Leczenie wrodzonych zaburzeń czynności kory nadnerczy

Leczenie wrodzonego zespołu nadnerczowo-płciowego polega na wyeliminowaniu niedoboru glikokortykoidów i nadmiernej produkcji kortykosteroidów, które działają anabolicznie i wirylizująco.

Terapia glikokortykosteroidami w przypadku wrodzonego zespołu nadnerczowo-płciowego jest terapią substytucyjną. Przywracane jest sprzężenie zwrotne układu przysadkowo-nadnerczowego, a tym samym hamowane jest zwiększone wydzielanie ACTH przez przysadkę, co z kolei prowadzi do zahamowania wydzielania androgenów przez korę nadnerczy. W rezultacie zmniejsza się powstawanie pośrednich produktów biosyntezy - 17-hydroksyprogesteronu i progesteronu - a w konsekwencji zarówno biosynteza, jak i wydzielanie androgenów. Przy długotrwałym stosowaniu glikokortykosteroidów (prednizolonu itp.) zmniejsza się wirylizacja organizmu. W wyniku usunięcia „hamulca androgenowego” z narządów „docelowych” u dziewcząt i kobiet występuje feminizacja, gruczoły piersiowe rozwijają się pod wpływem własnych hormonów jajnikowych, a cykl menstruacyjny zostaje przywrócony. Dodatkowe podawanie hormonów płciowych zwykle nie jest wymagane. U chłopców następuje właściwy rozwój płciowy, pojawia się spermatogeneza, a czasem znikają guzowate struktury w jądrach.

Aby szybko zahamować aktywność adrenokortykotropową i androgenną hiperfunkcję kory nadnerczy, zaleca się rozpoczęcie leczenia dużymi dawkami deksametazonu stosowanymi do wykonywania badań diagnostycznych różnicowych: 4 tabletki (2 mg) deksametazonu podaje się co 6 godzin przez 2 dni, a następnie zmniejsza się do 0,5-1 mg (1-2 tabletki). Następnie pacjenci są zwykle przenoszeni na prednizolon. Jeśli rozpoznanie wrodzonego zespołu nadnerczowo-płciowego nie budzi wątpliwości, wówczas przepisuje się prednizolon w dawce 10 mg/dobę przez 7-10 dni, po czym ponownie oznacza się wydalanie 17-KS w moczu lub poziom 17-hydroksyprogesteronu we krwi. W zależności od uzyskanych wyników dawkę prednizolonu zwiększa się lub zmniejsza. W niektórych przypadkach konieczne jest połączenie różnych leków steroidowych. Na przykład, jeśli pacjent wykazuje objawy niedoczynności nadnerczy, konieczne jest stosowanie glikokortykoidów, które są zbliżone w działaniu do naturalnego hormonu kortyzolu. Jednocześnie podaje się również octan deoksykortykosteronu (DOXA), a do potraw dodaje się sól kuchenną według smaku, zwykle 6-10 g na dobę. Takie samo leczenie jest przepisywane w przypadku postaci choroby powodującej utratę soli.

Tabela przedstawia okres półtrwania, tj. okres półdziałania, niektórych syntetycznych analogów steroidów w odniesieniu do ich aktywności glukokortykoidowej i mineralokortykoidowej. Dane dotyczące tej aktywności podano w odniesieniu do kortykozolu, którego wskaźnik jest przyjmowany jako jeden.

Aktywność różnych leków glikokortykosteroidowych

Przygotowanie	Biologiczny okres półtrwania, min	Wiązanie z białkami, %	Działalność
			Glikokortykoid	Kortykoid mineralny
Kortyzol Kortyzon Prednizolon Prednizon Deksametazon Aldosteron	80 30 200 60 240 50	79 75 73,5 72 61,5 67	1 0,8 4,0 3,5 30 0,3	1 0,6 0,4 0,4 0 500-1000

Analiza porównawcza różnych leków stosowanych przez nas w leczeniu wrodzonego zespołu nadnerczowo-płciowego wykazała, że najbardziej odpowiednimi lekami są deksametazon i prednizolon. Ponadto prednizolon ma pewne właściwości zatrzymujące sód, co jest pozytywne w leczeniu pacjentów ze względnym niedoborem mineralokortykoidów. W niektórych przypadkach konieczne jest połączenie leków. Tak więc, jeśli prednizolon w dawce 15 mg nie zmniejsza wydalania 17-KS do wartości prawidłowych, należy przepisać lek, który silniej hamuje wydzielanie ACTH, na przykład deksametazon w dawce 0,25-0,5-1 mg/dobę, częściej w połączeniu z 5-10 mg prednizolonu. Dawkowanie leku ustala się na podstawie stanu pacjenta, jego ciśnienia krwi, wydalania 17-KS i 17-OCS z moczem oraz poziomu 17-hydroksyprogesteronu we krwi.

