Nawrót raka prostaty po leczeniu radykalnym

Ryzyko nawrotu raka prostaty (miejscowego lub ogólnoustrojowego) w ciągu 10 lat po prostatektomii lub radioterapii wynosi 27–53%. W ciągu 5 lat od pierwotnego leczenia leczenie zapobiegające nawrotom otrzymuje 16–35% pacjentów.

Wcześniej nawrót był rozumiany jako guz wyczuwalny przez odbytnicę, a także odległe przerzuty. Teraz nawrót jest uważany za wzrost poziomu PSA. Kryterium nawrotu po prostatektomii jest zwykle uważane za poziom PSA wynoszący 0,2 ng/ml lub więcej w dwóch kolejnych pomiarach. Zgodnie z kryteriami ASTRO nawrót po radioterapii można uznać za trzy kolejne wzrosty poziomu PSA.

[ 1 ], [ 2 ]

Nawrót miejscowy i układowy raka prostaty

Jeśli zostanie wykryty wzrost PSA, ważne jest ustalenie charakteru nawrotu - miejscowego czy ogólnoustrojowego. Po prostatektomii możemy mówić o nawrocie miejscowym, w innych przypadkach - tylko o nawrocie ogólnoustrojowym lub o połączeniu obu.

Czas do momentu zwiększenia poziomu PSA, szybkość wzrostu i czas podwojenia zawartości PSA, jego poziom początkowy i wskaźnik Gleasona pomagają odróżnić nawrót miejscowy od nawrotu układowego.

Wzrost poziomu PSA w ciągu pierwszych sześciu miesięcy po zabiegu zwykle wskazuje na nawrót układowy. Mediana czasu podwojenia poziomu PSA w nawrotach układowych może wynosić 4,3 miesiąca, w nawrotach miejscowych - 11,7 miesiąca. Tempo wzrostu poziomu PSA mniejsze niż 0,75 ng/ml na rok obserwuje się u pacjentów z nawrotami miejscowymi, większe niż 0,7 ng/ml na rok - u pacjentów z przerzutami odległymi.

Nawrót miejscowy po radioterapii jest wskazywany przez powolny opóźniony wzrost poziomu PSA. Nawrót miejscowy jest potwierdzany przez pozytywny wynik biopsji wykonanej 18 miesięcy po radioterapii i później (w przypadku braku przerzutów odległych na podstawie CT, MRI i scyntygrafii).

Prawdopodobieństwo nawrotu miejscowego po prostatektomii wynosi 80% przy późnym wzroście PSA (ponad 3 lata), czasie podwojenia PSA dłuższym niż 11 miesięcy, punktacji Gleasona mniejszej niż 6 i stadium choroby poniżej pT _3a N ₀ i pT _x R _1. Prawdopodobieństwo nawrotu układowego po prostatektomii przekracza 80% przy wczesnym wzroście PSA (mniej niż rok), czasie podwojenia PSA wynoszącym 4-6 miesięcy, punktacji Gleasona 8-10 i stadium pT _3b i pT _x N _1. Nawrót miejscowy po radioterapii i HIFU diagnozuje się na podstawie dodatniego wyniku biopsji przy braku przerzutów odległych. Biopsja prostaty jest wskazana tylko u wybranych pacjentów, gdy planowane jest ponowne leczenie miejscowe (np. prostatektomia lub powtórna sesja HIFU).

Badanie w celu wykrycia podejrzenia nawrotu raka prostaty

Aby potwierdzić nawrót, gdy poziom PSA wzrasta, zazwyczaj wykonuje się badanie fizykalne, USG, TK lub MRI miednicy oraz biopsję łożyska guza i obszaru zespolenia. W przypadku braku objawów badania te rzadko wykrywają guz, ponieważ poziom PSA zwykle wzrasta 6–48 miesięcy przed jawnym nawrotem.

