Przyczyny i patogeneza lipodystrofii uogólnionej

Przyczyna zespołu uogólnionej lipodystrofii jest nieznana. Rozwój choroby może być wywołany przez różne niekorzystne czynniki (infekcja, uraz czaszkowo-mózgowy, zabieg chirurgiczny, ciąża i poród, różnego rodzaju sytuacje stresowe). W niektórych przypadkach nie można ustalić przyczyny choroby. Znane są przypadki zarówno wrodzonego, jak i nabytego zespołu uogólnionej lipodystrofii. Choroba występuje głównie u kobiet i ujawnia się w większości przypadków przed 40 rokiem życia.

Większość badaczy opowiada się za „centralną” teorią pochodzenia zespołu uogólnionej lipodystrofii. Teorię tę przekonująco potwierdzają wyniki serii badań naukowych przeprowadzonych w latach 1963–1972 przez LH Louisa i in. Autorzy ci wyizolowali substancję białkową z moczu pacjentów cierpiących na zespół uogólnionej lipodystrofii, która po systematycznym podaniu zwierzętom doświadczalnym wywołała obraz kliniczny choroby, a po jednorazowym podaniu ludziom wywołała hipertriglicerydemię, hiperglikemię i hiperinsulinemię. Według autorów substancja ta ma wyraźne działanie mobilizujące tłuszcz i jest pochodzenia przysadkowego. Wyizolowaną i oczyszczoną substancję badano za pomocą ogniskowania izoelektrycznego. Stwierdzono, że nie jest ona identyczna z żadnym ze znanych hormonów przysadkowych, chociaż ma właściwości fizykochemiczne podobne do tej grupy hormonów białkowych. W kolejnych latach badania te wykryły tę samą substancję w moczu niektórych pacjentów z cukrzycą, w przysadce mózgowej psów i owiec, a na końcu w przysadce mózgowej zdrowych ludzi. Niestety, ilościowe oznaczenie opisanego peptydu u zdrowych ludzi, pacjentów z cukrzycą i pacjentów z zespołem uogólnionej lipodystrofii nie zostało przeprowadzone, więc w chwili obecnej nie można stwierdzić, że jego nadmierna zawartość w organizmie prowadzi do rozwoju zespołu uogólnionej lipodystrofii. Sekwencja aminokwasów tego peptydu również pozostaje niezbadana. Badania przeprowadzone w naszym instytucie wspólnie z Yu. M. Kedą wykazały, że osocze pacjentów z zespołem uogólnionej lipodystrofii rzeczywiście wykazuje zwiększoną aktywność lipolityczną, co przemawia za obecnością czynnika o właściwościach mobilizujących tłuszcz we krwi tych pacjentów.

Przyjmuje się założenie o wzroście wydzielania hormonu wzrostu w zespole uogólnionej lipodystrofii. Jednak większość badaczy stwierdziła prawidłową zawartość STH w osoczu pacjentów. Badanie rezerw przysadkowych hormonu wzrostu u pacjentów z zespołem uogólnionej lipodystrofii, przeprowadzone w Instytucie Endokrynologii Doświadczalnej, nie wykazało żadnych odchyleń od normy u żadnej z badanych kobiet. Dlatego uważamy, że ilościowe zaburzenie wydzielania STH nie bierze udziału w patogenezie zespołu uogólnionej lipodystrofii. Jednocześnie kwestia wydzielania hormonu wzrostu o zmienionych właściwościach biologicznych, a także kwestia zaburzenia metabolizmu STH, pozostają otwarte. Wiadomo o istnieniu fragmentu cząsteczki ludzkiego hormonu wzrostu, który ma wyraźną aktywność mobilizującą tłuszcz, ale jest całkowicie pozbawiony działania stymulującego wzrost.

Na uwagę zasługują ostatnio uzyskane dane, że główne objawy uogólnionej lipodystrofii mogą być spowodowane stosowaniem inhibitorów a-proteazy w leczeniu klinicznym. Tak więc Sugg A. i in. wykazali, że podczas stosowania tych leków u pacjentów z AIDS rozwija się lipodystrofia, hiperinsulinizm i zaburzenia metabolizmu węglowodanów, czyli typowy obraz kliniczny uogólnionej lipodystrofii. Mechanizmy powstawania tych objawów nie zostały jeszcze wyjaśnione.