Biorąc pod uwagę trudności w doborze optymalnej dawki leku, wskazane jest rozpoczęcie leczenia w warunkach szpitalnych pod kontrolą wydalania 17-KS z moczem i poziomu 17-hydroksyprogesteronu we krwi. Następnie jest ono kontynuowane ambulatoryjnie pod stałą obserwacją ambulatoryjną.

Leczenie pacjentów z wrodzonym zespołem nadnerczowo-płciowym powinno być ciągłe i dożywotnie. Średnie dawki prednizolonu wynoszą zwykle 5-15 mg/dobę. Jeśli u pacjenta rozwinie się choroba współistniejąca, dawkę zwiększa się w zależności od przebiegu choroby, zwykle o 5-10 mg. Działania niepożądane glikokortykosteroidów są niezwykle rzadkie, obserwowane tylko w przypadkach przekroczenia fizjologicznych dawek leku i mogą objawiać się jako zespół objawów choroby Itsenko-Cushinga (przyrost masy ciała, pojawienie się jasnych rozstępów na ciele, matronizm, nadciśnienie). Nadmierne dawki glikokortykosteroidów czasami prowadzą do osteoporozy, obniżenia odporności, powstania wrzodów żołądka i dwunastnicy. Aby pozbyć się tych zjawisk, konieczne jest stopniowe zmniejszanie dawek pod kontrolą wydalania 17-KS w moczu lub poziomu 17-hydroksyprogesteronu we krwi. W żadnym wypadku nie należy przerywać leczenia ani go przerywać.

Czasami pacjenci z wrodzonym zespołem nadnerczowo-płciowym są leczeni nieprawidłowo, przepisując duże dawki glikokortykosteroidów, stosując leczenie przerywane i odstawiając glikokortykosteroidy w chorobach współistniejących (zamiast zwiększać dawkę). Odmowa leku, nawet na krótki czas, powoduje nawrót choroby, co objawia się zwiększeniem wydalania 17-KS z moczem. Ponadto przy długiej przerwie w leczeniu i u nieleczonych pacjentów może rozwinąć się adenomatoza lub guz kory nadnerczy, mikrotorbielowate zwyrodnienie jajników u dziewcząt i kobiet oraz guzopodobne formacje jąder u mężczyzn. W niektórych przypadkach, przy braku leczenia, pacjenci stopniowo doświadczają wyczerpania kory nadnerczy z objawami przewlekłej niewydolności nadnerczy w wyniku długotrwałej hiperstymulacji ACTH.

W leczeniu nadciśnieniowej postaci choroby stosuje się leki hipotensyjne wraz z glikokortykosteroidami. Stosowanie samych leków hipotensyjnych jest nieskuteczne. W tej postaci szczególnie niebezpieczne jest przerywane leczenie glikokortykosteroidami, ponieważ przyczynia się do powikłań w układzie sercowo-naczyniowym i nerkowym, które z kolei prowadzą do przewlekłego nadciśnienia.

W przeciwieństwie do postaci męskiej (niepowikłanej) choroby, w leczeniu pacjentów z wrodzonym zespołem nadnerczowo-płciowym z postacią nadciśnieniową należy skupić się nie tylko na danych wydalania 17-CS z moczem, które czasami może nie być bardzo wysokie nawet przy wysokim nadciśnieniu. Oprócz danych klinicznych, prawidłowość odpowiedniej terapii określają wyniki badania frakcyjnego wydalania 17-OCS z moczem, zwłaszcza deoksykortyzolu. W przeciwieństwie do innych postaci, wynik leczenia pacjentów z postacią nadciśnieniową wrodzonego zespołu nadnerczowo-płciowego zależy od terminowego rozpoczęcia terapii i ciężkości nadciśnienia na jego początku.

Pacjenci z postacią soli-wastingu wrodzonego zespołu nadnerczowo-płciowego umierają we wczesnym dzieciństwie bez leczenia. Dawki leków glikokortykosteroidowych dobiera się tak samo jak w przypadku postaci męskiej (niepowikłanej) choroby. Leczenie należy rozpocząć od pozajelitowego (ze względu na częste wymioty i biegunkę) podawania leków glikokortykosteroidowych. Razem z glikokortykosteroidami przepisuje się substancje mineralokortykosteroidowe: do posiłków dodaje się sól kuchenną (dla dzieci - 3-5 g, dla dorosłych - 6-10 g na dobę).

