Patogeneza niedokrwistości aplastycznej

Według współczesnych poglądów na podstawie licznych kultury, mikroskopii elektronowej, histologicznych, biochemicznych, metod enzymatycznych do badania, w patogenezie niedokrwistości aplastycznej mieć wartość trzech głównych mechanizmów: pluripotencjalnych komórek macierzystych bezpośrednie szkody (PSC), zmianę mikrośrodowiska komórek macierzystych, a zatem zahamowanie lub zaburzenie jego funkcje; stan immunopatologiczny.

Według współczesnych koncepcji, pantsntopenii przyczyną na poziomie komórkowym i kinetycznej jest znaczne zmniejszenie liczby PUK i bardziej dojrzałego erytro- zaangażowanej prekursorów, białaczkę szpikową i trombotsitopoeza. Rola odgrywana przez jakości wady resztkowych komórek macierzystych, wyrażone w ich niezdolność do wytworzenia odpowiedniej ilości dojrzałych potomków. Defekt CPM jest pierwotnym zaburzeniem, które objawia się lub nasila się dzięki ekspozycji na różne czynniki etiologiczne. Pierwszeństwo wady CPM jako współczynniku patogenezy niedokrwistości aplastycznej, opiera się o identyfikację pacjentów z ostrym spadkiem zdolności komórek tworzących kolonie szpiku kostnego trwały nawet podczas remisji klinicznej i wykrywano morfologicznie wadliwych krwiotwórczych komórek, co wskazuje funkcjonalnie niedostatecznej CPM. Stwierdzono, że zmniejszenie PSK poziomie bardziej niż 10% normalnego odbywa się proces różnicowania i proliferacji niezbilansowanie z przewagą różnicowania najprawdopodobniej wyjaśnia spadek zdolności tworzenia kolonii szpiku kostnego. Prymat defektu CPM w niedokrwistości aplastycznej potwierdzają następujące fakty:

• niedokrwistość aplastyczną może wystąpić u pacjentów otrzymujących chloramfenikol (levomitsetnna) nieodwracalnego hamowania aminową wprowadzenie kwasu do syntezy białka i RNA w mitochondriach komórek progenitorowych w szpiku kostnym, co prowadzi do zakłócenia ich proliferacji i różnicowania;
• narażenie na promieniowanie powoduje śmierć części CPM, a zmiany w systemie pnia napromienianych zmian mogą być przyczyną niedokrwistości aplastycznej;
• skuteczność allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego w niedokrwistości aplastycznej;
• niedokrwistość aplastyczną stwierdzenia związku z chorobami klonalnych - ewentualnego przekształcenia niedokrwistość aplastyczną w napadową nocną hemoglobinurią, w zespole mielodysplastycznym, ostrej białaczce szpikowej.

Obecnie uważa się, że obniżenie puli krwiotwórczych komórek prekursorowych jest za pośrednictwem mechanizmu programowanej śmierci komórek (apoptozy). Przyczyną rozwoju aplazji hematopoezy jest prawdopodobnie zwiększona apoptoza komórek macierzystych. Zwiększona wrażliwość na apoptozę komórek macierzystych może być wrodzona (np Postulowane mechanizm wrodzonej aplazja) indukowaną przez nadekspresję genów aktywowane lub apoptozy uczestników reakcji immunologicznej (idiopatyczne aplazja, aplazja po wstrzyknięciu limfocytów dawcy) lub efektów mielotoksycznej (promienie y). Ustalono, że wskaźniki redukcji puli prekursorowej i specyficznych mechanizmów efektorowych apoptozy są różne dla różnych wariantów A.

Ważnym aspektem patogenezy niedokrwistości aplastycznej jest patologia mikrośrodowiska krwiotwórczego. Możliwe pierwotnym defekcie krwiotwórczych komórek mikrośrodowiska, o czym świadczy zmniejszenie tworzących kolonie fibroblastów funkcji szpiku kostnego i ultrastrukturalnych zmian i ultratsitohimicheskih wskaźników komórek zrębu szpiku kostnego mikrośrodowiska. Tak więc, u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną, wraz z całkowitym zwyrodnieniem tłuszczowym, obserwuje się zmiany wspólne dla wszystkich komórek zrębu, niezależnie od ich umiejscowienia w miąższu szpiku kostnego. Ponadto zaobserwowano wzrost zawartości mitochondriów, rybosomów i polisomów w cytoplazmie komórek. Możliwe jest zaburzenie funkcji zrębu szpiku kostnego, co prowadzi do zmniejszenia zdolności komórek zrębowych do izolowania hematopoetycznych czynników wzrostu. Znaczącą rolę w zmianie mikrośrodowiska krwiotwórczego przypisano wirusom. Wiadomo, że istnieje grupa wirusów, które mogą mieć wpływ na komórki szpiku kostnego - jest wirus zapalenia wątroby typu C, wirus dengi, wirus Epsteina-Barra, wirus cytomegalii, parwowirus B19, ludzki wirus niedoboru odporności. Wirusy mogą wpływać na krwiotwórcze komórki, zarówno bezpośrednio, jak i przez zmianę układu krwiotwórczego mikrośrodowiska, o czym świadczy wykrywanie wielu patologicznych włączenia jądrach prawie wszystkie komórki zrębu mikroskopem elektronowym. Trwałe cząstki wirusowe mogą wpływać na aparat genetyczny komórek, zniekształcając tym samym adekwatność transferu informacji genetycznej do innych komórek i zaburzając interakcję międzykomórkową, która może zostać odziedziczona.