Badanie per rectum z zerowym lub bardzo niskim poziomem PSA zwykle nie daje rezultatów. Przy wzroście poziomu PSA zaleca się MRI miednicy, TK jamy brzusznej i scyntygrafię kości, ale ze względu na niską czułość i swoistość we wczesnym nawrocie, badania te są mało informacyjne. Przy wzroście poziomu PSA po prostatektomii wynik scyntygrafii jest dodatni tylko u 4,1% pacjentów. Prawdopodobieństwo dodatniego wyniku scyntygrafii nie przekracza 5%, dopóki poziom PSA nie osiągnie 40 ng/ml. Średni poziom PSA, przy którym scyntygrafia wykrywa przerzuty, powinien przekraczać 60 ng/ml, a tempo wzrostu poziomu PSA powinno wynosić 22 ng/ml rocznie. Poziom i tempo wzrostu zawartości PSA pozwalają przewidzieć wynik scyntygrafii, a tempo wzrostu poziomu PSA - wynik TK. Zatem przy poziomie PSA mniejszym niż 20 ng/ml lub tempie wzrostu PSA mniejszym niż 20 ng/ml rocznie scyntygrafia i TK nie dostarczają dodatkowych informacji. Endorektalne MRI wykrywa nawrót miejscowy u 81% pacjentów ze średnim poziomem PSA wynoszącym 2 ng/ml.

Badanie PET zaleca się we wczesnym wykrywaniu nawrotów różnych nowotworów.

Scyntygrafia z przeciwciałami przeciwko antygenowi błony prostaty (prostascint) jest jedną z nowych metod wykrywania nawrotów. Jej dokładność diagnostyczna sięga 81%. Niezależnie od poziomu PSA, metoda wykrywa występowanie nawrotu u 60-80% pacjentów, co może pomóc w wyborze taktyki leczenia. Scyntygrafia z tymi przeciwciałami jest dodatnia u 72 z 255 pacjentów z poziomem PSA 0,1-4 ng/ml po prostatektomii, a akumulacja izotopu jest obserwowana przy każdym poziomie PSA.

Biopsja strefy zespolenia może wykryć nawrót tylko u 54% pacjentów. Tylko w przypadku obecności wyczuwalnej lub hipoechogenicznej formacji prawdopodobieństwo wyniku dodatniego jest bliskie 80%. Istnieje wyraźny związek między tym wskaźnikiem a poziomem PSA: przy zawartości PSA poniżej 0,5 ng/ml wynik jest dodatni u 28% pacjentów, przy poziomie PSA powyżej 2 ng/ml - u 70% pacjentów. Biorąc pod uwagę te dane, biopsja ze strefy zespolenia zwykle nie jest wykonywana i jest kierowana poziomem PSA i jego szybkością podwajania. Ponadto przeżycie w przypadku udowodnionych nawrotów jest mniej więcej takie samo, jak w przypadku zarejestrowania izolowanego wzrostu PSA.

Zgodnie z zaleceniami ASTRO, jeśli poziom PSA wzrasta po radioterapii, biopsja prostaty nie jest wskazana. Jednak biopsja jest kluczowa dla decyzji o prostatektomii lub HIFU u takich pacjentów. Po radioterapii (na odległość lub brachyterapia) biopsja jest zwykle wykonywana nie wcześniej niż 18 miesięcy po kriodestrukcji lub 6 miesięcy po zniszczeniu ultradźwiękowym.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Leczenie nawrotowego raka prostaty

Leczenie nawrotu raka prostaty po radykalnej prostatektomii

Czas i taktyka leczenia podwyższenia PSA po prostatektomii lub radioterapii są kontrowersyjne. W przypadku nawrotu po operacji możliwa jest obserwacja, napromieniowanie łożyska guza, terapia nawrotu HIFU, terapia hormonalna raka prostaty (w tym łączone, okresowe lub łączone stosowanie finasterydu i antyandrogenów), a także połączenie hormonu i chemioterapii. Metody te można również stosować w przypadku nawrotu po radioterapii.