W pierwszych miesiącach leczenia zaleca się podawanie 0,5% oleju octanu deoksykortykosteronu (DOXA) 1-2 ml domięśniowo dziennie, w zależności od stanu pacjenta, przez 10-15 dni ze stopniowym zmniejszaniem dawki dobowej (jednak nie mniej niż o 1 ml) lub zwiększaniem odstępów między iniekcjami (co 1-2 dni po 1 ml).

Obecnie zamiast roztworu olejowego DOXA stosuje się preparat tabletkowy Cortinef (Florinef), który ma głównie działanie mineralokortykoidowe. Jedna tabletka zawiera 0,0001 lub 0,001 g preparatu. Leczenie należy rozpocząć od tabletki % rano, stopniowo zwiększając dawkę zgodnie z danymi klinicznymi i biochemicznymi. Przybliżona maksymalna dawka dobowa preparatu wynosi 0,2 mg. Skutkiem ubocznym Cortinefu jest zatrzymanie płynów (obrzęki). Jeśli dzienne zapotrzebowanie na preparat jest większe niż 0,05 mg, konieczne jest zmniejszenie dawki leków glikokortykosteroidowych (prednizolonu), aby uniknąć przedawkowania. Dawkę dobiera się indywidualnie dla każdego pacjenta. Zanik objawów dyspeptycznych, przyrost masy ciała, eliminacja odwodnienia, normalizacja równowagi elektrolitowej są wskaźnikami pozytywnego działania preparatów.

Leczenie chirurgiczne pacjentów z wrodzonym zespołem nadnerczowo-płciowym stosuje się w celu wyeliminowania wyraźnej wirylizacji zewnętrznych narządów płciowych u osób z genetyczną i gonadalną płcią żeńską. Jest to podyktowane nie tylko koniecznością kosmetyczną. Heteroseksualna budowa zewnętrznych narządów płciowych niekiedy prowadzi do patologicznego kształtowania się osobowości i może stać się przyczyną samobójstwa. Ponadto nieprawidłowa budowa zewnętrznych narządów płciowych zakłóca normalne życie seksualne.

Leczenie glikokortykosteroidami w wieku pokwitaniowym powoduje szybką feminizację ciała pacjentów z żeńską płcią genetyczną i gonadalną, rozwój gruczołów piersiowych, macicy, pochwy i początek miesiączki. Dlatego pożądane jest przeprowadzenie plastyki zewnętrznych narządów płciowych możliwie jak najszybciej po rozpoczęciu leczenia (nie wcześniej niż 1 rok). Pod wpływem terapii glikokortykosteroidami wejście do pochwy znacznie się poszerza, napięcie łechtaczki spada, co technicznie ułatwia operację. Podczas wykonywania operacji rekonstrukcyjnych zewnętrznych narządów płciowych u dziewcząt i kobiet z wrodzonym zespołem nadnerczowo-płciowym należy przestrzegać zasady maksymalnego zbliżenia do prawidłowej konfiguracji zewnętrznych narządów płciowych żeńskich, zapewniając odpowiedni efekt kosmetyczny i możliwość aktywności seksualnej, a następnie wykonywania funkcji rozrodczych. Nawet w przypadku znacznej wirylizacji zewnętrznych narządów płciowych (łechtaczka w kształcie penisa z cewką moczową w kształcie penisa) przy kompensacyjnej terapii glikokortykoidami, nigdy nie pojawia się kwestia wytworzenia sztucznej pochwy; rozwija się ona w trakcie leczenia do swoich normalnych rozmiarów.

Leczenie pacjentek z wrodzonym zespołem nadnerczowo-płciowym w czasie ciąży

Przy odpowiednim leczeniu, nawet rozpoczętym w wieku dorosłym, możliwy jest prawidłowy rozwój płciowy, ciąża i poród. W czasie ciąży należy wziąć pod uwagę, że są to pacjentki z niedoborem glikokortykoidów kory nadnerczy. W związku z tym w każdych warunkach stresowych wymagają dodatkowego podawania glikokortykoidów. U większości z nich przedłużona ekspozycja na androgeny prowadzi do niedorozwoju endometrium i mięśnia macicy. Nieznaczny wzrost poziomu androgenów przy niewystarczającej dawce prednizolonu uniemożliwia prawidłowy przebieg ciąży i często prowadzi do jej samoistnego zakończenia.

