Zespół miasteniczny Lamberta-Eatona: przyczyny, objawy, diagnoza, leczenie

Zespół miasteniczny Lamberta-Eatona charakteryzuje się osłabieniem mięśni i męczliwością przy wysiłku, które są najbardziej widoczne w proksymalnych kończynach dolnych i tułowiu, a czasami towarzyszy im ból mięśni. Zajęcie kończyn górnych i mięśni zewnątrzgałkowych w zespole miastenicznym Lamberta-Eatona jest rzadsze niż w miastenii.

Pacjenci z zespołem miastenicznym Lamberta-Eatona mogą mieć szczególne trudności ze wstawaniem z pozycji siedzącej lub leżącej. Jednak krótkie, maksymalne napięcie mięśni dowolnej woli tymczasowo poprawia funkcję mięśni. Chociaż poważne osłabienie mięśni oddechowych jest rzadkie w zespole miastenicznym Lamberta-Eatona, rozpoznanie tego powikłania, które jest czasami głównym objawem zespołu, może uratować życie. U większości pacjentów z zespołem miastenicznym Lamberta-Eatona rozwija się dysfunkcja autonomiczna, która objawia się zmniejszonym wydzielaniem śliny, poceniem, utratą reakcji źrenic na światło, niedociśnieniem ortostatycznym i impotencją. U większości pacjentów występują osłabione lub nieobecne głębokie odruchy ścięgniste, ale mogą one na krótko powrócić do normy po krótkim maksymalnym napięciu mięśni, których ścięgno jest uderzane podczas wywoływania odruchu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Co jest przyczyną zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona?

Zespół miasteniczny Lamberta-Eatona występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet. U około dwóch trzecich pacjentów, zwłaszcza u mężczyzn powyżej 40 roku życia, zespół miasteniczny Lamberta-Eatona występuje na tle nowotworu złośliwego. U około 80% z nich stwierdza się drobnokomórkowego raka płuc, którego objawy mogą być oczywiste w momencie rozpoznania zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona, ale czasami stają się zauważalne dopiero po kilku latach. Rzadziej zespół miasteniczny Lamberta-Eatona występuje bez związku z nowotworami złośliwymi.

Patogeneza zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona

Dane eksperymentalne wskazują, że zaburzenie przewodnictwa nerwowo-mięśniowego i osłabienie mięśni w zespole miastenicznym Lamberta-Eatona są związane ze zmniejszeniem uwalniania acetylocholiny z zakończeń włókien ruchowych. Przypuszcza się, że proces patologiczny jest wyzwalany przez mechanizmy autoimmunologiczne, przede wszystkim przeciwciała przeciwko zależnym od potencjału kanałom wapniowym lub powiązanym białkom, które zmieniają morfologię błony, liczbę kanałów wapniowych lub prąd wapniowy przepływający przez te kanały.

Rola mechanizmów immunologicznych w patogenezie zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona została początkowo zasugerowana przez obserwacje kliniczne. Wskazało na to częste łączenie zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona z chorobami autoimmunologicznymi (u pacjentów bez nowotworów złośliwych) lub znaczenie mechanizmów immunologicznych w patogenezie zespołów paraneoplastycznych (u pacjentów z nowotworami złośliwymi). Pierwszy bezpośredni dowód na znaczenie mechanizmów immunologicznych uzyskano poprzez bierne przeniesienie deficytu fizjologicznego charakterystycznego dla zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona przy użyciu IgG. Po wstrzyknięciu IgG od pacjenta z zespołem miastenicznym Lamberta-Eatona myszom zaobserwowano spadek uwalniania acetylocholiny z zakończeń nerwowych, podobny do tego, który ujawniono w badaniu biopsji mięśni międzyżebrowych u pacjentów z zespołem miastenicznym Lamberta-Eatona. Patofizjologiczny efekt biernego przeniesienia zaobserwowano również, gdy uwalnianie acetylocholiny zostało wywołane przez stymulację elektryczną i depolaryzację indukowaną potasem. Ponieważ nie zaobserwowano żadnych zmian postsynaptycznych, efekt ten przypisano zaburzeniu funkcjonowania zakończeń ruchowych presynaptycznych.

