Działanie ramiprylu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym

Cukrzyca (DM) jest jedną z najczęstszych chorób współczesnego świata, w której dominuje cukrzyca typu 2, z około 250 milionami pacjentów. Nadciśnienie tętnicze (AH) występuje u około 80% pacjentów z cukrzycą typu 2. Współwystępowanie tych dwóch powiązanych chorób znacznie zwiększa częstość występowania przedwczesnej niepełnosprawności i śmiertelności z powodu powikłań sercowo-naczyniowych. W związku z tym korekta ciśnienia tętniczego (BP) jest priorytetem w leczeniu pacjentów z cukrzycą. Spośród nowoczesnych leków przeciwnadciśnieniowych być może najlepiej przebadaną klasą leków są inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI).

Rzeczywiście, obecnie wiodącą rolę w patogenezie nadciśnienia tętniczego u pacjentów z cukrzycą typu 2 przypisuje się aktywacji układu współczulno-nadnerczowego i renina-angiotensyna (RAS). Kluczowym hormonem efektorowym RAS jest angiotensyna, która ma silne działanie zwężające naczynia krwionośne, zwiększa wchłanianie zwrotne sodu i wody, aktywność współczulną i nadnerczową oraz reguluje nie tylko zmiany funkcjonalne, ale także strukturalne w tkankach mięśnia sercowego i naczyń krwionośnych.

Działanie farmakologiczne ACE polega na zdolności do hamowania aktywności enzymu konwertującego angiotensynę I (lub kininazy II), a tym samym wpływania na aktywność funkcjonalną układów RAS i kalikreina-kinina. Hamując aktywność enzymu konwertującego angiotensynę I, inhibitory ACE zmniejszają powstawanie angiotensyny II, a w rezultacie osłabiają główne efekty sercowo-naczyniowe RAS, w tym zwężenie naczyń tętniczych i wydzielanie aldosteronu.

Jednym z inhibitorów ACE jest ramipril (Polapril, Polpharma Pharmaceutical Works SA; Actavis hf; Actavis Ltd., Polska/Islandia/Malta), który w przeciwieństwie do innych leków z tej grupy, znacząco zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym z powodu chorób naczyniowych (choroba niedokrwienna serca, przebyty udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych) lub cukrzycy, u których występuje co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka (mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższony poziom cholesterolu całkowitego, niskie stężenie lipoprotein o dużej gęstości, palenie tytoniu); zmniejsza ogólną śmiertelność i konieczność przeprowadzania procedur rewaskularyzacji, spowalnia wystąpienie i postęp przewlekłej niewydolności serca. Zarówno u pacjentów z cukrzycą, jak i bez cukrzycy, ramipril znacząco zmniejsza istniejącą mikroalbuminurię i ryzyko rozwoju nefropatii.

Celem badania była ocena klinicznych, hemodynamicznych i biochemicznych efektów 12-tygodniowego stosowania ramiprylu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym.

Badanie objęło 40 pacjentów (25 kobiet i 15 mężczyzn) - grupa główna - powyżej 50 roku życia z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Kryteriami wykluczenia były: ciężkie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie tętnicze > 200/110 mm Hg), ciężka choroba wątroby, ostry udar mózgu lub ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca, obecność terminalnych stadiów powikłań mikronaczyniowych cukrzycy.

Wszyscy pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 otrzymywali ramipril w ramach terapii. Terapia trwała 12 tygodni. Początkowa dawka ramiprilu wynosiła 2,5 mg. Dawkę leków miareczkowano co 2 tygodnie zgodnie ze standardowym schematem. Grupę kontrolną stanowiło 25 praktycznie zdrowych osób. Rozpoznanie nadciśnienia i cukrzycy zweryfikowano zgodnie z obowiązującymi kryteriami.

Badanie wskaźników przeprowadzono przed i po leczeniu.

Badanie stanu strukturalnego i czynnościowego mięśnia sercowego z wykorzystaniem echokardiografii i echokardiografii dopplerowskiej przeprowadzono przy użyciu aparatu Ultima pro 30 (Holland) w trybie M-modalnym i dwuwymiarowym, w standardowych pozycjach echokardiograficznych. Grubość ściany i wymiary jamy lewej komory (LV) określono z położenia przymostkowego osi LV w trybie M z wiązką ultradźwięków równoległą do krótkiej osi LV. Określono następujące parametry: frakcję wyrzutową (EF, %), rozmiary końcoworozkurczowe i końcowoskurczowe (EDS i EDS) LV w cm, objętości końcoworozkurczowe i końcowoskurczowe (EDV i ESV) LV. Masę mięśnia sercowego LV obliczono przy użyciu wzoru:

LVMM = 1,04 [(LVS + LVSD + EDR)3 -- (EDR)3] - 13,6,

Gdzie 1,04 to gęstość mięśnia sercowego (w g/cm2), a 13,6 to współczynnik korekcyjny w gramach.

