Przyczyny i patogeneza uogólnionej lipodystrofii

Przyczyna zespołu uogólnionej lipodystrofii jest nieznana. Różne niekorzystne czynniki (zakażenie, urazowe uszkodzenie mózgu, operacja, ciąża i poród, różne sytuacje stresowe) mogą służyć jako bodziec do rozwoju choroby. W niektórych przypadkach nie można ustalić przyczyny choroby. Istnieją przypadki zarówno wrodzonego, jak i nabytego zespołu uogólnionej lipodystrofii. Choroba występuje głównie u kobiet i objawia się w większości przypadków do 40 lat.

Większość badaczy stosuje „centralną” teorię pochodzenia zespołu uogólnionej lipodystrofii. Teorię tę przekonująco pokazują wyniki serii badań naukowych przeprowadzonych w latach 1963–1972. LH Louis i wsp. Ci autorzy izolowali się z moczu pacjentów cierpiących na uogólniony zespół lipodystrofii, białko, które systematycznie podawane zwierzętom doświadczalnym, dawało im obraz kliniczny choroby i po podaniu pacjentowi hipertriglicerydemii, hiperglikemii i hiperinsulinemii. Według autorów substancja ta ma wyraźny efekt mobilizujący tłuszcz i ma pochodzenie przysadkowe. Wyizolowaną i oczyszczoną substancję badano metodą ogniskowania izoelektrycznego. Stwierdzono, że nie jest on identyczny z żadnym ze znanych hormonów przysadki mózgowej, chociaż ma właściwości fizykochemiczne podobne do tej grupy hormonów białkowych. W kolejnych latach badania te wykryły tę samą substancję w moczu niektórych pacjentów z cukrzycą, w przysadce mózgowej psów i owiec, a wreszcie w przysadce mózgowej zdrowych ludzi. Niestety, nie przeprowadzono ilościowego oznaczenia opisanego peptydu u zdrowych pacjentów z cukrzycą i pacjentów z zespołem uogólnionej lipodystrofii, dlatego obecnie nie można stwierdzić, że jego nadmierna zawartość w organizmie prowadzi do rozwoju zespołu uogólnionej lipodystrofii. Sekwencja aminokwasowa tego peptydu również pozostaje niezbadana. Badania przeprowadzone w naszym instytucie razem z Yu M. Kedą wykazały, że osocze pacjentów z uogólnionym zespołem lipodystrofii ma podwyższoną aktywność lipolityczną, co przemawia za obecnością we krwi tych pacjentów czynnika o właściwościach mobilizujących tłuszcz.

Sugeruje się, że wzrost zespołu uogólnionego lipodystrofii wzrostu hormonu somatotropowego. Jednak większość badaczy odkryła prawidłowy poziom GH w osoczu pacjentów. Badanie rezerw przysadkowych hormonu wzrostu u pacjentów z uogólnionym zespołem lipodystrofii, przeprowadzonych w Instytucie Endokrynologii Doświadczalnej, nie ujawniło żadnych odchyleń od normy u jednej z badanych kobiet. Dlatego uważamy, że ilościowe naruszenie wydzielania hormonu wzrostu nie bierze udziału w patogenezie zespołu uogólnionej lipodystrofii. Jednocześnie kwestia wydzielania hormonu wzrostu o zmienionych właściwościach biologicznych, a także problem zaburzeń metabolizmu GH pozostaje otwarta. Wiadomo, że istnieje fragment cząsteczki ludzkiego hormonu wzrostu, który ma wyraźną aktywność mobilizującą tłuszcz, ale jest całkowicie pozbawiony efektu stymulującego wzrost.

Najnowsze dane wskazują, że główne objawy uogólnionej lipodystrofii mogą być wywołane, gdy są stosowane w klinice do leczenia inhibitorów proteazy. Tak więc Sagg A. I in. Wykazali, że stosowanie tych leków u pacjentów z AIDS rozwija lipodystrofię, hiperinsulinizm i metabolizm węglowodanów, tj. Typowy obraz kliniczny uogólnionej lipodystrofii. Mechanizmy rozwoju tych objawów nie zostały jeszcze wyjaśnione.