Po pasywnym przeniesieniu LEMS z IgG zmiany w stężeniu wapnia pozakomórkowego mogą zwiększyć uwalnianie acetylocholiny z zakończeń włókien ruchowych do normalnych poziomów. Sugeruje to, że IgG zakłóca przepływ wapnia przez specyficzne kanały wapniowe bramkowane napięciem w błonie presynaptycznej. Ponieważ kanały te są częścią cząstek strefy aktywnej, nie jest zaskakujące, że mikroskopia elektronowa z zamrożeniem i pękaniem ujawnia zmiany w morfologii cząstek strefy aktywnej w zakończeniach włókien nerwowych u pacjentów z LEMS i u myszy pasywnie przeniesionych z IgG. Może to stanowić dowód na to, że kanały wapniowe bramkowane napięciem są celem ataku immunologicznego w LEMS. Dalsze badania potwierdziły, że LEMS IgG zmniejsza liczbę cząstek strefy aktywnej poprzez modulację antygenową. Specyficzne dla zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona IgG może również zakłócać uwalnianie mediatorów współczulnych lub przywspółczulnych, wpływając na funkcjonowanie jednego lub więcej podtypów kanałów wapniowych bramkowanych napięciem.

Wykazano in vitro, że przeciwciała specyficzne dla zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona upośledzają funkcję kanałów wapniowych w komórkach drobnokomórkowego raka płuc, co potwierdza związek między obecnością przeciwciał przeciwko kanałom wapniowym a zespołem miastenicznym Lamberta-Eatona wywołanym przez drobnokomórkowego raka płuc. Kanały wapniowe zależne od napięcia, które wpływają na uwalnianie acetylocholiny przez presynaptyczne zakończenia komórek ssaków, są głównie typu P i Q. Tak więc, chociaż przeciwciała IgG zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona są zdolne do reagowania z różnymi typami kanałów wapniowych w komórkach drobnokomórkowego raka płuc, upośledzenie uwalniania wapnia przez presynaptyczne zakończenia komórek w zespole miastenicznym Lamberta-Eatona jest najprawdopodobniej wyjaśnione ich interakcją z kanałami typu P.

Stosując metodę immunoprecypitacji z ludzkim ekstraktem móżdżkowym i ligandem kanałów typu P i Q znakowanych izotopem 1125 (omega-konotoksyna MVIIC), przeciwciała przeciwko kanałom wapniowym bramkowanym napięciem wykryto w 66 z 72 próbek surowicy pobranych od pacjentów z zespołem miastenicznym Lamberta-Eatona, podczas gdy przeciwciała przeciwko kanałom typu N wykryto tylko w 24 z 72 przypadków (33%). Tak więc przeciwciała przeciwko kanałom wapniowym bramkowanym napięciem typu P i Q wykryto u znacznej większości pacjentów z zespołem miastenicznym Lamberta-Eatona i najwyraźniej pośredniczą one w zaburzeniu transmisji nerwowo-mięśniowej. Jednak wyniki uzyskane metodą immunoprecypitacji z użyciem znakowanych ekstraktów można również interpretować w taki sposób, że celem reakcji autoimmunologicznej w zespole miastenicznym Lamberta-Eatona są ściśle powiązane białka, a nie same kanały wapniowe. Aby odrzucić to założenie, konieczne byłoby wykazanie zdolności przeciwciał do reagowania ze specyficznymi składnikami białkowymi kanałów wapniowych, co zostało zrobione. Przeciwciała przeciwko jednemu lub obu syntetycznym peptydom podjednostki alfa2 kanałów wapniowych typu P i Q wykryto u 13 z 30 pacjentów z zespołem miastenicznym Lamberta-Eatona. W badaniu 30 próbek surowicy, 9 reagowało z jednym epitopem, 6 z drugim, a 2 z obydwoma epitopami. Tak więc gromadzą się dowody, że zależne od napięcia kanały wapniowe typu P i Q są głównym celem ataku immunologicznego. Jednak konieczne są dalsze badania w celu zidentyfikowania przeciwciał i epitopów związanych ze zmianami patofizjologicznymi w LEMS.