Wielu badaczy preferuje „peryferyjną” teorię genezy uogólnionej lipodystrofii. Brak odkładania się tłuszczu podskórnego może być związany, ich zdaniem, z defektem enzymatycznym – wrodzonym brakiem receptorów triglicerydowych na adipocytach, a być może także z innymi przyczynami. Wydaje się, że obie te teorie nie wykluczają się wzajemnie. Najprawdopodobniej zespół uogólnionej lipodystrofii jest niejednorodny, ponieważ każda przyczyna, która powoduje niezdolność adipocytów do odkładania tłuszczów obojętnych, automatycznie prowadzi do rozwoju lipoatrofii, hiperlipidemii i kompensacyjnej przewlekłej endogennej hiperinsulinemii z późniejszym rozwojem kaskady reakcji hormonalnych i metabolicznych, które tworzą obraz kliniczny choroby.

Patogeneza uogólnionej lipodystrofii

Obecnie niewiele wiadomo na temat patogenezy zespołu uogólnionej lipodystrofii. Z nieznanych przyczyn organizm traci zdolność gromadzenia tłuszczów obojętnych w depozytach tłuszczowych, co prowadzi do rozwoju uogólnionej lipoatrofii i znacznej hiperlipidemii. W tym przypadku lipidy najwyraźniej przestają być substratem energetycznym, ich wykorzystanie znacznie zwalnia, a wątroba i przewód pokarmowy stają się jedyną drogą eliminacji. Pojawiają się przesłanki do rozwoju stłuszczeniowej dystrofii wątroby. Hiperinsulinemia występuje wtórnie, aby przywrócić procesy odkładania się tłuszczu obojętnego w adipocytach. Jednak ta reakcja, jako reakcja kompensacyjna, nie jest w stanie znormalizować czynnościowej aktywności tkanki tłuszczowej. W rezultacie pozostają główne objawy zespołu uogólnionej lipodystrofii - lipodystrofia i hiperlipidemia, a towarzysząca hiperinsulinemia z mechanizmu kompensacyjnego zmienia się w swój przeciwny, przyczyniając się do przyspieszenia i zwiększenia syntezy lipidów w wątrobie. Stan ten pogarsza się wraz z wystąpieniem insulinooporności, co prowadzi do rozwoju hiperglikemii insulinoopornej.

Przewlekła endogenna hiperinsulinemia w zespole uogólnionej lipodystrofii wydaje się mieć złożone pochodzenie. Jak pokazują badania przeprowadzone u osób z umiarkowaną nietolerancją węglowodanów, hiperinsulinemia rozwija się nie tylko w wyniku nadmiernej produkcji insuliny przez komórki beta trzustki, ale również w wyniku upośledzonego metabolizmu tego hormonu. Normalnie 50-70% insuliny ulega zniszczeniu w wątrobie. Zmniejszona aktywność funkcjonalna tkanki wątroby w zespole uogólnionej lipodystrofii z powodu jej tłuszczowego zwyrodnienia prowadzi do zmniejszonego wydzielania insuliny przez hepatocyty i zwiększonej zawartości insuliny we krwi obwodowej. Jak wiadomo, pewna część degradacji insuliny jest pośredniczona przez receptory, a receptory insuliny mogą być najwyraźniej rezerwuarem hormonu zawartego w osoczu. Dlatego też pewien spadek liczby receptorów insuliny lub ich powinowactwa do insuliny, który występuje w zespole uogólnionej lipodystrofii, może również przyczyniać się do wzrostu stężenia hormonu we krwi.

