Przewlekła choroba ziarniniakowa

Przewlekła choroba ziarniniakowa jest chorobą dziedziczną spowodowaną defektem w układzie tworzenia anionu ponadtlenkowego w neutrofilach w odpowiedzi na stymulację przez mikroorganizmy. Zaburzenie to opiera się na genetycznie zaprogramowanych zmianach w strukturze lub niedoborze enzymu oksydazy NADPH, który katalizuje redukcję tlenu do jego aktywnej formy, ponadtlenku. Ponadtlenek jest głównym składnikiem wybuchu oddechowego, który niszczy mikroorganizmy. Z powodu defektu genetycznego zablokowana jest wewnątrzkomórkowa śmierć bakterii i grzybów zdolnych do produkcji własnej katalazy (katalazo-dodatnich - Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus spp.). W zależności od stopnia zaawansowania defektu wyróżnia się 4 główne typy przewlekłej choroby ziarniniakowej: całkowity brak formowania (forma sprzężona z chromosomem X - 75% przypadków), częściowy niedobór, defekt strukturalny prowadzący do dysfunkcji lub regulacji formowania oksydazy NADPH. Znana jest lokalizacja i charakter rearanżacji genów będących przyczyną choroby, a także cechy kliniczne wariantów.

Częstotliwość występowania przewlekłej choroby ziarniniakowej wynosi od 1:1 000 000 do 1:250 000 populacji (1 na 200 000–250 000 żywych urodzeń). Najczęściej chorują chłopcy, znacznie rzadziej dziewczynki.

Historia przewlekłej choroby ziarniniakowej

Dwa lata po opisaniu aammaglobulinemii przez Brutona w 1952 r., Janeway i in. (1954) opisali 5 dzieci z ciężkimi, nawracającymi, zagrażającymi życiu zakażeniami wywołanymi przez Staphylococcus aureus, Proteus lub Pseudomonas aeruginosa. Zaobserwowano wzrost poziomu immunoglobulin w surowicy. W 1957 r. dwa niezależne raporty (Landing i Shirkey oraz Good i in.), a następnie Berendes i Bridges w 1957 r., opisali kilku chłopców z ropnym zapaleniem węzłów chłonnych, hepatosplenomegalią, ciężką chorobą płuc, ropnymi zmianami skórnymi i hipergammaglobulinemią. Odpowiedź swoistych przeciwciał była prawidłowa, a wzrost stężenia gammaglobuliny odpowiadał ciężkości procesu zakaźnego. Wczesna śmiertelność wszystkich dzieci, pomimo intensywnego leczenia, stanowiła podstawę dla Bridges i in. W 1959 r. zespół ten nazwano „śmiertelną ziarniniakowatością wieku dziecięcego”. W 1967 roku Jonston i McMurry opisali 5 chłopców i podsumowali 23 wcześniej opisanych pacjentów z zespołem klinicznym hepatosplenomegalii, nawracających zakażeń ropnych i hipergammaglobulinemii. Wszyscy pacjenci byli chłopcami, z których 16 miało brata lub braci z podobnymi objawami klinicznymi, co wskazuje na dziedziczenie choroby sprzężone z chromosomem X. Jonston i McMurry zaproponowali nazwanie tego zespołu „przewlekłą śmiertelną ziarniniakowatością”. W tym samym roku Quie i wsp. opisali nieprawidłowości w wewnątrzkomórkowym zabijaniu bakterii w neutrofilach i od tego czasu używa się terminu „przewlekła choroba ziarniniakowa”. Co ciekawe, we Francji choroba ta nazywana jest „granulomatose septique chronique”, co oznacza „przewlekłą septyczną ziarniniakowatość”.

Patogeneza przewlekłej choroby ziarniniakowej

Przewlekła choroba ziarniniakowa rozwija się w wyniku defektu enzymu oksydazy NADPH, który katalizuje „wybuch oddechowy”, który normalnie towarzyszy fagocytozie we wszystkich komórkach szeregu mieloidalnego. „Wybuch oddechowy” prowadzi do powstawania wolnych rodników tlenowych, które odgrywają kluczową rolę w wewnątrzkomórkowym zabijaniu bakterii chorobotwórczych i grzybów. Ze względu na zaburzenie trawienia mikroorganizmów z zachowaną fagocytozą następuje krwiopochodne rozprzestrzenianie się zakażenia przez neutrofile. W rezultacie pacjenci z przewlekłą chorobą ziarniniakową cierpią na ciężkie nawracające zakażenia wywołane przez patogeny wewnątrzkomórkowe. Ponadto na tym tle u pacjentów z przewlekłą chorobą ziarniniakową rozwija się rozlana ziarniniakowatość narządów wewnętrznych (przełyku, żołądka, dróg żółciowych, moczowodu, pęcherza moczowego), która dość często jest przyczyną objawów niedrożnościowych lub bolesnych.