Podobnie jak w przypadku innych chorób autoimmunologicznych, przeciwciała w zespole miastenicznym Lamberta-Eatona mogą być skierowane przeciwko kilku białkom. Tak więc u pacjentów z zespołem miastenicznym Lamberta-Eatona zidentyfikowano również przeciwciała przeciwko synaptotagminie, których immunizacja może wywołać model zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona u szczurów. Przeciwciała przeciwko synaptotagminie zidentyfikowano jednak tylko u niewielkiej części pacjentów z zespołem miastenicznym Lamberta-Eatona. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy przeciwciała przeciwko synaptotagminie odgrywają jakąkolwiek rolę w patogenezie zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona przynajmniej u tej niewielkiej części pacjentów, czy też jest to przejaw „nakładania się antygenów” z produkcją przeciwciał przeciwko białkom ściśle związanym z kanałami wapniowymi zależnymi od napięcia, które nie mają znaczenia patogenetycznego.

Objawy zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona

Idiopatyczna odmiana zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona może wystąpić w każdym wieku, częściej u kobiet i może być łączona z innymi chorobami autoimmunologicznymi, w tym patologią tarczycy, młodzieńczą cukrzycą i miastenią. Zespół miasteniczny Lamberta-Eatona jest zazwyczaj łatwo odróżnić od miastenii na podstawie rozmieszczenia osłabienia mięśni. Jednocześnie objawy zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona mogą imitować polineuropatię ruchową, a nawet chorobę neuronu ruchowego. Często konieczne są dodatkowe metody badawcze w celu potwierdzenia diagnozy i wykluczenia innych chorób nerwowo-mięśniowych.

Rozpoznanie zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona

EMG jest szczególnie przydatne w diagnozie zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona. Krótkotrwały wzrost siły mięśniowej po maksymalnym obciążeniu EMG odpowiada wzrostowi odpowiedzi M podczas maksymalnego wysiłku dowolnego. Amplituda odpowiedzi M podczas stymulacji nerwów pojedynczymi bodźcami supramaksymalnymi jest zwykle zmniejszona, co odpowiada zmniejszonemu uwalnianiu acetylocholiny, niewystarczającemu do generowania potencjałów czynnościowych w wielu synapsach nerwowo-mięśniowych. Jednak po maksymalnym napięciu mięśni dowolnych amplituda odpowiedzi M wzrasta przez okres 10-20 s, co odzwierciedla wzrost uwalniania acetylocholiny. Przy stymulacji o częstotliwości przekraczającej 10 Hz przez 5-10 s następuje tymczasowy wzrost amplitudy odpowiedzi M. Stymulacja o częstotliwości 2-3 Hz może powodować spadek amplitudy odpowiedzi M, natomiast po obciążeniu następuje powrót do zdrowia i wzrost amplitudy odpowiedzi M o 10-300%. EMG igłowe rejestruje potencjały jednostek ruchowych o niskiej amplitudzie i zmiennie zwiększone potencjały polifazowe. W przypadku pojedynczego włókna EMG średni odstęp międzypotencjałowy może być zwiększony nawet w klinicznie nienaruszonych mięśniach, co odzwierciedla upośledzoną transmisję nerwowo-mięśniową. Zmiany EMG po maksymalnym obciążeniu i stymulacji pomagają odróżnić zespół miasteniczny Lamberta-Eatona od polineuropatii ruchowej, choroby neuronu ruchowego i miastenii.

Badanie biopsji mięśnia w zespole miastenicznym Lamberta-Eatona jest zwykle prawidłowe, ale czasami stwierdza się niespecyficzne zmiany, takie jak zanik włókien typu 2. Chociaż dostępne dane wskazują na ważną rolę zaburzeń w transmisji nerwowo-mięśniowej, zwłaszcza na poziomie presynaptycznym, konwencjonalna mikroskopia elektronowa zwykle nie ujawnia zmian. Tylko zaawansowana technika mikroskopii elektronowej metodą zamrażania i łamania ujawnia specyficzne zmiany, ale ta technika nie jest rutynowo stosowana w laboratoriach klinicznych.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Leczenie zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona

W zespole miastenicznym Lamberta-Eatona, który występuje na tle nowotworu złośliwego, leczenie powinno być ukierunkowane przede wszystkim na zwalczanie guza. Skuteczna terapia nowotworowa może prowadzić do regresji objawów i zawału serca. W zespole miastenicznym Lamberta-Eatona niezwiązanym z nowotworami złośliwymi leczenie powinno być ukierunkowane na procesy immunologiczne i zwiększenie podaży wapnia. To ostatnie można osiągnąć poprzez zablokowanie uwalniania potasu z komórki na poziomie terminalu presynaptycznego. W celu uzyskania tego efektu fizjologicznego można zastosować 3,4-diaminopirydynę. Wykazano, że związek ten jest w stanie zmniejszyć nasilenie objawów ruchowych i wegetatywnych zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona. Skuteczna dawka 3,4-diaminopirydyny wynosi od 15 do 45 mg/dobę. Przyjmowanie leku w dawce przekraczającej 60 mg/dobę wiąże się z ryzykiem wystąpienia napadów padaczkowych. Przy przyjmowaniu mniejszych dawek możliwe są działania niepożądane, takie jak parestezje, zwiększone wydzielanie oskrzeli, biegunka i kołatanie serca. Lek nie jest obecnie szeroko stosowany w praktyce klinicznej.

Poprawę objawową w zespole miastenicznym Lamberta-Eatona można również uzyskać za pomocą guanidyny, ale lek ten jest bardzo toksyczny. Jednocześnie donoszono, że połączenie niskich dawek guanidyny (poniżej 1000 mg/dobę) z pirydostygminą jest bezpieczne i może zapewnić długotrwały efekt objawowy w zespole miastenicznym Lamberta-Eatona.

W dłuższej perspektywie leczenie zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona powinno być ukierunkowane na wyeliminowanie przyczyny leżącej u podłoża ograniczenia napływu wapnia do komórki, tj. procesów immunologicznych i produkcji przeciwciał przeciwko zależnym od napięcia kanałom wapniowym zakończeń presynaptycznych. W zespole miastenicznym Lamberta-Eatona wykazano skuteczność kortykosteroidów, plazmaferezy i dożylnej immunoglobuliny. Jednak doświadczenie z tymi środkami jest ograniczone i nie ma odpowiednich danych naukowych, które mogłyby pomóc w racjonalnym wyborze leczenia dla danego pacjenta. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, 8-tygodniowym badaniu krzyżowym z udziałem 9 pacjentów, dożylna immunoglobulina (2 g/kg przez 2 dni) spowodowała poprawę w ciągu 2-4 tygodni, ale pod koniec 8 tygodni efekt terapeutyczny stopniowo zanikał. Co ciekawe, krótkotrwała poprawa nastąpiła na tle zmniejszenia miana przeciwciał przeciwko kanałom wapniowym. Jednakże spadek ten obserwowano przez tak krótki okres czasu, że prawdopodobnie był spowodowany bezpośrednią lub pośrednią neutralizacją przeciwciał kanału wapniowego przez immunoglobulinę, co mogło być przyczyną poprawy klinicznej. Jednakże nie można wykluczyć opóźnionego działania przeciwciał antyidiotypowych lub jakiegoś innego mechanizmu. W jednym raporcie, miesięczne podawanie dożylnej immunoglobuliny (2 g/kg przez 5 dni) spowodowało trwałą poprawę u pacjenta z zespołem miastenicznym Lamberta-Eatona, który rozwinął się przy braku jawnego procesu onkologicznego. Jak już wspomniano, skutki uboczne dożylnej immunoglobuliny są stosunkowo nieliczne. Stosowanie immunoglobuliny i plazmaferezy jest ograniczone głównie przez wysoki koszt i stosunkowo krótki czas trwania efektu, wymagający regularnych procedur powtarzania. Możliwe jest jednak, że dodanie doustnie podawanych kortykosteroidów do dożylnej immunoglobuliny wzmocni jej działanie i pozwoli na utrzymanie efektu klinicznego bez uciekania się do częstych powtarzanych podań.