistej, krążków międzykręgowych, pępowiny, zarodków, łożyska świni, wyciągi roślinne, witaminy, mikroelementy, których produkcja opiera się na zasadach homeopatii (homviorevman, revmagel, traumeel C, discus compositum, cel T.

Alflutop

Alflutop to sterylny ekstrakt organizmów morskich, który składa się z aminokwasów, peptydów, węglowodanów i mikroelementów - jonów sodu, potasu, magnezu, żelaza, miedzi i cynku. Według danych eksperymentalnych lek ma unikalną zdolność jednoczesnego stymulowania syntezy kwasu hialuronowego i blokowania aktywności hialuronidazy.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]