Terapia hormonalna

W przypadku wysokiego przedoperacyjnego poziomu PSA (powyżej 20 ng/m, indeks Gleasona powyżej 7, zabieg nieradykalny i miejscowo zaawansowane guzy pT _3b, pT _x N ₁ ) wskazana jest wczesna terapia hormonalna. Jednak jej wpływ na przeżycie nie został jeszcze ustalony. Przy wczesnej terapii hormonalnej przerzuty występują rzadziej niż przy terapii opóźnionej, przeżycie w obu przypadkach jest mniej więcej takie samo. Konieczność terapii hormonalnej potwierdza badanie MRC, w którym odnotowano nawrót u wszystkich pacjentów, którzy otrzymali radioterapię z powodu wzrostu poziomu PSA po prostatektomii z powodu guzów pT _3b, pT _x N ₁ i indeksu Gleasona 8.

Pacjenci lepiej tolerują monoterapię lekami antyandrogenowymi niż terapię skojarzoną (uderzenia gorąca, zmniejszona potencja, utrata popędu seksualnego występują rzadziej), ale antyandrogeny powodują ginekomastię i ból sutków. U pacjentów bez przerzutów odległych bikalutamid (150 mg/dzień) znacznie zmniejsza ryzyko progresji choroby. Tak więc antyandrogeny mogą być alternatywą dla kastracji, gdy poziom PSA wzrasta po radykalnym leczeniu (szczególnie u stosunkowo młodych pacjentów bez chorób współistniejących).

Nadzór nad nawrotem raka prostaty

Obserwację dynamiczną wykonuje się zazwyczaj przy indeksie Gleasona mniejszym niż 7, późnym (2 lata po operacji) wzroście poziomu PSA i czasie podwojenia dłuższym niż 10 miesięcy. W takich przypadkach mediana czasu do wystąpienia przerzutów wynosi 8 lat, a mediana czasu od wystąpienia przerzutów do wystąpienia zgonu to kolejne 5 lat.

Terapia HIFU

Ostatnio pojawiło się coraz więcej danych na temat wyników terapii HIFU w przypadku nawrotu miejscowego po RP. Najczęściej nawrót jest wykrywany za pomocą TRUS i potwierdzany histologicznie (biopsja). Jednak terapia HIFU często opóźnia czas terapii hormonalnej. Nie ma dokładnych danych dotyczących przeżycia.

Wytyczne kliniczne dotyczące leczenia nawrotu po prostatektomii

W przypadku wznowy miejscowej i stężenia PSA poniżej 1,5 ng/ml wskazana jest radioterapia do dawki SOD 64-66 Gy.

Jeżeli pacjent jest osłabiony lub nie toleruje napromieniowania, w przypadku nawrotu miejscowego możliwa jest dynamiczna obserwacja.

Jeśli poziom PSA wzrasta, wskazując na nawrót choroby, wskazane jest leczenie hormonalne, które zmniejsza ryzyko przerzutów.

Terapia hormonalna może obejmować analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę, kastrację lub bikalutamid (150 mg/dobę).

Leczenie nawrotu po radioterapii

Najczęściej pacjenci z nawrotem po radioterapii otrzymują terapię hormonalną (do 92%). Bez leczenia czas od wzrostu poziomu PSA do wystąpienia nawrotu wynosi około 3 lat. Oprócz terapii hormonalnej możliwe jest również leczenie miejscowe nawrotu po radioterapii - prostatektomia, terapia HIFU, krioterapia, brachyterapia. Prostatektomia nie znalazła szerokiego zastosowania ze względu na częste powikłania (nietrzymanie moczu, uszkodzenie odbytnicy), a także ze względu na wysokie ryzyko nawrotu miejscowego. Jednak przy starannej selekcji pacjentów zabieg ten może zapewnić długi okres bez nawrotów,

Według najnowszych danych 5-letnie przeżycie bez nawrotu po radioterapii odpowiada przeżyciu po pierwotnej prostatektomii wykonanej w tych samych stadiach choroby, 10-letnie przeżycie wynosi 60-66%. W ciągu 10 lat 25-30% pacjentów umiera z powodu progresji guza. W przypadku guzów zlokalizowanych, braku komórek nowotworowych na marginesie resekcji, inwazji pęcherzyków nasiennych i przerzutów do węzłów chłonnych, przeżycie bez nawrotu osiąga 70-80% w porównaniu do 40-60% w przypadku guzów miejscowo zaawansowanych.