U wszystkich pacjentów wykonano 24-godzinne monitorowanie ciśnienia tętniczego (ABPM) (Meditech, CardioTens). W zależności od wartości wskaźnika 24-godzinnego wyróżniono następujące grupy pacjentów: „dipper” - 10-22%, „non-dipper” - < 10%, „over-dipper” -> 22%, „night-peaker” - ujemna wartość wskaźnika 24-godzinnego. Za górne granice normy zmienności skurczowego ciśnienia tętniczego w ciągu dnia i nocy przyjęto odpowiednio 15,7 i 15,0 mm Hg, rozkurczowego - 13,1 i 12,7 mm Hg.

Oznaczenie zawartości hemoglobiny glikowanej (HbAlc) w krwi pełnej wykonano metodą fotometryczną w oparciu o reakcję z kwasem tiobarbiturowym przy użyciu komercyjnego systemu testowego firmy Reagent (Ukraina) zgodnie z załączoną instrukcją.

Poziom glukozy oznaczano metodą utleniania glukozy we krwi włośniczkowej pobranej na pusty żołądek. Za prawidłowy poziom glukozy uważano 3,3–5,5 mmol/l.

Poziom insuliny w surowicy krwi oznaczano metodą immunoenzymatyczną przy użyciu zestawu ELISA (USA). Oczekiwany zakres wartości insuliny wynosi zwykle 2,0–25,0 μU/ml.

Oznaczenia poziomu cholesterolu całkowitego (TC), trójglicerydów (TG), cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości (HDL-C), cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL-C), cholesterolu lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL-C) oraz indeksu aterogennego (AI) w surowicy krwi wykonano metodą enzymatyczną fotokolorymetryczną przy użyciu zestawów firmy „Human” (Niemcy).

Zawartość rezystyny i adiponektyny w surowicy krwi pacjentów oznaczano metodą immunoenzymatyczną na analizatorze immunoenzymatycznym „Labline-90” (Austria). Poziom rezystyny oznaczano przy użyciu komercyjnego systemu testowego wyprodukowanego przez „BioVendor” (Niemcy); poziom adiponektyny - przy użyciu komercyjnego systemu testowego wyprodukowanego przez „ELISA” (USA).

Do statystycznego opracowania uzyskanych danych wykorzystano program komputerowy „Statistics 8.0” (Stat Soft, USA) i metodę statystyki zmienności (kryterium Studenta), a zależność między cechami oceniono za pomocą analizy korelacji.

Wstępna analiza wykazała, że wyjściowe wskaźniki antropometryczne (masa ciała, BMI, obwód talii i bioder), hemodynamiczne (SBP i DBP, HR, puls) i biochemiczne gospodarki węglowodanowej w grupie przed i po leczeniu nie różniły się istotnie (p> 0,05). Na tej podstawie można stwierdzić, że efekt badanej metody farmakoterapii został zrealizowany na identycznym tle.

Poziom HDL-C wzrósł znacząco o 4,1% (p < 0,05), co prawdopodobnie jest spowodowane spadkiem katabolizmu tych lipoprotein. Zanotowano spadek zawartości TG o 15,7% (p < 0,05) i LDL o 17% (p < 0,05), co może być spowodowane wzrostem wrażliwości tkanek na insulinę i spadkiem hiperinsulinemii, które w dużej mierze decydują o tempie powstawania i metabolizmu tych lipidów w organizmie. Pozostałe wskaźniki metabolizmu lipidów nie uległy istotnym zmianom.

Badając dynamikę metabolizmu adipocytokonu na tle terapii ramiprylem, stwierdzono wiarygodny spadek poziomu rezystyny o 10% i wzrost poziomu adiponektyny o 15% (p < 0,05). Można to wyjaśnić tym, że rezystyna jest uważana za mediator insulinooporności, a jej spadek prawdopodobnie wiąże się ze wzrostem wrażliwości tkanek na insulinę.