Wielu badaczy preferuje „obwodową” teorię genezy uogólnionej lipodystrofii. Brak odkładania się tłuszczu podskórnego może być, ich zdaniem, spowodowany defektem enzymatycznym - wrodzonym brakiem receptorów triglicerydowych na adipocytach i prawdopodobnie innymi przyczynami. Wydaje się, że obie te teorie nie wykluczają się wzajemnie. Najprawdopodobniej zespół uogólnionej lipodystrofii jest niejednorodny, ponieważ każda przyczyna powodująca niezdolność adipocytów do deponowania tłuszczów neutralnych automatycznie prowadzi do lipoatrofii, hiperlipidemii i kompensacyjnej przewlekłej endogennej hiperinsulinemii z późniejszym rozwojem kaskady reakcji hormonalnych i metabolicznych tworzących kliniczną chorobę choroby.

Patogeneza uogólnionej lipodystrofii

Niewiele wiadomo na temat patogenezy uogólnionego zespołu lipodystrofii. Z nieznanych dotąd powodów organizm traci zdolność do gromadzenia neutralnych tłuszczów w składach tłuszczu, w wyniku czego rozwija się uogólniona lipoatrofia i znacząca hiperlipidemia. Jednocześnie, lipidy, najwyraźniej, przestają być substratem energetycznym, ich wykorzystanie znacznie spowalnia i jest jedynym sposobem na wyeliminowanie wątroby i przewodu pokarmowego. Istnieją przesłanki dla rozwoju stłuszczenia wątroby. Aby przywrócić odkładanie się tłuszczów neutralnych w adipocytach, hiperinsulinemia występuje po raz drugi. Jednak ta reakcja jako reakcja kompensacyjna nie jest w stanie normalizować aktywności funkcjonalnej tkanki tłuszczowej. W rezultacie pozostają główne objawy zespołu uogólnionej lipodystrofii - lipodystrofii i hiperlipidemii, a połączona hiperinsulinemia z mechanizmu kompensacyjnego zmienia się w jej przeciwieństwo, przyczyniając się do przyspieszenia i zwiększenia syntezy lipidów w wątrobie. Stan ten nasila się przez dodanie insulinooporności, a następnie wystąpienie hiperglikemii opornej na insulinę.

Przewlekła endogenna hiperinsulinemia w zespole uogólnionej lipodystrofii ma najwyraźniej złożone pochodzenie. Jak wykazały badania przeprowadzone u osób z umiarkowaną upośledzoną tolerancją węglowodanów, hiperinsulinemia rozwija się w nich nie tylko z powodu nadmiernej produkcji insuliny przez komórki beta trzustki, ale także w wyniku zaburzeń metabolicznych tego hormonu. Zwykle 50-70% insuliny ulega zniszczeniu w wątrobie. Zmniejszenie aktywności funkcjonalnej tkanki wątroby w zespole uogólnionej lipodystrofii z powodu jej degeneracji tłuszczowej prowadzi do zmniejszenia ekstrakcji insuliny przez hepatocyty i zwiększenia jej zawartości we krwi obwodowej. Jak wiadomo, pewna część degradacji insuliny jest uwarunkowana receptorem, a receptory insuliny mogą być rezerwuarem hormonu zawartego w osoczu. W konsekwencji niewielki spadek liczby receptorów insuliny lub ich powinowactwo do insuliny, które występuje w zespole uogólnionej lipodystrofii, może również przyczyniać się do wzrostu stężenia hormonu we krwi.

Nasze obserwacje pozwoliły nam częściowo wyjaśnić rozwój wielu objawów klinicznych uogólnionego zespołu lipodystrofii. Na przykład, hipertrofia mięśni szkieletowych, umiarkowany prognatyzm, trzewna miażdżyca, wznowienie wzrostu u wielu pacjentów w wieku dorosłym, nadmierny rozwój tkanki tłuszczowej podskórnej, gdzie może być nadal odkładany (w okolicy twarzy i szyi u około połowy naszych pacjentów), można wyjaśnić jak wspomniano powyżej, obecność przewlekłej endogennej hiperinsulinemii. Insulina ma wyraźną aktywność anaboliczną i pewną aktywność wzrostu. Ponadto istnieją sugestie dotyczące możliwego wpływu nadmiaru insuliny krążącej we krwi na określone receptory tkankowe insulinopodobnych czynników wzrostu o strukturze chemicznej podobnej do insuliny. Uzyskano dane doświadczalne dotyczące interakcji między insuliną a insulinopodobnymi czynnikami wzrostu ze specyficznymi receptorami.