Niektórzy badacze ustalili, że pacjentki z wrodzonym zespołem nadnerczowo-płciowym mają niedobór estriolu w czasie ciąży. Stwarza to również ryzyko poronienia. Przy wysokim poziomie androgenów w organizmie kobiety ciężarnej z powodu niewystarczającej dawki prednizolonu, u płodu żeńskiego możliwa jest wewnątrzmaciczna wirylizacja zewnętrznych narządów płciowych. Ze względu na te cechy leczenie pacjentek z wrodzonym zespołem nadnerczowo-płciowym w czasie ciąży powinno odbywać się pod ścisłą kontrolą wydalania 17-KS w moczu lub poziomu 17-hydroksyprogesteronu we krwi, który powinien mieścić się w granicach normy. W ostatnim miesiącu ciąży lub w przypadku poronienia zagrażającego pacjentkę należy umieścić w szpitalu położniczym i w razie potrzeby zwiększyć dawkę prednizolonu lub dodatkowo podać estrogeny i gestageny. W przypadku poronienia zagrażającego z powodu niewydolności cieśniowo-szyjkowej czasami konieczne jest założenie szwów na szyjkę macicy. Wczesne kostnienie szkieletu powoduje zwężenie miednicy, co zazwyczaj wymaga przeprowadzenia cesarskiego cięcia.

Dobór płci u pacjentów z wrodzonym zespołem nadnerczowo-płciowym

Czasami przy narodzinach dziecku z genetyczną i gonadalną płcią błędnie przypisuje się płeć męską z powodu wyraźnej maskulinizacji zewnętrznych narządów płciowych. W przypadku wyraźnej wirylizacji pokwitaniowej, nastolatkom z prawdziwą płcią żeńską proponuje się zmianę płci na męską. Leczenie glikokortykosteroidami szybko prowadzi do feminizacji, rozwoju gruczołów sutkowych, pojawienia się menstruacji, aż do przywrócenia funkcji rozrodczych. W przypadku wrodzonego zespołu adrenogenitalnego u osób z genetyczną i gonadalną płcią żeńską, jedynym właściwym wyborem jest żeński seks cywilny.

Zmiana płci w przypadku jej błędnego określenia jest bardzo złożoną kwestią. Powinna zostać rozstrzygnięta w jak najwcześniejszym wieku pacjenta po kompleksowym badaniu w specjalistycznym szpitalu, konsultacji z seksuologiem, psychiatrą, urologiem i ginekologiem. Oprócz czynników endokrynno-somatycznych lekarz powinien wziąć pod uwagę wiek pacjenta, siłę jego nastawień psychospołecznych i psychoseksualnych, typ jego układu nerwowego. Przy zmianie płci konieczne jest wytrwałe i celowe przygotowanie psychologiczne. Wstępne przygotowanie i późniejsza adaptacja wymagają niekiedy 2-3 lat. Pacjenci, którzy zachowali błędnie przypisaną płeć męską, skazani są na niepłodność, często całkowitą niemożność życia z powodu wady rozwojowej „penisa”, stałego stosowania androgenów na tle terapii glikokortykosteroidami. W niektórych przypadkach konieczne jest uciekanie się do usunięcia wewnętrznych narządów płciowych (macicy z przydatkami), co często prowadzi do rozwoju ciężkiego zespołu pokastracyjnego. Zachowanie płci męskiej u pacjentów z genetycznie i gonadalnie uwarunkowaną płcią żeńską można uważać za błąd medyczny lub za konsekwencję niewystarczająco poważnego przygotowania psychologicznego pacjenta.

Rokowanie co do życia i aktywności zawodowej przy terminowym leczeniu jest korzystne. Przy nieregularnym leczeniu, zwłaszcza nadciśnieniowych i solnych form wrodzonego zespołu nadnerczowo-płciowego, u pacjentów mogą rozwinąć się powikłania (np. przewlekłe nadciśnienie), które prowadzą do niepełnosprawności.

Badanie kliniczne pacjentów z wrodzonym zespołem nadnerczowo-płciowym

Aby utrzymać efekt terapeutyczny uzyskany we wszystkich postaciach wrodzonego zespołu nadnerczowo-płciowego, konieczne jest dożywotnie stosowanie glikokortykosteroidów, co wymaga stałej obserwacji ambulatoryjnej pacjentów przez endokrynologa. Przynajmniej 2 razy w roku bada on pacjentów i organizuje badania przez ginekologa i urologa. Badanie wydalania 17-KS z moczem lub poziomu 17-hydroksyprogesteronu we krwi należy również przeprowadzić przynajmniej 2 razy w roku.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]