Prostatektomia w przypadku wznowy miejscowej jest uzasadniona w przypadku braku poważnych chorób współistniejących, oczekiwanej długości życia co najmniej 10 lat, guzów o indeksie Gleasona mniejszym niż 7 i poziomie PSA mniejszym niż 10 ng/ml. W innych przypadkach trudno jest określić rozległość guza przed operacją, co zwiększa ryzyko przedniej lub całkowitej eksenteracji, powikłań i nawrotu.

Dynamiczna obserwacja jest zalecana u pacjentów z prawdopodobnym nawrotem miejscowym (z grupy niskiego ryzyka, z późnym nawrotem i wolnym wzrostem poziomu PSA), którzy są przeciwni powtórnemu leczeniu radykalnemu. Retrospektywna analiza nie wykazała żadnych zalet terapii hormonalnej w porównaniu z dynamiczną obserwacją, gdy czas podwojenia PSA wynosił ponad 12 miesięcy; 5-letnie przeżycie bez przerzutów wyniosło 88% w przypadku terapii hormonalnej i 92% w przypadku obserwacji.

Wytyczne kliniczne dotyczące badania podejrzenia nawrotu raka prostaty

Po prostatektomii, jeśli poziom PSA jest niższy niż 20 ng/ml i jego tempo wzrostu jest mniejsze niż 20 ng/ml na rok, tomografia komputerowa jamy brzusznej i miednicy nie daje zbyt wielu informacji.

Endorektalny MRI pomaga wykryć nawrót miejscowy przy niskim poziomie PSA (1-2 ng/ml). PET nie jest jeszcze szeroko stosowany.

Scyntygrafia z zastosowaniem znakowanych przeciwciał przeciwko antygenowi błonowemu prostaty pozwala na wykrycie nawrotu choroby u 60-80% pacjentów, niezależnie od poziomu PSA.

Biopsję w celu potwierdzenia wznowy miejscowej wykonuje się 18 miesięcy lub więcej po napromieniowaniu.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Wytyczne kliniczne dotyczące leczenia nawrotu po radioterapii

U wybranych pacjentów z nawrotem miejscowym można wykonać prostatektomię.

Jeżeli istnieją przeciwwskazania do zabiegu, można zastosować brachyterapię, terapię HIFU lub kriodestrukcję.

W przypadku prawdopodobnego nawrotu układowego możliwe jest zastosowanie terapii hormonalnej raka prostaty.

Wytyczne kliniczne dotyczące leczenia nawrotów po radykalnym leczeniu

Prawdopodobny nawrót miejscowy po prostatektomii	Radioterapia w dawce co najmniej 64 Gy jest możliwa i najlepiej rozpocząć ją, gdy poziom PSA jest mniejszy niż 1,5 ng/ml. W innych przypadkach preferowana jest obserwacja, a następnie terapia hormonalna.
Prawdopodobny nawrót miejscowy po radioterapii	W niektórych przypadkach prostatektomia jest możliwa, ale pacjent powinien zostać poinformowany o stosunkowo wysokim ryzyku powikłań. W innych przypadkach preferowana jest obserwacja, a następnie terapia hormonalna.
Prawdopodobny nawrót systemowy	Wczesna terapia hormonalna spowalnia postęp choroby i może zwiększyć przeżywalność w porównaniu z opóźnioną terapią. Leczenie miejscowe jest stosowane wyłącznie w celach paliatywnych.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]