Enzym NADPH oksydaza składa się z 4 podjednostek: gp91-phox i p22-phox, które tworzą cytochrom b558, oraz 2 składników cytozolowych - p47-phox i p67-phox. Przewlekła choroba ziarniniakowa może być spowodowana defektem w dowolnym z tych składników. Mutacja w genie gp91-phox, który jest zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu X (Xp21.1), prowadzi do rozwoju wariantu choroby sprzężonego z chromosomem X i występuje u 65% wszystkich pacjentów z przewlekłą chorobą ziarniniakową. Pozostałe 35% przypadków przewlekłej choroby ziarniniakowej dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny (AR). Gen kodujący podjednostkę p47-phox jest zlokalizowany na chromosomie 7–23 (25% CGD AR), p67-phox jest zlokalizowany na chromosomie lq25 (5% CGD AR), a p22-phox jest zlokalizowany na chromosomie 16q24 (5% CGD AR).

Objawy przewlekłej choroby ziarniniakowej

Objawy kliniczne przewlekłej choroby nerek - z reguły w ciągu pierwszych 2 lat życia u dzieci rozwijają się ciężkie nawracające zakażenia bakteryjne lub grzybicze. Częstotliwość i nasilenie różnią się w zależności od wariantu przewlekłej choroby ziarniniakowej. Dziewczynki chorują w starszym wieku, przebieg choroby jest umiarkowany do łagodnego. Głównym objawem klinicznym jest tworzenie się ziarniniaków. Dotknięte są głównie płuca, skóra, błony śluzowe i węzły chłonne. Charakterystyczne są ropnie wątroby i podwątrobowe, zapalenie kości i szpiku, ropnie okołoodbytnicze i przetoki. Może wystąpić zapalenie opon mózgowych, zapalenie jamy ustnej i posocznica. Zapalenie płuc wywołane przez B. cepatia jest ostre, z dużym prawdopodobieństwem zgonu w przypadku nieprawidłowego leczenia antybiotykami; Zakażenia grzybicze, zwłaszcza aspergiloza, są również niezwykle niebezpieczne i mają przewlekły przebieg z zapaleniem węzłów chłonnych, hepatosplenomegalią, zapaleniem okrężnicy, uszkodzeniem nerek, pęcherza moczowego i przełyku.

Objawy przewlekłej choroby ziarniniakowej

Diagnostyka przewlekłej choroby ziarniniakowej

Głównym kryterium diagnostycznym przewlekłej choroby ziarniniakowej jest test NBT (NitroBlue Tetrazolium) lub test chemiluminescencji neutrofili. Metody te są bardzo czułe, ale wymagają starannego testowania i interpretacji wyników, aby uniknąć błędów diagnostycznych. W rzadszych wariantach choroby ekstrakty neutrofili są testowane pod kątem zawartości cytochromu b ₅₅₈ za pomocą immunoblottingu lub analizy widmowej. Najdokładniejsze, ale mniej dostępne, są metody biologii molekularnej do diagnozowania przewlekłej choroby ziarniniakowej z określeniem defektów strukturalnych w odpowiadających genach.

Diagnostyka przewlekłej choroby ziarniniakowej

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Leczenie przewlekłej choroby ziarniniakowej

Przy wczesnej diagnozie, odpowiedniej profilaktyce i właściwym leczeniu, dzieci z przewlekłą chorobą ziarniniakową mogą mieć zapewnioną satysfakcjonującą jakość życia. W ciężkich przypadkach i ryzyku niepełnosprawności radykalną metodą leczenia jest allogeniczny przeszczep komórek macierzystych krwiotwórczych, decyzja o jego wykonaniu zależy od wielu czynników i jest podejmowana kolektywnie; takie leczenie jest przeprowadzane w wysoce wyspecjalizowanych klinikach. Podejścia do terapii genowej są opracowywane, ale na razie jest to metoda czysto eksperymentalna.

Leczenie przewlekłej choroby ziarniniakowej