Zespół Myasthenic Lambert-Eaton: przyczyny, objawy, rozpoznanie, leczenie

Zespół Myasthenic Lambert-Eaton charakteryzuje się zmęczeniem i zmęczeniem mięśni podczas ćwiczeń, które są najbardziej widoczne w bliższej części kończyn dolnych i tułowia, a czasami towarzyszą mu bóle mięśniowe. Zajęcie kończyn górnych i zewnętrznych mięśni oczu w zespole miastenicznym Lamberta-Eatona obserwuje się rzadziej niż w przypadku myasthenia gravis.

Pacjenci z zespołem miastenicznym Lambert-Eaton może być szczególnie trudny do wstania z pozycji siedzącej lub leżącej. Jednak krótkoterminowe maksymalne możliwe dobrowolne napięcie mięśni chwilowo poprawia ich funkcję. Choć ciężkie osłabienie mięśni oddechowych z miastenicznego zespół Lamberta-Eatona jest rzadkością, rozpoznanie tego powikłania, które jest czasem głównym objawem zespołu, może uratować życie pacjenta. U większości pacjentów z zespołem miasteniczny Lamberta-Eatona rozwija dysfunkcje autonomicznego, co przejawia się zwiększenia wydzielania śliny, pocenie się, utrata reakcji uczniów na światło, niedociśnienia ortostatycznego i impotencję. Większość pacjentów z osłabionym lub spadnie odruchy głębokie, ale mogą na chwilę powrócić do normalnego stanu po krótkim maksymalnego napięcia mięśni na ścięgna nożem w powodując odruch.

[1], [2], [3], [4], [5],

Co powoduje miasteniczny zespół Lamberta-Eatona?

Zespół miasteniczny Lamberta-Eatona często występuje u mężczyzn niż u kobiet. Około dwie trzecie pacjentów, zwłaszcza mężczyzn w wieku powyżej 40 lat, z zespołem miastenicznym Lamberta-Eatona występuje przeciwko złośliwemu nowotworowi. Około 80% z nich ma drobnokomórkowego raka płuc, którego objawy mogą być widoczne w momencie rozpoznania zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona, ale czasami stają się zauważalne dopiero po kilku latach. Rzadziej, zespól miasteniczny Lamberta-Eatona powstaje w wyniku skojarzenia z nowotworami złośliwymi.

Patogeneza zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona

Dane eksperymentalne wskazują, że naruszenie przewodnictwa nerwowo-mięśniowego i osłabienie mięśni w zespole miastenicznym Lamberta-Eatona są związane ze zmniejszeniem uwalniania acetylocholiny z zakończeń włókien motorycznych. Uważa się, że proces patologiczny rozpoczyna autoimmunizacyjne mechanizmy, głównie przeciw zależnych od potencjału kanałów wapniowych i związane białka, które modyfikują morfologię membrany, liczbę kanałów wapniowych oraz prądu wapnia poprzez te kanały.

Założeniem roli mechanizmów immunologicznych w patogenezie zespołu miasteniczny Lamberta-Eatona został wykonany na podstawie obserwacji klinicznych. Zostało to często wzmacniane przez połączenie miastenicznego zespół Lamberta-Eatona, chorób autoimmunologicznych (u pacjentów nie cierpiących z powodu nowotworów złośliwych), znaczenie mechanizmów immunologicznych w patogenezie zespołów paranowotworowych (u pacjentów z nowotworami złośliwymi). Pierwszy bezpośredni dowód znaczenia mechanizmy immunologiczne otrzymano przez bierne przeniesienie fizjologiczne cechy niedobór miastenicznego zespół Lamberta-Eatona przez IgG. Po iniekcji myszy IgG, otrzymanej od pacjenta z miastenicznego zespół Lamberta-Eatona, stwierdzono zmniejszenie uwalniania acetylocholiny z zakończeń nerwowych, podobnie wykryta przez mięśnie międzyżebrowe biopsji pacjentów z miastenicznego zespół Lamberta-Eatona. Patofizjologiczne działanie pasywne przeniesienie zaobserwowano w przypadku, gdy uwalnianie acetylocholiny spowodowane przez elektryczną stymulację i dodano wywołane depolaryzacji. Ponieważ nie wykryto żadnych zmian postsynaptycznych, efekt przypisano zakłóceniu funkcjonowania presynaptycznych zakończeń silnika.