Pod tym względem interesujące są nasze obserwacje dotyczące związku między hiperinsulinemią a stanem czynnościowym jajników, a także hiperinsulinemią i wydzielaniem prolaktyny. Przeprowadzone zagraniczne badania kliniczne wykazały bezpośrednią korelację między poziomem testosteronu a zawartością insuliny we krwi kobiet z policystyczną chorobą jajników. Jednocześnie istnieją dane eksperymentalne pokazujące zdolność insuliny do stymulowania wydzielania androgenów przez tkankę podścieliska jajnika i tkankę mózgową człowieka.

Prace E. I. Adashi i in. Przedstawiono rolę modelowania insuliny w odniesieniu do wrażliwości przedniej przysadki mózgowej na hormon uwalniający gonadotropinę. Ci sami autorzy ustalili bezpośredni efekt stymulujący insuliny na laktotrofy i gonadotropy gruczołu krokowego. Istnieją również dane kliniczne dotyczące związku między prolaktyną a nadmiernym wydzielaniem insuliny. Tak więc u kobiet z umiarkowaną hiperprolaktynemią znaczący wzrost poziomu insuliny immunoreaktywnej po wykryciu posiłku. Dane te sugerują złożoną genezę zaburzeń podwzgórze-przysadka-jajnik w uogólnionym zespole lipodystrofii.

V. G. Baranov i in. Rozważyć uogólniony zespół lipodystrofii typ zespołu policystycznych jajników. Zauważając, że istnieje naprawdę ścisły związek między zespołem uogólnionej lipodystrofii a funkcjonalnym stanem jajników, nie możemy zgodzić się z tym punktem widzenia. Zespół policystycznych jajników z uogólnionym zespołem lipodystrofii ma charakter wtórny i jest spowodowany najwyraźniej hiperinsulinemią. Literatura opisuje szereg zespołów najsilniejszej insulinooporności (które obejmują uogólniony zespół lipodystrofii), często z towarzyszącą policystyczną chorobą jajników. Fakt, że dysfunkcja hiperandrogeniczna jajników rozwija się tylko u niektórych pacjentów z uogólnionym zespołem lipodystrofii, wskazuje na niezależność zespołu uogólnionej lipodystrofii jako postaci nozologicznej. Badanie morfologiczne pacjentów z jajnikami z uogólnionym zespołem lipodystrofii, operowanych z powodu hiperandrogenizmu jajników, przeprowadzonych przez M. E. E. Bronsteina, wykazało wyraźne podścielisko tekomatoz z charakterystycznymi cechami morfologicznymi, które występują tylko w uogólnionym zespole lipodystrofii. Dlatego, naszym zdaniem, słuszne byłoby nieuwzględnienie syndromu uogólnionej lipodystrofii jako wariantu zespołu Stein-Leventhala, ale przeciwnie, hiperandrogenne zaburzenia jajników obserwowane w zespole uogólnionej lipodystrofii należy uznać za swoistą formę policystycznych jajników.

[1], [2], [3], [4]

Patologia uogólnionej lipodystrofii

Przeprowadzając badanie morfologiczne adipocytów u pacjentów z uogólnionym zespołem lipodystrofii, w miejscach lipoatrofii wykryto niedojrzałe komórki tłuszczowe. Po przeszczepieniu tych komórek zdrowym ludziom przeszczepione adipocyty dojrzewały i zaczęły normalnie funkcjonować, tworząc tkankę tłuszczową. Zespół uogólnionej lipodystrofii charakteryzuje się przerostem i przerostem gruczołów dokrewnych i narządów wewnętrznych, prawdziwym przerostem mięśni szkieletowych, pogrubieniem chrząstki stawowej, kapsułkami i więzadłami.

[5], [6], [7]