Nasze obserwacje pozwoliły na częściowe wyjaśnienie rozwoju szeregu objawów klinicznych w zespole uogólnionej lipodystrofii. Tak więc przerost mięśni szkieletowych, umiarkowany prognatyzm, trzewna wisceromegalia, odrost wzrostu u niektórych pacjentów w wieku dorosłym, nadmierny rozwój tłuszczu podskórnego, gdzie może on być nadal odkładany (w okolicy twarzy i szyi u około połowy naszych pacjentów), charakterystyczne dla tej choroby, można wyjaśnić, jak wspomniano powyżej, obecnością przewlekłej endogennej hiperinsulinemii. Insulina ma wyraźną aktywność anaboliczną i pewną aktywność wzrostową. Ponadto istnieją założenia dotyczące możliwego wpływu nadmiaru insuliny krążącej we krwi na specyficzne receptory tkankowe czynników wzrostu podobnych do insuliny, które mają strukturę chemiczną podobną do insuliny. Uzyskano dane eksperymentalne dotyczące wzajemnej interakcji insuliny i czynników wzrostu podobnych do insuliny ze swoimi specyficznymi receptorami.

W tym względzie interesujące są nasze obserwacje dotyczące związku między hiperinsulinemią a stanem czynnościowym jajników, a także hiperinsulinemią i wydzielaniem prolaktyny. Badania kliniczne przeprowadzone za granicą wykazały bezpośredni związek między poziomem testosteronu a zawartością insuliny we krwi kobiet z zespołem policystycznych jajników. Jednocześnie istnieją dane eksperymentalne wskazujące na zdolność insuliny do stymulowania wydzielania androgenów przez podścielisko jajnika i tkankę tekalną u ludzi.

Prace EI Adashi i współautorów wykazały modelującą rolę insuliny w odniesieniu do wrażliwości przedniego płata przysadki mózgowej na hormon uwalniający gonadotropinę. Ci sami autorzy ustalili bezpośredni stymulujący wpływ insuliny na laktotrofy i gonadotropy przysadki mózgowej. Istnieją również dane kliniczne dotyczące związku między hipersekrecją prolaktyny i insuliny. Tak więc u kobiet z umiarkowaną hiperprolaktynemią wykryto niezawodny wzrost poziomu immunoreaktywnej insuliny po posiłkach. Przedstawione dane wskazują na złożoną genezę zaburzeń podwzgórzowo-przysadkowo-jajnikowych w zespole uogólnionej lipodystrofii.

VG Baranov i in. uważają zespół uogólnionej lipodystrofii za rodzaj zespołu policystycznych jajników. Zauważając istniejący ścisły związek między zespołem uogólnionej lipodystrofii a stanem czynnościowym jajników, nie możemy zgodzić się z tym punktem widzenia. Zespół policystycznych jajników w zespole uogólnionej lipodystrofii jest wtórny i jest najwyraźniej spowodowany hiperinsulinemią. W literaturze opisano szereg zespołów ciężkiej insulinooporności (w tym zespół uogólnionej lipodystrofii), często towarzyszących chorobie policystycznej jajników. Fakt, że hiperandrogenna dysfunkcja jajników rozwija się tylko u niektórych pacjentów z zespołem uogólnionej lipodystrofii, wskazuje na niezależność zespołu uogólnionej lipodystrofii jako jednostki nozologicznej. Badanie morfologiczne jajników pacjentów z zespołem uogólnionej lipodystrofii, operowanych z powodu hiperandrogenizmu jajnikowego, przeprowadzone przez ME Bronsteina, ujawniło u tych pacjentów wyraźną śpiączkę podścieliskową z charakterystycznymi cechami morfologicznymi występującymi tylko w zespole uogólnionej lipodystrofii. Dlatego też naszym zdaniem nie należy uznawać zespołu uogólnionej lipodystrofii za odmianę zespołu Steina-Leventhala, lecz przeciwnie, hiperandrogeniczną dysfunkcję jajników obserwowaną w zespole uogólnionej lipodystrofii za szczególną postać choroby policystycznej jajników.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Anatomia patologiczna uogólnionej lipodystrofii

Podczas badania morfologicznego adipocytów u pacjentów z zespołem uogólnionej lipodystrofii, w obszarach lipoatrofii znaleziono niedojrzałe komórki tłuszczowe. Kiedy komórki te przeszczepiono zdrowym osobom, przeszczepione adipocyty dojrzały i zaczęły funkcjonować normalnie, tworząc tkankę tłuszczową. W zespole uogólnionej lipodystrofii obserwuje się przerost i hiperplazję gruczołów dokrewnych i narządów wewnętrznych, prawdziwy przerost mięśni szkieletowych, pogrubienie chrząstki stawowej, torebek i więzadeł.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]