Po syndrom bierne przeniesienie miasteniczny Lamberta-Eatona, stosując IgG zmiany pozakomórkowego stężenia wapnia może powodować wzrost uwalniania acetylocholiny z zakończeń włókien silnika do normalnego poziomu. Wskazuje to, że IgG zakłóca przepływ wapnia przez specyficzne zależne od potencjału kanały wapniowe w błonie presynaptycznej. Ponieważ te kanały stanowią część cząstek rdzeniowych, nie jest zaskakujące, że dla mikroskopii elektronowej w przypadku wykrycia przez wymrażanie złamanie zmiana morfologii cząstek rdzenia w końcówkach włókien nerwowych u miasteniczny zespół Lamberta-Eatona, a także u myszy biernie przeniesionych choroby stosując IgG . Może to służyć jako dowód, że zależne od potencjału kanały wapniowe służą jako cel ataku odpornościowego w zespole miastenicznym Lamberta-Eatona. Dalsze badania potwierdziły, że IgG w zespole miastenicznym Lamberta-Eatona zmniejsza liczbę cząstek rdzenia poprzez modulację antygenu. Szczególne miasteniczny zespół Lamberta-Eatona IgG mogą również zakłócić uwalniania neuroprzekaźnika współczulnego lub przywspółczulnego zakończeń wpływających na działanie jednego lub więcej podtypami kanałów wapniowych zależnych od napięcia.

Badania in vitro wykazały, że przeciwciała specyficzne miastenicznego zespół Lamberta-Eatona zakłócić funkcję kanałów wapniowych w komórkach raka płuc, co potwierdza powiązanie między obecnością przeciwciała przeciwko kanałów wapniowych i miastenicznego zespół Lamberta-Eatona indukowanego NSCLC. Potencjalne-zależne kanały wapniowe, które wpływają na uwalnianie acetylocholiny z zakończeń presynaptycznych ssaków należą głównie P i Q typu. Tak więc, chociaż IgG w miastenicznego zespół Lamberta-Eatona zdolną do reakcji z różnych typów kanałów wapniowych w komórkach raka płuc, zaburzenia uwalniania wapnia w presynaptycznych zakończeniach mechanicznych miasteniczny zespół Lamberta-Eatona, prawdopodobnie z uwagi na reakcję z typ P-kanałowego.

Stosując metodę Immunoprecypitacja ekstraktu ludzkiego móżdżku ligand i kanałów P i Q, typu znakowany izotopowo 1125 (omega-konotoksyny MVIIC) w 66 z 72 próbek surowicy uzyskane od pacjentów z miastenicznego zespół Lamberta-Eatona, zidentyfikowanych przeciwciał bramkowane napięciem zależne kanały wapniowe, podczas gdy przeciwciała wobec kanałów typu N wykryto tylko w 24 z 72 przypadków (33%). Tak więc, przeciwciała do potencjału zależnej od wapnia kanałów P i Q typu wykrytego w większości pacjentów z miastenicznego zespół Lamberta-Eatona, i prawdopodobnie pośredniczą naruszenie przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Jednakże, uzyskane wyniki immunoprecypitacji przy użyciu wyznakowanych fragmentów, jak można interpretować tak, że cel w reakcji autoimmunologicznych miasteniczny białek zespół Lamberta-Eatona są ściśle ze sobą powiązane, chociaż same nie są kanały wapniowe. Aby odrzucić to założenie, powinniśmy wykazać zdolność przeciwciał do reakcji z określonymi składnikami białkowymi kanałów wapniowych, co zostało zrobione. Przeciwciała do jednego lub obu peptydów syntetycznych alfa2 podjednostki kanałów wapniowych i p typu zidentyfikowano w 13 z 30 pacjentów z miastenicznego zespół Lamberta-Eatona. W badaniu 30 próbek surowicy 9 reagowało z jednym epitopem, 6 z drugim i 2 z obydwoma epitopami. W związku z tym gromadzą się dane, że zależne od potencjału kanały wapniowe typu P i Q są głównym celem ataku immunologicznego. Jednak niezbędne są dalsze badania w celu zidentyfikowania przeciwciał i epitopów, które są związane z zespołem podczas zmian patofizjologicznych miasteniczny Lamberta-Eatona.