Znaczące immunologiczne mechanizmy rozwoju niedokrwistości aplastycznej. Opisuje różne zjawisk immunologicznych, które docelowe można tkanek krwiotwórczych: zwiększenie aktywności limfocytów T (głównie CD fenotyp 8) o zwiększonej produkcji interleukiny-2 i inhibicji wytwarzania interleukiny-1, aktywność depresji naturalnych komórek zabójców, zaburzenia monocytów dojrzewaniu w makrofagi, wzrostu produkcji interferonu, ewentualnie obecność przeciwciał hamujących aktywność komórek tworzących kolonie. Podawane na zwiększenie ekspresji antygenów zgodności tkankowej DR 2 i wzrost poziomu czynnika martwicy nowotworu, który jest silnym inhibitorem hematopoezy. Te immunologiczne przesunięcia prowadzą do zahamowania hemopoeza i promowania rozwoju aplazji krwiopochodnej.

Tak więc wieloczynnikowe patologiczne mechanizmy leżą u podstaw rozwoju niedokrwistości aplastycznej.

W wyniku działania uszkadzającego szpik kostny pacjentów z niedokrwistością aplastyczną ulega wielu istotnym zmianom. Nieuniknione obniżenie jest zawarty proliferacji komórek krwiotwórczych, co prowadzi do znacznego zmniejszenia w różnym stopniu komórkowość (rdzeń), szpiku kostnego, a także kości, tłuszczu zastępczej tkanki szpiku (stłuszczenia) wzrost liczby komórek limfatycznych i komórkach zrębu. W ciężkich przypadkach dochodzi do prawie całkowitego zniknięcia tkanki krwiotwórczej. Wiadomo jest, że czas życia krwinek czerwonych, anemię aplastyczną jest skrócony, to jest zazwyczaj spowodowane zmniejszoną aktywność poszczególnych enzymów erytropoezę, w tym samym czasie w okresie ostrych chorób znaczny wzrost poziomu hemoglobiny płodowej. Ponadto ustalono, że dochodzi do wewnątrzmózgowego rozerwania komórek erytroidalnych.

Patologia leukopoezy objawia się zmniejszeniem liczby granulocytów i naruszeniem ich funkcji, występują zmiany strukturalne w puli limfatycznej w połączeniu z naruszeniem kinetyki limfocytów. Obniżone wartości odporności humoralnej (stężenie immunoglobulin G i A) i niespecyficzne czynniki ochronne (beta-lizyny, lizozym). Naruszenie małopłytkowości wyraża się w małopłytkowości, gwałtownym spadku liczby megakariocytów w szpiku kostnym, różnych zmianach morfologicznych. Żywotność płytek krwi jest umiarkowanie skrócona.