Terapia ramiprylem przyczyniła się do istotnego zmniejszenia grubości ściany, masy i rozmiaru lewej komory (p < 0,05) oraz zwiększenia kurczliwości mięśnia sercowego o 2,3% (p < 0,05).

Według danych ABPM początkowy średni poziom ciśnienia krwi odpowiadał nadciśnieniu stopnia 2. Zaobserwowano wzrost ciśnienia tętna i zmienność ciśnienia skurczowego w ciągu dnia, które są niezależnymi czynnikami ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Wśród przebadanych pacjentów było 16 dipperów, 14 non-dipperów, 6 over-dipperów i 4 nocnych peakerów. Należy zauważyć, że niewystarczająca redukcja ciśnienia krwi w nocy jest potwierdzonym czynnikiem ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych.

Podczas ABPM stwierdzono normalizację średniego dobowego ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. Docelowe wartości ciśnienia osiągnięto u 24 (60%) pacjentów. Ponadto w wyniku leczenia zmniejszył się stopień obciążenia ciśnieniem i znormalizowała się zmienność ciśnienia skurczowego w ciągu dnia. Wartość ciśnienia tętna w ciągu dnia, odzwierciedlająca sztywność głównych tętnic i będąca niezależnym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, znormalizowała się po 12 tygodniach.

Terapia ramiprilem miała również korzystny wpływ na rytm dobowy ciśnienia krwi. Liczba pacjentów z prawidłowym indeksem dobowym (dippers) wzrosła do 23, a liczba pacjentów z przeważnie nocnymi wzrostami ciśnienia krwi (night-peakers) zmniejszyła się do 2. Nie odnotowano przypadków nadmiernych spadków ciśnienia krwi w nocy (over-dippers).

Uzyskane wyniki potwierdzają skuteczność ramiprylu w dawce 10 mg/dobę w leczeniu łagodnego i umiarkowanego nadciśnienia tętniczego u pacjentów z cukrzycą typu 2. Terapia była skuteczna, docelowe wartości ciśnienia tętniczego osiągnięto u 24 (60%) pacjentów. Ponadto ramipryl korzystnie wpłynął na parametry 24-godzinnego ciśnienia tętniczego, które są uważane za czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, w szczególności spowodował obniżenie wskaźnika obciążenia ciśnieniowego i normalizację zmienności skurczowego ciśnienia tętniczego w ciągu dnia. Ten ostatni parametr zwiększa ryzyko uszkodzenia narządów docelowych i dodatnio koreluje z masą mięśnia sercowego i nieprawidłową geometrią lewej komory oraz poziomami rezystyny. Parametry dobowego rytmu ciśnienia tętniczego, którego zaburzenie u pacjentów z cukrzycą typu 2 wiąże się z ponad 20-krotnym wzrostem ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, uległy znacznej poprawie. Normalizacja ciśnienia tętna w ciągu dnia na tle terapii wskazuje na poprawę właściwości sprężystych ścian dużych naczyń i odzwierciedla pozytywny wpływ leku na procesy przebudowy naczyń.

Po 12 tygodniach zaobserwowano znaczącą poprawę metabolizmu węglowodanów i lipidów, co oczywiście dodatkowo przyczynia się do zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego.

Tym samym ramipryl spełnia wszystkie wymagania stawiane lekom przeciwnadciśnieniowym i zapewnia nie tylko odpowiednią codzienną kontrolę ciśnienia tętniczego, ale także wywiera pozytywny wpływ metaboliczny, co prowadzi do znacznego zmniejszenia ryzyka rozwoju i postępu powikłań sercowo-naczyniowych.

Można zatem wyciągnąć następujące wnioski.

Na tle terapii z włączeniem ramiprilu odnotowano niezawodną poprawę parametrów metabolizmu węglowodanów, lipidów i adipocytokin.
Terapia ramiprilem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 doprowadziła do niezawodnego obniżenia ciśnienia tętniczego w ciągu dnia, normalizacji wskaźnika obciążenia ciśnieniowego w ciągu dnia i nocy oraz zaburzonego dwufazowego profilu ciśnienia tętniczego i niezawodnego zmniejszenia zmienności skurczowego ciśnienia tętniczego w ciągu dnia. Stosowanie ramiprilu wiąże się z niską częstością występowania działań niepożądanych, co zwiększa przestrzeganie leczenia i jego skuteczność.

Prof. PG Kravchun, OI Kadykova. Efekty ramiprilu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym // International Medical Journal - No. 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]