Podobnie jak w przypadku innych chorób autoimmunizacyjnych, przeciwciała w zespole miastenicznym Lamberta-Eatona można skierować przeciwko kilku białkom. Tak więc, u chorych na zespół miasteniczny Lamberta-Eatona wykryto także przeciwciała przeciwko synaptotagmin, które mogą być wywoływane przez wzór immunizacji miasteniczny zespół Lamberta-Eatona u szczurów. Przeciwciało do synaptotagmin zidentyfikowany, jednak tylko niewielka część pacjentów z zespołem miasteniczny Lamberta-Eatona. Potrzeba więcej badań, aby ustalić, czy przeciwciała odgrywają synaptotagmin żadnej roli w patogenezie zespołu miasteniczny Lamberta-Eatona przynajmniej w tym niewielki odsetek pacjentów lub jest przejawem „antygenowej zakładką” z produkcją przeciwciał do białek, które są ściśle związane z wapniem napięciowo-zależne kanały, które nie mają znaczenia patogenetycznego.

Objawy zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona

Opcja idiopatyczny zespół miasteniczny Lamberta-Eatona może wystąpić w każdym wieku, występuje częściej u kobiet, a także w połączeniu z innymi chorobami autoimmunologicznymi, w tym zaburzeń tarczycy, cukrzycę młodzieńczą i miastenii. Myasthenic Lambert-Eaton jest zwykle łatwo odróżnić od miastenii przez rozkład osłabienia mięśni. Jednocześnie objawy zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona są w stanie symulować polineuropatię ruchową, a nawet chorobę neuronów ruchowych. Aby potwierdzić diagnozę i wykluczyć inne choroby nerwowo-mięśniowe, często potrzebne są dodatkowe metody badawcze.

Rozpoznanie zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona

W diagnostyce zespołu miastenicznego Lambert-Eaton szczególnie przydatny jest EMG. Krótkotrwałe zwiększenie siły mięśni po maksymalnym obciążeniu za pomocą EMG odpowiada wzrostowi odpowiedzi M przy maksymalnym arbitralnym wysiłku. Amplituda M-odpowiedź po stymulacji pojedynczy supramaksymalnym bodźców nerwowych zwykle ograniczone, co odpowiada zmniejszenia uwalniania acetylocholiny, niewystarczająca do wytwarzania potencjałów czynnościowych w wielu synapsy nerwowo-mięśniowych. Jednak po maksymalnym arbitralnym napięciu mięśni, amplituda odpowiedzi M wzrasta przez okres 10-20 s, co odzwierciedla zwiększone uwalnianie acetylocholiny. Po stymulacji przy częstotliwości przekraczającej 10 Hz przez 5-10 s, amplituda odpowiedzi M tymczasowo wzrasta. Stymulacja z częstotliwością 2-3 Hz może spowodować ubytek ze spadkiem amplitudy odpowiedzi M, podczas gdy po obciążeniu odzysk i wzrost amplitudy odpowiedzi M wynoszą 10-300%. W przypadku igłowego EMG rejestrowane są krótkoterminowe potencjały jednostek motorycznych o niskiej amplitudzie i zmienne potencjały polifazowe. Dzięki EMG pojedynczych włókien, średni interwał interwencyjny może być zwiększony nawet w klinicznie nietkniętych mięśniach, co odzwierciedla naruszenie transmisji nerwowo-mięśniowej. Zmiany w EMG po maksymalnym wysiłku fizycznym i stymulacji pomagają rozróżnić zespół miasteniczny Lamberta-Eatona od polineuropatii ruchowej, choroby neuronu ruchowego i miastenia.

Badanie biopsji mięśnia z zespołem miastenicznym Lamberta-Eatona zwykle nie ujawnia patologii, ale czasami obserwowane są niespecyficzne zmiany, na przykład atrofia włókien typu 2. Pomimo faktu, że dostępne dane wskazują na istotną rolę zaburzeń transmisji nerwowo-mięśniowej, głównie na poziomie zakończeń presynaptycznych, konwencjonalna mikroskopia elektronowa zwykle nie ujawnia zmian. Tylko zaawansowana metoda mikroskopii elektronowej z zamrażaniem i ścinaniem ujawnia określone zmiany, ale ta metoda zwykle nie jest stosowana w laboratoriach klinicznych.