W patogenezie dziedzicznej niedokrwistości aplastycznej przywiązuje wielką wagę do wad genetycznych i wpływu działań niepożądanych we wczesnych etapach embriogenezy. Jest teraz ustalono, że występowanie dziedzicznej niedokrwistości aplastycznej związane ze zwiększonym wrodzoną skłonność do apoptozy CPM. Być może dziedziczenie anemii Fanconiego metodą autosomalnego recesywnego; około 10-20% pacjentów rodzi się z bliskich małżeństw. Badania cytogenetyczne w dzieci Fanconiego niedokrwistości wykazały wyraźne zmiany struktury chromosomowej w różnych aberracji chromosomalnych (przerwy chromatyd, luk, zmian, wymiany, endoreduplikacja) w wyniku zmian w chromosomach 1 i 7 (całkowite lub częściowe usunięcie lub transformacji). Wcześniej uważano, że patogeneza anemii Fanconiego, to wada w naprawie DNA, ponieważ wiele środków, nazwany klastogenna są stosowane do diagnozowania anemii Fanconiego, wskazując na wyżej wymienionym mechanizmie. Te środki (mitomycyna C, diepoxybutane, iperyt azotowy) uszkodzenia DNA, powodując sieciowanie łańcuchów pomiędzy jej wewnątrz sieci i ich szczelin. W tym momencie może być uważane za alternatywne hipotezy sugerują, że zwiększona wrażliwość komórek u pacjentów z anemii Fanconiego mitomycyna C, związane z uszkodzeniem spowodowanej rodnikami tlenowymi niż zakłóceń w sieciowania łańcuchów DNA. Wolne rodniki tlenowe obejmują anion ponadtlenkowy, nadtlenek wodoru i rodnik hydroksylowy. Są to mutageny, a zwłaszcza jon hydroksylowy może powodować nieprawidłowości chromosomalne i pękanie DNA. Istnieją różne mechanizmy detoksykacji w celu usunięcia wolnych rodników tlenowych i ochrony komórek przed uszkodzeniem. Obejmują one układy enzymatyczne dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) i katalazę. Dodanie SOD lub katalazy do limfocytów u pacjentów z niedokrwistością Fanconiego zmniejsza uszkodzenie chromosomu. Badania kliniczne z zastosowaniem rekombinowanego SOD wykazały, że gdy jest to zalecane w wielu przypadkach, liczba niepowodzeń maleje. Uzyskane dane posłużyły jako podstawa do dokonania przeglądu roli wolnych rodników tlenowych w istnienie zwiększonej wrażliwości komórek na pacjentów z niedokrwistością Fanconiego mitomycyna C, i zbadanie roli apoptozy w danej sytuacji. Mitomycyna C występuje w stanie inaktywowanym i w postaci tlenku. Wiele enzymów w komórce może katalizować utratę jednego elektronu w cząsteczce mitomycyny C, która staje się wysoce aktywna. Przy małej koncentracji tlenu, który występuje w komórkach gipoksirovannyh linii komórkowych, mitomycyna C, i poddaje reakcji z DNA prowadzi do tworzenia wiązań poprzecznych. Jednakże w wysokiej koncentracji tlenu, który jest typowy dla konwencjonalnej hodowli komórkowej, mitomycyna C pereokislyaetsya tlenu do utworzenia wolnych rodników tlenowych i jej zdolności do tworzenia wiązań sieciujących z DNA znacznie zmniejszona. Badanie apoptozy przeprowadzonego za pomocą specjalnych układów Badania wykazały, że przy niskich (5%) różnice stężeń tlenu w ekspresji apoptozy w komórkach prawidłowych i komórek pacjentów z anemii Fanconiego nieobecny. Jednakże, gdy wysokie stężenie tlenu (20%), co przyczynia się do powstawania wolnych rodników pod wpływem mitomycyna C apoptozy w komórkach chorych anemii Fanconiego bardziej wyraźne i jakościowo inny niż w normalnych komórkach.

Gdy czarny niedokrwistość wentylator diamentowe Stwierdzono, że choroba ta nie jest związana z utratą zdolności do utrzymania mikrośrodowiska erytropoezy, ani z reakcją układu odpornościowego przeciwko prekursorów erytroidalnych (badania podtrzymujące tę hipotezę wykazały zależną od transfuzji alloimmunization). Najbardziej prawdopodobną hipotezą niedokrwistość czarne wentylatora Diamond - wewnątrzkomórkowym defekt w przekazywania sygnału lub czynniki transkrypcji podczas wczesnego mechanizmów hematopoezy (wczesnych prekursorów erytroidalnych i pluripotencjalne komórki macierzyste). Takie zmiany mogą prowadzić do zwiększenia wrażliwości na apoptozę komórek erytroidalnych: gdy hoduje się in vitro bez erytropoetyny, takie komórki są w programowanej śmierci komórek szybciej niż normalne komórki w grupie kontrolnej.

Genetyka czarne niedokrwistość wentylator diamentowe: ponad 75% przypadków - sporadycznie, 25% pacjentów okazało się, że mutacja genu znajdującego się na chromosomie 19ql3 kodującego rybosomalne białko S19. Konsekwencją tej mutacji jest występowanie niedokrwistości Blackfanga-Diamenta. Mutację genu stwierdza się w sporadycznych i rodzinnych przypadkach niedokrwistości, gdy kilku pacjentów z tą niedokrwistością obserwuje się w jednej rodzinie. Przypadki rodzinne obejmują wyraźne dominujące dziedziczenie anemii w probandzie i jednym z rodziców lub wystąpienie anomalii u rodzeństwa urodzonego jedna po drugiej; nie wyklucza się możliwości autosomalnego recesywnego i związanego z chromosomem X dziedziczenia chromosomów. Przypadkowe anomalie stwierdzono u większości pacjentów z niedokrwistością Blackfanga-Diamenta, na przykład anomalie chromosomów 1 i 16.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]