[6], [7], [8], [9]

Leczenie zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona

W syndromie Lamberta-Eatona, który występuje na tle nowotworu złośliwego, leczenie powinno być ukierunkowane przede wszystkim na zwalczanie guza. Skuteczna terapia nowotworowa może prowadzić do regresji objawów i MCLI. W zespole miastenicznym Lamberta-Eatona, niezwiązanym z nowotworami złośliwymi, leczenie powinno być ukierunkowane na procesy immunologiczne i zwiększone spożycie wapnia. Ten ostatni można osiągnąć poprzez blokowanie uwalniania potasu z komórki na poziomie końca presynaptycznego. Aby uzyskać ten efekt fizjologiczny, można użyć 3,4-diaminopirydyny. Wykazano, że związek ten jest w stanie zmniejszyć nasilenie motorycznych i autonomicznych objawów zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona. Skuteczna dawka 3,4-diaminopirydyny waha się od 15 do 45 mg / dzień. Przyjmowanie leku w dawce przekraczającej 60 mg / dobę wiąże się z ryzykiem napadów padaczkowych. Podczas przyjmowania mniejszych dawek możliwe są działania niepożądane, takie jak parestezje, zwiększone wydzielanie oskrzeli, biegunka i kołatanie serca. Obecnie lek nie jest stosowany w szerokiej praktyce klinicznej.

Objawową poprawę w zespole miastenicznym Lamberta-Eatona można osiągnąć za pomocą guanidyny, ale lek ten jest bardzo toksyczny. Jednocześnie informacji, że kombinacja niskiej dawki guanidyny (poniżej 1000 mg / dzień), z pirydostygmina bezpieczny i zdolny do zapewnienia długotrwałego efektu objawowego, gdy miasteniczny zespół Lamberta-Eatona.

W dłuższym okresie leczenia miastenicznego zespół Lamberta-Eatona powinien mieć na celu wyeliminowanie głównej przyczyny ograniczające wchodzenia wapnia do komórki, to znaczy w procesach immunologicznych i wytwarzanie przeciwciał przeciw potencjalnych zależne kanały wapniowe presynaptyczne zakończenia. W zespole miastenicznym Lamberta-Eatona wykazano skuteczność kortykosteroidów, plazmaferezy i / lub immunoglobulin. Jednak doświadczenie w stosowaniu tych narzędzi jest ograniczone, dlatego nie ma odpowiednich danych naukowych, na podstawie których można by racjonalnie dobrać metodę leczenia dla tego konkretnego pacjenta. W randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo, 8 tygodni rozgraniczającej badaniu u 9 / V immunoglobuliny (2 g / kg, w ciągu 2 dni) powodowało poprawę po 2-4 tygodniach, ale pod koniec 8 tygodnia efekt terapeutyczny stopniowo wyczerpany. Ciekawe, że nastąpiła krótkotrwała poprawa na tle zmniejszenia miana przeciwciał do kanału wapniowego. Jednak spadek ten obserwowano przez tak krótki czas, który najwyraźniej był spowodowany przez bezpośrednią lub pośrednią neutralizację przeciwciał immunoglobulinowych względem kanałów wapniowych - być może było to przyczyną poprawy klinicznej. Jednakże nie można wykluczyć opóźnionego działania przeciwciał antyidiotypowych lub niektórych innych mechanizmów. Jeden raport miesięczny podawania / V immunoglobuliny (2 g / kg przez 5 dni) powoduje długotrwałe poprawę u pacjenta z miastenicznego zespół Lamberta-Eatona, powstałego przy braku procesu nowotworowego jawnej. Jak już wspomniano, skutki uboczne immunoglobuliny IV są stosunkowo małe. Zastosowanie immunoglobuliny i plazmaferezy jest ograniczone głównie wysokim kosztem i względnym krótkoterminowym efektem, który wymaga regularnych powtarzanych procedur. Możliwe jednak, że dodanie kortykosteroidów I / immunoglobuliny podawane doustnie, wzmacnia jego działanie i pozwalają zachować korzyści kliniczne, bez uciekania się do jego częstego ponownego wprowadzenia.